Колпотрофин крем вагинальный 1 % туба 15 г

Фармакодинамика. проместрин — синтетическое эстрогеноподобное средство, предназначенное для местного применения, оказывает местное эстрогенное действие на слизистую оболочку нижних отделов урогениального тракта, восстанавливает их трофику. при интравагинальном введении не оказывает системного действия, поэтому не влияет на эндометрий, молочные железы и гипофиз.

Проместрин оказывает местное эстрогенное влияние на слизистую оболочку влагалища: способствует пролиферации влагалищного эпителия.

Фармакокинетика. При интравагинальном применении препарат взаимодействует с вагинальным секретом, расщепляется и его компоненты высвобождаются. Проместрин не кумулируется в тканях, всасывается менее 1% проместрина, его T_½ составляет 24 ч. При интравагинальном введении проместрин не оказывает резорбтивного действия, системные гормональные эффекты отсутствуют.

Вагинальная атрофия, обусловленная дефицитом эстрогенов. задержка заживления влагалища, шейки матки и вульвы после родов, хирургического вмешательства, физиотерапии.

Капсулы. по 1 капсуле (предварительно увлажненной) вводить глубоко во влагалище в течение 20 дней. в случае необходимости лечение может быть продолжено (менопауза, кастрация, применение эстроген-прогестинсодержащих контрацептивов).

Крем. Крем наносить 1–2 раза в сутки каждые 2–3 дня.

Дети. Не применяют.

Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата. несмотря на отсутствие системных эффектов, этот препарат не следует применять, как и любые эстрогены, при эстрогензависимых опухолях (таких как рак молочной железы, эндометрия).

Препарат не следует применять одновременно со спермицидными средствами, латексными презервативами.

Для препарата в форме крема также: эндометриоз (диагностированный или подозреваемый).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — местные реакции, включая раздражение, зуд, жжение.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции.

Во время лечения следует находиться под наблюдением врача.

При возникновении метроррагии необходимо определить причину и провести поддерживающее лечение.

Если врачом не назначено иное, ежедневное вагинальное промывание не является обязательным, достаточным является внешнее подмывание водой с мылом. В некоторых случаях может быть целесообразным применение гигиенических салфеток.

Несмотря на маслянистость, жидкость, содержащаяся в капсулах, является эмульсией и легко смывается водой.

Препарат в форме капсул содержит натрия метилпарабен (E219) и натрия пропилпарабен (E217), которые могут вызвать аллергические реакции (иногда отсроченные).

Применение в период беременности или кормления грудью. Колпотрофин не показан для применения в период беременности. Однако результаты многочисленных эпидемиологических исследований показывают, что, в отличие от диэтилстильбэстрола, применение эстрогенов на ранних этапах беременности не сопровождается риском возникновения пороков развития. Таким образом в случае наступления беременности при применении лекарственного средства нет необходимости в ее прерывании.

При использовании презерватива существует риск его разрыва, поскольку маслянистые вещества и лубриканты в составе капсул, содержащие минеральные масла, снижают его прочность.

Учитывая отсутствие достаточных данных о проникновении препарата в грудное молоко, следует избегать его применения в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Данные отсутствуют.

Препарат может инактивировать действие каких-либо спермицидных средств, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. препарат не следует применять при использовании латексного презерватива, поскольку маслянистые вещества и лубриканты, содержащие минеральные масла, снижают его прочность и повышают вероятность разрыва.

Учитывая путь введения и низкую резорбцию проместрина, системная передозировка маловероятна.

Однако передозировка может сопровождаться усилением местных побочных реакций (раздражение, зуд, жжение) в области вульвы.

Терапия симптоматическая.

Капсулы — при температуре не выше 25 °c, крем — не требует особых условий хранения.

Действующее вещество: проместрин;

1 г крема содержит проместрин 10 мг;

Другие составляющие: натрия метилпарабен (Е 219), натрия пропилпарабен (Е 217), смесь моно- и диглицеридов насыщенных жирных кислот, полигликолевой эфир насыщенных жирных спиртов, децилолеат, триглицериды средней цепи, глицерин, вода очищенная.

Крем влагалищный.

Основные физико-химические свойства однородный крем белого цвета с характерным запахом.

Простые препараты природных и полусинтетических эстрогенов. Код ATX G03C A09.

Фармакодинамика

Лекарственное средство предназначено для интравагинального применения. Проместрин оказывает местный эстрогенный эффект на слизистую влагалища, улучшая ее трофику. Проместрин защищает и восстанавливает влагалищный эпителий, способствует его пролиферации. При интравагинальном введении не оказывает системного действия, поэтому не влияет на эндометрий, молочные железы и гипофиз.

Фармакокинетика

При интравагинальном применении препарат взаимодействует с влагалищным секретом, расщепляется и его компоненты высвобождаются. Проместрин не кумулируется в тканях, всасывается менее 1% проместрина, период полувыведения составляет 24 часа. При интравагинальном введении проместрин не оказывает резорбтивного действия, системные гормональные эффекты отсутствуют.

Вагинальная атрофия, обусловленная дефицитом эстрогенов. Задержка заживления влагалища, шейки матки и вульвы после родов, хирургического вмешательства, физиотерапии.

- Повышенная чувствительность к проместрину или к компонентам препарата.

- рак молочной железы: установлен, подозреваемый или в анамнезе.

- установленные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия).

- нелеченная гиперплазия эндометрия.

- генитальное кровотечение невыясненной этиологии.

- тяжелая нефропатия и заболевания сердца.

- острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.

- тромбофлебит.

- наличие в анамнезе венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия).

– тромбофилические нарушения (например дефицит антитромбина, протеина С, протеина S, см. раздел «Особенности применения»).

- активная или недавняя артериальная тромбоэмболическая болезнь (например, стенокардия, инфаркт миокарда).

- установленная или подозреваемая беременность.

- кормление грудью.

– Порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Поскольку при влагалищном применении системное всасывание проместрина минимально, то любое клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами маловероятно. Однако следует учитывать взаимодействие с другими препаратами, применяемыми влагалищно.

Спермициды

Все препараты, применяемые влагалищно, могут инактивировать местные спермицидные контрацептивы.

Во время лечения следует находиться под наблюдением врача.

При возникновении метрорагии необходимо определить причину и провести поддерживающее лечение.

При лечении симптомов постменопаузы местная эстрогенотерапия показана только в случаях, когда эти симптомы оказывают негативное влияние на качество жизни. В любом случае необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск, по крайней мере, один раз в год. Терапию рекомендуется продолжать только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ (заместительной гормональной терапией) при преждевременной менопаузе, ограничены. В связи с низким уровнем абсолютного риска для младших женщин соотношение польза/риск для них может быть более благоприятным, чем для женщин старшего возраста.

Медицинское обследование

Перед началом или восстановлением местной эстрогенной терапии следует тщательно изучить анамнез пациентки и ее семьи. При этом вместе с результатами обследования (в т. ч. осмотра молочных желез, тазовых органов), следует принимать во внимание противопоказания и имеющиеся факторы риска. В течение лечения рекомендуется проводить периодические медицинские обследования и осмотры, частота и характер которых индивидуальны для каждой пациентки. Женщину необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о каких-либо изменениях в молочных железах. Медицинские обследования, в том числе маммографию, следует проводить в соответствии с современными диагностическими подходами и индивидуальными клиническими потребностями пациентки.

Следует с осторожностью назначать проместрин женщинам при наличии в семейном анамнезе рака молочной железы и фиброзно-кистозной мастопатии.

Необходимо провести тест Папаниколау для подтверждения или опровержения дисплазии.

Состояния, требующие наблюдения

При наличии какого-либо из нижеследующих состояний, в том числе в анамнезе, или при ухудшении в течение периода беременности или предварительного гормонального лечения за пациенткой необходимо внимательно наблюдать. Такие состояния могут появляться или ухудшаться в течение лечения проместрином, а именно:

• Лейомиома (фибромы матки) или эндометриоз.

• Риск возникновения тромбоэмболических расстройств (см. ниже).

• Риск возникновения эстрогензависимых опухолей, например наследственность I степени по отношению к раку молочной железы.

• Артериальная гипертензия.

• Нарушение функции печени (например, аденома печени).

• Сахарный диабет с сосудистыми нарушениями или без таковых (если женщина больна диабетом, необходимо принять соответствующие меры предосторожности, поскольку эстрогены могут снижать толерантность к глюкозе).

• Желчнокаменная болезнь.

• Мигрень или головная боль (сильная).

• Системная красная волчанка.

• Гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже).

• Эпилепсия.

• Бронхиальная астма.

• Отосклероз.

• Заболевание сердца.

• Нефропатия.

• Глубокая депрессия в настоящее время или в анамнезе.

Системная абсорбция проместрина во время местного влагалищного введения минимальна (см. раздел «Фармакологические свойства»), поэтому повторное возникновение или ухудшение вышеперечисленных состояний менее вероятным, чем во время системного лечения эстрогеном.

Причины немедленного прекращения лечения

Лечение необходимо прекратить при обнаружении одного из противопоказаний или при возникновении следующих состояний:

• Желтуха или нарушение функции печени, холестатическая желтуха, особенно у пациентов с анамнезом желтухи.

• Значительное повышение АД.

• Новые случаи мигрени.

• Беременность.

• Первые признаки тромботических или эмболических нарушений.

• Первые признаки гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы.

Нижеследующие риски связаны с системной заместительной гормональной терапией и в меньшей степени касаются препаратов на основе эстрогенов для вагинального применения, системная экспозиция которых остается в пределах нормы после менопаузы. Однако эти риски необходимо учитывать при многократном или длительном применении этого лекарственного средства.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с интактной маткой риск гиперплазии эндометрия и карциномы увеличивается, когда системные эстрогены применяются как монотерапия в течение длительного времени.

К препаратам эстрогена для влагалищного применения, в которых системная экспозиция эстрогена остается в пределах нормального уровня для периода постменопаузы, не рекомендуется добавлять прогестаген.

Безопасность для эндометрия при длительном (более одного года) или повторном применении местного влагалищного эстрогена не определена. Поэтому при повторном назначении лечение следует пересматривать как минимум ежегодно.

Эстрогенная стимуляция может привести к злокачественным или предзлокачественным трансформациям в очагах остаточного эндометриоза. Поэтому рекомендуется осторожно применять этот препарат женщинам после гистерэктомии в связи с эндометриозом, особенно если диагностирован резидуальный эндометриоз.

Если во время терапии появляется вагинальное кровотечение или кровомазание, следует определить причину, например путем биопсии эндометрия, для исключения малигнизации эндометрия.

Нижеследующие риски были связаны с системной ЗГТ и меньше касаются местного применения эстрогенов, когда системная экспозиция эстрогена остается в пределах нормы для периода постменопаузы. Однако такие риски следует учитывать при длительном или повторном применении Колпотрофина.

Рак молочной железы, матки и яичников

Системное лечение эстрогеном увеличивает риск возникновения некоторых видов рака, в частности матки, яичников и молочной железы. В случае применения проместрина, системная абсорбция которого во время местного влагалищного введения минимальна, повышенного риска рака не ожидается.

Рак молочной железы

Общие данные свидетельствуют о повышенном риске возникновения рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую или только эстрогеновую системную ЗГТ, что зависит от длительности ЗГТ.

Риск возникновения рака молочной железы повышается в течение нескольких лет применения, но возвращается к начальному уровню в течение нескольких лет (максимум пяти) после прекращения лечения.

Рак яичников

Рак яичников наблюдается гораздо реже, чем рак молочной железы.

Эпидемиологические данные большого метаанализа свидетельствуют о повышенном риске у женщин, принимающих только эстрогеновую системную ЗГТ. Этот риск становится очевидным в течение 5 лет и уменьшается со временем после прекращения терапии.

Венозная тромбоэмболия

Системная ЗГТ ассоциируется с 1,3-3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Возникновение тромбоза более вероятно в течение первого года ЗГТ, чем позже.

Пациенты с тромбофильными состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ и ЗГТ увеличивает этот риск. Поэтому таким пациенткам ЗГТ противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы риска возникновения венозной тромбоэмболии включают: применение системных эстрогенов, преклонный возраст, большие оперативные вмешательства, длительную неподвижность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м ² ), беременность / послеродовой период, системную красную волчанку и рак. Не существует единого мнения по поводу возможной роли варикозного расширения вен при возникновении венозной тромбоэмболии.

Как и для всех пациентов в послеоперационный период, необходимо принять профилактические меры для предотвращения развития ВТЭ после операции. Рекомендуется временное прекращение ЗГТ за 4-6 недель до планового оперативного вмешательства, если после него потребуется продолжительная иммобилизация. Лечение не следует возобновлять до полного восстановления двигательной активности у женщины.

Женщинам без ВТЭ в анамнезе, но у которых близкие родственники переносили тромбозы в молодом возрасте, может быть предложен скрининг. Пациентку следует информировать о том, что только часть тромбофилических дефектов выявляется при скрининге.

Если обнаружен тромбофилический дефект, связанный с тромбозом у членов семьи, или дефект тяжелый (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинация дефектов), ЗГТ противопоказана.

Для женщин, уже получающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риск ЗГТ.

Если ВТЭ развивается после начала терапии, применение Колпотрофина следует прекратить. Пациенткам следует проинформировать, что им следует немедленно обратиться к врачу при возникновении возможных тромбоэмболических симптомов (таких как болезненный отек ноги, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Монотерапия эстрогенами

Рандомизированные контролируемые исследования не выявили повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, применявших системную монотерапию эстрогенами.

Ишемический инсульт

СистемнаяМонотерапия эстрогенами ассоциирована с 1,5-кратным повышением риска ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или временем от наступления менопаузы. Однако поскольку базовый риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, увеличивается с возрастом.

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациентам с сердечной и почечной дисфункцией необходимо тщательно наблюдать.

Женщины с гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время заместительной терапии эстрогенами или заместительной гормональной терапии, поскольку были зарегистрированы редкие случаи значительного повышения содержания триглицеридов в плазме крови во время терапии эстрогенами у таких пациенток, что приводило к панкреатиту.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСО), что приводит к увеличению общей циркуляции гормона щитовидной железы. Концентрация свободных T4 и T3 остается неизменной. Уровень в сыворотке крови других связующих протеинов, а именно кортикостероидсвязывающего глобулина (КСО), связующую глобулин половых гормонов (ЗГСГ), может быть повышен, что приводит к увеличению количества циркулирующих кортикостероидов и половых стероидов. Концентрация активного свободного или биологического гормона остается неизменной. Уровень других протеинов плазмы может повыситься (субстрат ренина/ангиотензина, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Системная абсорбция проместрина во время местного влагалищного введения минимальна (см. раздел «Фармакологические свойства»), поэтому влияния на связывание белка плазмы крови не ожидается.

При сопутствующей вагинальной инфекции рекомендуется применение специальных препаратов или противовоспалительных препаратов.

Применение лекарственного средства, особенно длительное, может вызвать явления сенсибилизации. В этом случае следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию.

Чтобы избежать длительной стимуляции эффекторных органов, целесообразно вводить Колпотрофин циклами, перемежающимися с адекватным периодом вымывания. В случае длительной терапии следует проводить точные тесты каждые 6 месяцев (включая биопсию эндометрия).

Местные препараты, содержащие эстроген, могут вызвать выделение, вульвовагинальный кандидоз, изменения шейки матки; обострение эндометриоза, мастодинии, увеличение молочной железы или выделение из груди, холестатическую желтуху, обострение предварительной аллергической сыпи или зуд.

Применение ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Есть отдельные свидетельства о повышенном риске развития деменции, если длительная комбинированная ЗГТ или монотерапия эстрогенами была начата у женщин старше 65 лет.

Это лекарственное средство содержит натрия метилпарабен (Е 219) и натрия пропилпарабен (Е 217) и может вызвать аллергические реакции (которые иногда появляются через некоторое время после начала применения).

Начало метрорагии требует тщательного обследования, включая биопсию, чтобы исключить злокачественное новообразование матки.

Колпотрофин противопоказан для применения в период беременности. Если во время применения проместрина наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований относительно влияния эстрогенов на плод, проведенных в последнее время, не содержат данных об их тератогенном или фетотоксическом влиянии.

Кормление грудью

Проместрин противопоказан при кормлении грудью.

Женщинам, кормящим грудью, необходимо решить: отказаться ли от грудного вскармливания младенца или продолжать грудное кормление, отказавшись от применения лекарственного средства.

Колпотрофин не влияет на способность управлять автомобилем и другим автотранспортом.

Крем наносить 1-2 раза в день каждые 2-3 дня.

Дети.

Не применять.

Продукты, содержащие эстроген, могут оказывать анаболическое действие, вызывать задержание соли и воды и гипергликемию.

Учитывая путь введения и очень малое всасывание проместрина (см. раздел «Фармакологические свойства»), системная передозировка маловероятна. Однако чрезмерное использование может привести к обострению местных побочных эффектов, таких как раздражение, зуд и ожоги вульвы.

Частоту побочных реакций классифицируют так: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Со стороны иммунной системы

Редко: гиперчувствительность (в т. ч. сыпь, экзема, анафилактические реакции).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частота неизвестна: легкое вульвовагинальное жжение, сопровождающееся покраснением, особенно после длительного применения у наиболее чувствительных пациентов.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Редко: вульвовагинальный зуд, частота неизвестна: вульвовагинальная боль, дискомфорт и жжение, вагинальные выделения.

Общие нарушения в месте введения

Частота неизвестна: раздражение в месте введения.

Эффекты, ассоциированные с системной ЗГТ, которые специфичны для этого класса препаратов

Следующие риски были связаны с системной ЗГТ и в меньшей степени касаются препаратов эстрогена для вагинального применения, у которых системная экспозиция эстрогена остается в пределах нормы для периода постменопаузы.

Риск развития рака молочной железы

Риск возникновения рака молочной железы повышался почти вдвое у женщин, принимавших комбинированную эстроген-прогестагенную терапию более 5 лет.

Риск значительно ниже у пациенток, принимавших монотерапию эстрогенами, чем у женщин, принимающих эстроген-прогестагеновые комбинации.

Уровень риска зависит от длительности применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены результаты наибольшего рандомизированного плацебоконтролируемого исследования (исследования WHI) и наибольшего эпидемиологического исследования (MWS).

Таблица 1

Исследование миллиона женщин (Million Women Study): риск рака молочной железы после 5 лет лечения

^* На основе базовых показателей заболеваемости в развитых странах.

^# Общий коэффициент риска. Коэффициент риска не является постоянной величиной, увеличивается с увеличением продолжительности применения.

Примечание. Поскольку базовые показатели заболеваемости раком молочной железы отличаются в каждой стране ЕС, соответственно количество дополнительных случаев заболеваемости раком молочной железы различается в каждой стране ЕС пропорционально.

Таблица 2

Исследование WHI в США: дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет лечения

^* Исследование WHI у женщин с удаленной маткой, в котором не выявлено повышения риска развития рака молочной железы.

Рак яичников

Применение системной ЗГТ было связано с незначительным повышением риска рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

Метаанализ 52 эпидемиологических исследований показал повышенный риск возникновения рака яичников у женщин, которые на момент исследования принимали системную ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не принимавшими ЗГТ (относительный риск (ВР) 1,43, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,31 –1,56). У женщин 50–54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, риск рака яичников увеличивается примерно на 1 случай на 2000 человек. У женщин 50–54 лет, не применяющих ЗГТ, примерно у 2 женщин с 2000 года будет диагностирован рак яичников в течение 5 лет.

Риск развития венозной тромбоэмболии

Относительный риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, повышается в 1,3–3 раза при применении системной ЗГТ. Возникновение тромбоза наиболее вероятно в течение первого года гормональной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Ниже приведены данные исследований WHI.

Таблица 3

Исследование WHI: дополнительный риск развития ВТЭ за 5 лет лечения

^* Исследование у женщин с удаленной маткой.

Риск развития ишемического инсульта

Применение системной ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта не повышается при применении ЗГТ. Этот относительный риск не зависит от возраста и длительности применения. Однако из-за того, что исходный риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск возникновения инсульта повышается с увеличением возраста женщин, применяющих ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4

Комбинированные исследования WHI: дополнительный риск развития ишемического инсульта ^* за 5 лет лечения

^* Дифференциацию между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводили.

Сообщалось о других побочных реакциях во время лечения на основе эстрогенов (оценки риска были сделаны на основе системного применения, и неизвестно, как их можно экстраполировать для местного лечения):

- доброкачественные и злокачественные новообразования, связанные с эстрогеном, например рак эндометрия и рак молочной железы (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»);

- венозная эмболия, то есть тромбоз глубоких вен в ноге или тазе, и легочная эмболия; чаще встречается у пациентов, применяющих гормонозаместительную терапию. См. раздел разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»;

– инфаркт миокарда и инсульт;

- заболевание желчного пузыря;

- нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура;

- деменция у женщин от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение необходимо немедленно прекратить при появлении первых признаков тромботических или эмболических нарушений, гипертонии, гиперкальциемии у женщин, больных раком молочной железы, холестатической желтухи у пациентов с анамнезом гравидариальной желтухи.

Местные препараты, содержащие эстроген, могут вызвать выделение, вульвовагинальный кандидоз, изменения шейки матки; обострение эндометриоза, мастодинии, увеличение молочной железы или выделение из груди, холестатическую желтуху, обострение предварительной аллергической сыпи или зуд.

5 лет.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 г крема в тубе, по 1 тубе в коробке.

По рецепту.

Лаборатория ШЕМИНО.

Адрес

Рут де Моне 93, 37210 Вувр, Франция.