Леналидомид КРКА капсулы твердые по 10 мг 3 блистера по 7 шт

• действующее вещество: леналидомид;
• 1 капсула твердая содержит 10 мг леналидомиду;
• вспомогательные вещества целлюлоза микрокристаллическая (тип 301), лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;
• твердая желатиновая капсула: желатин, титана диоксид (Е 171), индиго (Е 132).

* Состав чернил: шеллак (Е 904), железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль (E 1520), аммония гидроксид (E 527), калия гидроксид (Е 525).

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• период беременности;
• женщины репродуктивного возраста, кроме тех, которые придерживаются всех условий.

Препарат следует принимать внутрь примерно в то же время и дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, ломать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целиком, лучше с водой, независимо от приема пищи.

Рекомендуется нажимать только с одного конца капсулы, чтобы достать ее из блистера, таким образом снижая риск деформации или разлома капсулы.

Беременные

Противопоказано.

Дети

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям до 18 лет.

Водители

При управлении автотранспортом или другими механизмами рекомендуется осторожность.

Нет никаких конкретных данных о передозировке леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы до 400 мг. Ограничивающая дозу токсичность в этих исследованиях была, по сути, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Со стороны пищеварительной системы - во время лечения с леналидомидом были зарегистрированы перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом.

Аллергические реакции - были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, которые могут быть просто добавками. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твердая содержит леналидомида 2,5 мг или 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг в виде леналидомида гидрохлорида моногидрата;

другие составляющие. маннит (Е 421), микрокристаллическая целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, винная кислота, глицерол дибегенат;

капсула: гипромелоза, вода очищенная, калия хлорид, каррагинан, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (кроме дозировки 5 мг), железа оксид красный (Е 172) (кроме дозировки 2, , 5 мг и 20 мг), железа оксид черный (Е 172) (кроме дозировки 2,5 мг, 5 мг и 20 мг), индигокармин (Е 132) (кроме дозировки 7,5 мг и 25 мг);

состав краски для отпечатка: шеллак, железа оксид черный (Е 172) (кроме дозировки 7,5 мг, 10 мг и 25 мг), повидон (только для дозировки 7,5 мг, 10 мг и 25 мг), титана диоксид (Е 171) (только для дозировки 7,5 мг, 10 и 25 мг).

Капсула жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсула жесткие по 2,5 мз: капсулы жесткие с зеленой крышечкой и зеленым корпусом с отпечатком черного цвета 2.5, наполненные порошком от белого до желто-белого a6o коричнево-белого цвета; капсулы жесткие по 5 мг: капсула твердые с голубой с отпечатком черного цвета 5, наполненные порошком от белого до желто-белого a6o коричнево-белого цвета; цвета;

капсула твердая по 10 мг: капсула твердая с зеленой крышечкой и коричневым корпусом с отпечатком белого цвета 10, наполненная порошком от белого до желто-белого или коричнево-белого цвета;

капсула жесткие по 15 мг. твердые капсулы с коричневой крышечкой и голубым корпусом с отпечатком черного цвета 15, наполненные порошком от белого до желто-белого a6o коричнево-белого цвета;

капсула жесткие по 20 мг. твердые капсулы с зеленой крышечкой и голубым корпусом с отпечатком черного цвета 20, наполненные порошком от белого до желто-белого a6o коричнево-белого цвета; капсула твердая по 25 мг: твердая капсула с коричневой крышечкой и коричневым корпусом с отпечатком белого цвета 25, наполненная порошком от белого до желто-белого a6o коричнево-белого цвета.

Антинеопластические средства и иммуномодуляторм. Иммуносупрессанты. Другие иммуносупрессанты. Ленолидомид. ATX код L04AX04.

Фармакодинамика.

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом кулинового кольца комплекса фермента ЕС убиквитинлигазы, в который входит белок 1 (DDBI), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), кулип 4 (CUL4) и регулятор кулины 1 (Ro). В гемопоэтических клетках леналидомид связывает цереблон для накопления субстратных белков Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, что приводит к их убиквинтинированию и дальнейшему распаду, следствием чего является прямая цитотоксическая и иммуномодулирующая действия.

В частности леналидомид ингибус пролиферацию и усиливает апоптоз отдельных гемопоэтиных клеток опухоли (включая плазматические клетки опухоли множественной миеломы (ММ) и опухолевыми клетками фолликулярной лимфомы и имеющими делеции хромосомы 5), природными клетками-киллерами (ПK), увеличение количества ПK, Т-клеток и ПK Т-клеток.

Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз опухоли в клетках фолликулярной лимфомы.

Механизм действия леналидомида также включает дополнительные активности, такие как антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает производство фетального гемоглобина гемопоэтическими стволовыми клетками CD34+, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли и опухоли); моноцитами.

Фармакокинетика.

Молекула леналидомида содержит асимметричный атом углерода, поэтому это химипное вещество может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+)-энантиомеров. Леналидомид производят как рацемическую смесь. В общем леналидомид лучше растворим в органических растворителях, но проявляет наибольшую растворимость в буферном 0,1 н растворе НС1.

Абсорбция

После перорального применения здоровыми добровольцами натощак леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-2,0 ч после применения у пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация (Com) и площадь под кривой концентрация/час. (AUC) повышаются пропорционально увеличению дозы. лекарственного средства В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет приблизительно 56% и 44% соответственно. в плазме крови. Однако в опорных регистрационных исследованиях. при участии пацистов с ММ и МДС, в которых устанавливали эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство применяли независимо от еды.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что показатель перорального всасывания леналидомида одинаков среди пациентов с ММ, МДС и мантийноклеточной лимфомой (МКБ).

Распределение

In vitro связывание ('4С)-леналидомида с белками плазмы крови низкое у пацистов из ММ и здоровых добровольцев и составляет в среднем 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут и не обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел «Особенности применения»). ).

Биотрансформация и ввод

Результаты исследований метаболизма у человека ix vifro указывают на то, что леналидомид не метаболизируется ферментами цитохрома P450. Это позволяет предположить, что применение леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими ферменты цитохрома P450, маловероятно влечет за собой метаболическое взаимодействие лекарственных средств у человека. Исследования vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, СУРЗА a6o UGT1AI. Следовательно, маловероятно, что леналидомид влечет за собой любое клинически значимое взаимодействие лекарственных средств при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Исследования in vitro указывают, что леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), транспортеров белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 a6o MRP3, транспортеров органических анионов (OAT) OAT1 и OAT1 (OATP1B1), транспортеров органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE) MATE1 и нового транспортера органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Исследования vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на насос, экспортирующий желчные кислоты человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, ОАТЗ, OATPIB1, ОАТРИВЗ и OCT2.

Большая часть леналидомида выводится с мочой. У лиц с нормальной функцией почек выведение почками в общем клиренсе составляет 90%; с калом выводится 4% леналидомида.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, поскольку 82% его дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59% и 1,83% выведенной дозы. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс выведения имеет в известной степени активный характер.

При применении в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и 3-5 часов - у пациентов с ММ, МДС a6o МКБ.

Пациенты пожилого возраста

Не проводились специальные клинические исследования для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, охватывавшего пациентов в возрасте 39-85 лет, было установлено, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность ухудшения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно; рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику леналидомида изучали у лиц с почечной недостаточностью, не вызванной злокачественным новообразованием. В данном исследовании были использованы два метода классификации функции почек: клиренс креатинина мочи, измеренный в течение 24 часов, и клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты указывают на то, что общий клиренс леналидомида снижается пропорционально снижению функции почек (< 50 мл/мин), следствием чего является повышение AUC. AUC повышалась примерно у 2,5, 4 и 5 раз у лиц с умеренными нарушениями функции почек, тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, по сравнению с группой, состоящей из лиц с нормальной функцией почек и лиц с легкими нарушениями функции. почек. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часа у лиц с клиренсом креатинина > 50 мл/мин до более чем 9 часов у лиц с пониженной функцией почек, которая определялась как KK < 50 мл/мин. Однако нарушение функции почек не изменяло пероральную абсорбцию леналидомида. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек С> была одинаковой. Приблизительно 30% лекарственного средства выводилось из организма во время 4-часового диализа. Рекомендуемая корректировка дозы у пациентов с нарушениями функции почек указана в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, охватывавшего пациентов с легкими нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин — от > 1 до < 1,5 х верхний предел нормы (BMH) a6o ACT > BMH), было установлено, что легкие нарушения функции печени не влияют на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Нет доступных данных о пациентах с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.

Другие индивидуальные факторы

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что масса тела (33-135 кг), пол, paca и тип гематологического злокачественного новообразования (ММ, МДС или МКБ) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Множественная миелома fMM)

Леналидомид KPKA как монотерапия показан для поддерживающей терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, которым была проведена трансплантация аутологических стволовых клеток (TACK).

Леналидомид KPKA в комбинации с дексаметазоном, a6o бортезомибом и дексаметазоном, a6o мелфаланом и преднизоном (см. раздел «Способ применения и дозы») показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной ММ, не подлежащих трансплантации.

Леналидомид KPKA в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, которые получили по крайней мере одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы fMЯC)

Леналидомид KPKA показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого-a6o промежуточного риска возникновения МДС, связанных с цитогенетической аномалией в виде изолированной делеции 5q, когда другие варианты лечения недостаточны a6o неприемлемы.

Мантийноклеточная лимфома (МКЈГИ

Леналидомид KPKA как монотерапия показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей a6o рефрактерной мантийноклеточной лимфомой (см. «Особенности применения»).

Фолликулярная лимфома fФЛ)

Леналидомид KPKA в комбинации с ритуксимабом (анти-СD20 антитело) показан для лечения взрослых пациентов, ранее получавших лечение фолликулярной лимфомы (стадия 1-За).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Период беременности.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией, за исключением случаев, когда соблюдены все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Капсула нельзя открывать a6o измельчать. При контакте порошка леналидомида с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомида со слизистыми оболочками их нужно тщательно промыть водой.

Медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки при обращении с блистером a6o капсулами. руки водой с мылом. которые подозревают, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистеру a6o капсулы (см. раздел «Особенности применения»).

Неиспользованное лекарственное средство отходы a6o следует вернуть для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например лекарственные средства для заместительной гормональной терапии, погребно применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции» »). Пероральные контрацептивы

Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводили. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании vitro с гепатоцитами человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и СУРЗА4/5. Поэтому при применении только леналидомида не ожидаются индукции, что приводит к уменьшению эффективности лекарственных средств, в частности гормональных контрацептивов. Однако известно, что дексаметазон — слабый умеренный индуктор СУРЗА4, он также может влиять на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключать снижение эффективности пероральных контрацептивов в период лечения леналидомидом. Следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Варфарин

Одновременное применение многократных доз по 10 мг леналидомида не влияло на фармакокинетику разовой дозы R- и S-варфарина. Одновременное применение разовой дозы 25 мг варфарина не влияло на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (одновременное применение с дексаметазоном). Дексаметазон – это слабый a6o умеренный индуктор ферментов; его влияние на варфарин неизвестно. Во время лечения рекомендуется тщательно контролировать концентрацию варфарина.

ИГОКСИН

Одновременное применение с леналидомидом 10 мг раз в сутки повышало экспозицию дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократная доза) на 14% с 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52-28,2%]. Неизвестно, является ли эффект другим при клиническом применении (высшие дозы леналидомида и одновременное применение с дексаметазоном). Поэтому при лечении леналидомидом рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина.

Статини

Существует повышенный риск рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, который может быть просто аддитивным. Следует проводить расширенный клинический и лабораторный контроль, особенно во время первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременное применение разовой a6o многократных доз дексаметазона (40 мг один раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократных доз леналидомида (25 мг один раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами Р-глиглипротеина (P-gp)

In vitro леналидомид с субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора P-gp хинидина (600 мг дважды в сутки) a6o умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику леналидомида (25 мг). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Если леналидомид назначают в комбинации с другими лекарственными средствами, до начала терапии следует ознакомиться с соответствующей инструкцией для медицинского применения лекарственного средства.

Предостережение moдo беременности

Леналидомид – это структурный аналог талидомида. Известно, что применение беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, оказывает тяжелые нарушения внутренних органов плода,

которые могут угрожать жизни ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, подобные тем, которые были получены ранее при применении у этих животных талидомида (см. раздел «Побочные реакции»). При применении леналидомида в период беременности ожидается тератогенное действие леналидомида у человека.

Требование соблюдения всех требований Программы предотвращения беременности распространяются на всех пациенток с сохраненной репродуктивной функцией, если имеются убедительные доказательства ii отсутствия.

Критерии для определения сохраненной репродуктивной функции

Пациентка или партнерша мужчины-пациента считается способной к деторождению кроме случаев, когда имеется хотя 6 один из нижеперечисленных критериев: возраст >50 лет и продолжительность естественной аменореи >1 года (аменорея вследствие онкотерапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению); угасание функции яичников, подтвержденное врачом-гинекологом; двусторонняя сальпингоофорэктомия a6o гистерэктомия в анамнезе;

Консультирование

Применение леналидомида женщинами с сохраненной репродуктивной функцией противопоказано, если не выполняются следующие указанные ниже условия:

• она осознает ожидаемое тератогенное действие препарата Леналидомид KPKA на плод;
• она понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после завершения лечения леналидомидом;
• женщина способна к деторождению, даже в случае аменореи, придерживается всех рекомендаций по эффективным методам контрацепции;
• она способна соблюдать эффективные меры контрацепции;
• она знает и осознает возможные последствия беременности и необходимость срочного обращения к врачу при подозрении на беременность;
• она подразумевает необходимость немедленного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность;
• она осознает необходимость проведения теста и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, кроме подтвержденной стерилизации путем трубной окклюзии;
• она подтверждает, что понимает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением леналидомида.

Результаты фармакокинетических исследований леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что при лечении леналидомид имеется в семенной жидкости в предельно низких концентрациях; у здоровых мужчин препарат уже не обнаружится в семенной жидкости через 3 дня после прекращения лечения. Как мера пресечения и, ввиду особых групп пациентов с длительным периодом выведения, например с почечной недостаточностью, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

• осознают ожидаемый тератогенный риск в случае полового контакта с беременной женщиной или женщиной с сохраненной репродуктивной функцией;
• понимают необходимость использования презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной с сохраненной репродуктивной функцией, которая не использует других эффективных методов контрацепции (даже если мужчине пробили вазэктомию), в период лечения и в течение 7 дней после перерыва в лечении/завершении лечения;
• осознают, что если его партнерша забеременеет, в то время, когда он принимает леналидомид вскоре после прекращения, он немедленно должен сообщить об этом своему врачу и что рекомендовано направить партнершу пациента к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков для плода и получения рекомендаций.

Врач, назначающий лечение Леналидомид KPKA женщинам с сохраненной репродуктивной функцией должен убедиться в том, что: пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности, получить подтверждение того, что она должным образом осознает ситуацию; пациентка признала условия, указанные выше.

Контрацепция

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время терапии, а также в течение 4 недель после завершения терапии леналидомидом и даже при перерывах в лечении. Исключение составляют только пациентки, которые полностью воздерживаются от половых контактов в течение всего указанного срока, что подтверждается ежемесячно. Если пациентка не подобрала эффективный метод контрацепции, нужно направить ii к врачу, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по контрацепции, чтобы можно было начать ее использовать.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

• контрацептивный имплантат;
• внутриматочная система (ВМС), высвобождающая левоноргестрел; депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;
• стерилизация путем трубной окклюзии;
• половые контакты с партнером, которому сделали вазэктомию;
• средства, ингибирующие овуляцию, содержащие только прогестерон (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные оральные контрацептивы пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени — пациенткам с ММ, МДС и МКБ, применяющим монотерапию леналидомидом (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий ) в связи с повышенным венозным риском тромбоэмболии. Если пациентка применяет пероральные комбинированные контрацептивы, она должна перейти на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контрацептивные имплантаты и ВМС, высвобождающие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфицирования под установку и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Следует рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков, в частности, пациенткам с нейтропенией.

Использование ВМС, высвобождающих медь, обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время установления и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении a6o тромбоцитопении у пациентки.

Тест на беременность

Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должны выполнять по указаниям врача в соответствии с нижеприведенной методикой все женщины с сохраненной репродуктивной функцией, включая тех, кто постоянно и полностью воздерживается от половых контактов. В идеале тестирование на беременность, выписывание рецепта и выдача лекарственного средства пациентке должны происходить в тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненной репродуктивной функцией масс будет проводиться в течение 7 дней после назначения.

Перед началом лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует проводить во время консультации, на которой назначается леналидомид, a6o за 3 дня до визита к врачу, после того, как пациентка использовала эффективную контрацепцию в течение не менее 4 недель. Результаты теста должны подтвердить, что пациентка не беременна на момент начала лечения леналидомидом.

Дальнейшее наблюдение и завершение лечение

Тест на беременность под наблюдением врача следует выполнять повторно по меньшей мере каждые 4 недели, в том числе, по крайней мере, через 4 недели после терапии, за исключением пациенток с подтвержденной стерилизацией путем трубной окклюзии. Такие тесты на беременность выполняют в день очередного назначения лечения a6o за 3 дня до посещения врача.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать это лекарственное средство другим лицам. Неиспользованный препарат следует вернуть в медицинское учреждение после завершения лечения для безопасной утилизации. Пациенты не могут быть донорами крови, семенной жидкости a6o спермы во время лечения (включая прерывание приема препарата) и не менее 7 дней после прекращения приема леналидомида.

Чтобы получить капсулу из блистера и готовя ее к приему пациентом, медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки. Беременным женщинам a6o женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистеру afio капсулы (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Учебные материалы. ограничение в назначении и выдаче пpeпapaтv

С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомида на плод владелец регистрационного удостоверения на это лекарственное средство масс предоставить медицинскому персоналу учебные материалы с информацией для подкрепления оговорки относительно ожидаемой тератогенности леналидомида, рекомендаций применять контрацепцию перед началом терапии и разъяснения пациентам необходимости проведения тестов. Врач масс проинформировать пациентов мужского и женского пола об ожидаемом тератогенном действии леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программа предотвращения беременности, а также обеспечить пациента учебной броинурой и картой пациента и/или эквивалентным документам в соответствии с внедренной национальной системой карт пациентов. или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных по назначению с целью тщательного наблюдения в пределах страны за использованием препарата по показаниям, не указанным в инструкции для медицинского применения. сохраненной репродуктивной функцией должно происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, исполненного под наблюдением врача.

Другие особенности применения

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, в частности у лиц с риском сердечно-сосудистых заболеваний, в течение первых 12 месяцев при применении в комбинации с дексаметазоном. По состоянию пациентов с известными факторами риска, в частности тромбозы в анамнезе, необходимо тщательно наблюдать, а также принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоболия

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном наблюдается повышение риска венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), что отмечается в меньшей степени при применении комбинации леналидомида.

У пациентов с ММ, МДС и МКБ лечение леналидомидом в виде мототерапии было связано с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), чем у пациентов с ММ, которые получают лена. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий» и «Побочные реакции»).

У пациентов с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечают повышение риска артериальной тромбоэмболии (в основном инфаркта миокарда и инсульта), наблюдавших в меньшей степени при применении комбинации леналидомида с мелфалом и ниже у пациентов с ММ, которых лечат леналидомидом в виде мототерапии, чем у пациентов, получающих леналидомид в виде комбинированной терапии.

Следовательно, следует тщательно наблюдать за пациентами, имеющими в анамнезе факторы риска тромбоэмболии, в том числе и тромбозы. Необходимо принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Риск тромбообразования может также подвешивать сопутствующая терапия эритропоэтическими средствами a6o тромбоэмболическим осложнениям в анамнезе. Следовательно, эритропоэтические лекарственные средства, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), следует с осторожностью принимать пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предусматривает прекращение тералии эритропоэтическими лекарственными средствами.

Врачи и пациенты должны тщательно отслеживать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациентам следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней нижней конечности a6o. Рекомендуется применять профилактические антитромботические средства, особенно пациентам с дополнительными факторами риска возникновения тромбозов. Решение о назначении профилактических антитромботических средств следует принимать после ретелъного оценивания основных индивидуальных факторов риска у пациста.

Если у пациента возникала тромбоэмболия, следует прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и все осложнения, вызванные тромбоэмболическим явлением, будут устранены, можно снова приступить к лечению леналидомидом в начальной дозе, в зависимости от оценки соотношения польза/псик. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего последующего периода лечения леналидомидом.

Легочная гипертензия

У пациентов, получавших леналидомид, были зарегистрированы случаи легочной гипертензии, несколько — с летальным исходом. Перед началом га в период терапии леналидомидом пацистов следует обследовать по признакам и симптомам основного сердечно-легочного заболевания.

Нейтропения и тромбоцитопения

К основным дозолимитирующим токсическим эффектам леналидомида относятся нейтропения и тромбоцитопения. В начале терапии и в течение 8 недель лечения леналидомидом рекомендовано еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности определение лейкоцитарной формулы, уровня тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита, а в дальнейшем проводить анализ ежемесячно для определения возникновения цитопений. У пациентов с ГКБ такой контроль следует осуществлять каждые 2 недели во время циклов 3 и 4, а затем в начале каждого цикла. При ФЛ этот развернутый анализ крови следует проводить еженедельно в течение первых 3 недель цикла 1 (28 дней), каждые 2 недели во время циклов 2-4, а затем в начале каждого цикла после этого. Может потребоваться прервать лечение и/или снизить дозу (см. «Способ применения и дозы»).

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациспта факторов роста. Пацисты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры.

Рекомендуется осуществлять тщательный контроль со стороны врача и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и носовое кровотечение, особенно у пацистов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызывать кровотечение (см. Побочные реакции Геморрагические расстройства).

Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными средствами.

Впервые диагностирована множественная миелома (УДММ): пациенты, которым сделали ТАСК и получают поддерживающую терапию леналидомидом

В исследовании CALGB 100104 к побочным реакциям относились явления, которые были зарегистрированы после применения высоких доз мелфалана и TACK (ВДМ/TACK), а также явления с периода поддерживающей терапии. Во втором анализе выявлялись явления, случившиеся после начала поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции регистрировали только в период поддерживающей терапии.

Всего в двух исследованиях, где поддерживающую терапию леналидомидом оценивали у панестов с УДММ, перенесших TACK, нейтропения 4 степени тяжести была отмечена с более высокой иастотой в группах поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группами 2,7 [16,1% против 1,8% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Нейтропения, возникшая на фоне лечения и приводившая к прекращению применения леналидомида, была зарегистрирована соответственно у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% пациентов в исследовании IFM 2005-02. В обоих исследованиях фебрильную нейтропению 4 степени регистрировали с одинаковой частотой в группе, где принимали поддерживающую терапию леналидомидом, по сравнению с группами плацебо (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающей терапии) в исследовании CALGB 100104 i 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02, соответственно). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры; может потребоваться перерыв в лечении и/или снижении дозы (см. «Способ применения и дозы»).

В исследованиях, где оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с УДММ, которым пробили TACK, тромбоцитопению 3-4 степени наблюдали с более высокой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую терапию леналидомидом, по сравнению с группами плацебо (3 % [17,9 % против 4,1% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в исследовании IFM 2005-02, соответственно). Рекомендуется осуществлять тщательный контроль врачом и пациентами за признаками и симптомами повышенной кровоточивости, включая петехии и носовое кровотечение, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызывать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции», Геморрагические расстройства).

УДММ: пациенты, не подлежащие ТАСК и получающие леналидомид в комбинации с бортезомибом и

Дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4 степени была зарегистрирована с меньшей частотой в группе комбивадии леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (RVd) по сравнению с группой сравнения Rd (2,7% против 5,9%). В группах RVd и Rd частота фебрильной нейтропении 4 степени была сходной (0,0% против 0,4%). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры; может потребоваться перерыв в лечении и/или снижении дозы (см. «Способ применения и дозы»). Частота тромбоцитопении 3-4 степени была выше в группе RVd по сравнению с группой сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

УДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и применяющие леналидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона.

Нейтропения 4 степени была зарегистрирована реже в группах леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5% в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 четырехнедельных циклов] по сравнению с 15% в группе комбинации преднизон/талидомид) (см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовывался с группой сравнения (0,6% у Rd и Rd18 у пациентов, которые получалиленалидомид/дексаыэтазон по сравнению с 0,7% в группе мелфалана/преднизовая/талидомида) (см. раздел "Побочные реакции").

Тромбоцитопению 3 a6o 4 степени наблюдали реже в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1% соответственно).

УДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических испытаниях пациентов с УДММ связана с более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1% в rpy-комбинации мелфалан/преднизон/леналидомид, после которой идут пациенты, получающие комбинацию мелфалан/предпизон/леналидомид, и далее следуют пациенты, получающие плацебо [MPR+p] по сравнению с 7,8% среди пацистов в группе комбинации MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (1,7% среди пациентов групп MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% у пациентов группы MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой связана с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (40,4% у пацистов групп MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7% среди пацистов группы MPp ) (см. раздел «Побочные реакции»).

ММ: пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, получивших по меньшей мере одну линию

терапии, связанной с более высокой частотой нейтропении 4 степени (5,1% у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,6% среди пацистов, принимавших плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени были зарегистрированы нечасто (0,6% у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,0% среди пациентов, принимавших плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой связана с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (соответственно 9,9% и 1,4% среди пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 2,3% i у пациентов, принимавших плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

МСС

Лечение леналидомидом у пациентов с МДС связано с более высокой частотой нейтропении ЗА степени и тромбоцитопении по сравнению с пациентами, принимающими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). ГКБ

Лечение леналидомидом пацистов с ГКБ связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени по сравнению с пацинтами в контрольной группе (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с ФЛ связана с более высокой частотой нейтропепии 3-4 степени по сравнению с пациентами в комбинации плацебо/ритуксимаб. Фебрильную нейтропению и тромбоцитопению ПО степени чаще регистрировали в rpyпи комбинации леналидомид/ритуксимаб (см. раздел «Побочные реакции»).

Со стороны щитовидной железы

Зафиксированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется провести оптимальный контроль сопутствующих заболеваний, которые могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется осуществлять контроль функции щитовидной железы в начале и в течение лечения.

Периферическая нейропатия

Леналидомид — это структурный аналог талидомида, что, как известно, приводит к тяжелой периферической нейропатии. Не наблюдалось увеличение частоты периферической нейропатии при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном, или монотерации леналидомидом, или при длительном применении леналидомида для лечения УДММ.

Комбинация леналидомида с внутривенным бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с М связана с более высокой частотой периферической нейропатии. При подкожном введении бортезомиба частота была ниже. Для получения дополнительной информации см. См. раздел «Побочные реакции» и инструкцию по медицинскому применению бортезомиба.

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛИ)

Учитывая антинеопластическую активность леналидомида, могут возникать осложнения СЛП. Во время лечения леналидомидом сообщали о случаях СЛИ, в том числе летальных (см. раздел «Побочные реакции»). Наивысший риск возникновения СЛП и реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой перед началом лечения. Таким больным назначать леналидомид следует с осторожностью. За этими пациентами нужно тщательно наблюдать, особенно во время первого цикла или при повышении дозы; также следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Мантийноклеточная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Пациенты с высоким значением Международного прогностического индекса при мантийноклеточном лимфоме (MMПI) на момент постановки диагноза a6o генерализованным заболеванием (по крайней мере один очаг размером 7 см в наибольшем диаметре) на поиаточном уровне могут быть в группе риска развития риска реакций транзиторного. Такие реакции могут быть подобными прогрессированию заболевания. В исследованиях MCL-002 и MCL-001 пациенты, у которых развились реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени, получали для лечения симптомов кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные и/или наркотические обезболивающие средства. Решение о применении тералевтические меры при таких реакциях следует принимать после тщательной клинической оценки состояния конкретного пациснта (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фолликулярная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть подобными прогрессированию заболевания. Для лечения симптомов пациенты с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени получали кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные и/или наркотические обезболивающие средства. Решения о применении терапевтических мероприятий при таких реакциях следует принимать после тщательной клинической оценки состояния конкретного пациента (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Рекомендуется тщательный мониторинг СЛП. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и получать профилактическую терапию СЛП в дополнение к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии a6o дольше в зависимости от клинических показаний (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Пвхлинное нагрузка

Мантийноклеточная лимфома

Леналидомид не рекомендован для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.

Ранняя смерть

В исследовании MCL-002 было отмечено явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти; контрольной rpy - 2/28 (7%). В течение 52 недель соответствующие показатели составляли 32/81 (40%) и 6/28 (21%).

Побочные реакции“

В исследовании MCL-002 в группе леналидомида 11/81 (14%) у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой прекратили лечение во время первого цикла лечения против 1/28 (4%) лиц в контрольной группе. Основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой во время первого цикла лечения были побочные реакции, 7/11 (64%).

Поэтому пациентам с высокой опухолевой нагрузкой следует тщательно наблюдать на случай возникновения побочных реакций, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Информация о корректировке дозы при возникновении таких реакций содержится в разделе «Способ применения и дозы». Высокая опухолевая нагрузка определялась как не менее одного опухолевого костра >5 см в диаметре a6o 3 очага размером 33 см каждый.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

У пациентов, применявших леналидомид, были зафиксированы случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенсона-Джонсона (ССД), токсический медикаментозный TE эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»). Врачи должны проинформировать пациентов о признаках и симптомах этих реакций, в случае развития которых пациентам следует немедленно обращаться к врачу. В случае возникновения ангионевротпчного отека, анафилактической реакции, эксфолиативных или буллезных сыпей на коже a6o подозрения на развитие ССД, TEH a6o DRESS следует прекратить применение леналидомида. В случае возникновения других видов кожных реакций в зависимости от их серьезности следует рассмотреть необходимость перерыва в применении a6o отмены леналидомида. Пациенты, у которых ранее при лечении талидомидом были аллергические реакции, должны находиться под тщательным контролем, поскольку в научной литературе уведомление о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых в анамнезе были тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Второе первичное злокачественное новообразование (ДПЗН))

В клинических испытаниях была отмечена более высокая частота возникновения второго первичного злокачественного новообразования (ДПЗН) среди пациентов с миеломой, ранее получавших лечение комбинацией леналидомид/дексаметазон (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100) -лет). Неинвазивные ДПЗН охватывали базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ДПЗН были злокачественными солидными опухолями. В клинических испытаниях среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не подлежащих трансплантации, было отмечено увеличение в 4,9 раза частоты гематологических ДПЗН (случаи острой миелоидной лейкемии (ГМЛ), МДС) у пациентов, которые получали преднизоном к прогрессированию заболевания (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с теми, кто принимал мелфалан в комбинации с преднизоном (0,36 на 100 человеко-лет).

У пациентов, принимавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизоном, наблюдали увеличение в 2,12 раза частоты солидноопухолевых ДПЗН (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с больными, применяющими мелфалан в комбинации с преднизоном ( 0,74 на 100 человеко-лет).

Среди пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания a6o в течение 18 месяцев частота гематологических ДПЗН (0,16 на 100 человеко-лет) не была выше по сравнению с пациентами, которые применяли талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном (0 79 на 100 человеко-лет).

Среди пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания a6o в течение 18 месяцев, наблюдали повышение в 1,3 раза частоты солидных опухолей ДПЗН (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, применявшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 человеко-лет).

У пациентов с УДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота гематологических ДПЗН составляла 0,00-0,16 на 100 человеко-лет, а частота солидноопухолевых ДПЗН равнялась 0,21-1,0.

Повышенный риск возникновения ДПЗН, связанный с леналидомидом, также релевантен в контексте УДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца изучен, следует помнить о нем, планируя применение леналидомида при таких условиях.

Частота гематологических злокачественных новообразований (чаще всего ГМЛ, МДС и В-клеточные злокачественные новообразования, в частности лимфома Ходжкина) составляла 1,31 на 100 человеко-лет для гpyп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для групп 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после TACK и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после TACK). лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после TACK и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после TACK).

Риск развития гематологических ДПЗН следует учитывать перед назначением леналидомида a6o в комбинации с мелфаланом, a6o сразу после высокой дозы мелфалана и TACK. Используя стандартные диагностические методы врачи должны как до, так и на протяжении лечения тщательно обследовать больных на случай выявления ДПЗН и проводить лечение в соответствии с показаниями.

Прогрессирование к острой миелоидной лейкемии при МДС низкого и среднего риска.

Кариотип

Исходные показатели, включая комплексную цитогенетику, связаны с прогрессированием острой миелоидной лейкемии (ГМЛ) у лиц, зависящих от переливания крови и имеющих генетическую аномалию Del (5q). В объединенном анализе двух клинических испытаний леналидомида при МДС с низким уровнем риска у лиц с комплексной цитогенетикой был наивысший расчетный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ГМЛ (38,6%). У пациентов с изолированной аномалией Del (5q) этот показатель составил 13,8% по сравнению с 17,3% для пациентов с делецисом (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение польза/риск леналидомида, когда МДС связан с аномалией Del(5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

Статус ТР5З

Мутация ТР5З присутствует у 20-25% пациентов с МДС низкого риска, имеющих аномалию делецией (5q), и связана с более высоким риском прогрессирования к острой миелоидной лейкемии (ГМЛ). В ретроспективном анализе клинического испытания леналидомида при МДС низкого или среднего-1 риска (MDS-004) расчетная 2-летняя частота прогрессирования к ГМЛ составляла 27,5 % среди пацистов с положительным результатом иммуногистохимического (ИГХ) исследования экспрессии 1 сильной ядерной окраски с использованием иммуногистохимической оценки белка p53 как косвенного показателя статуэу мутации ТР5З) и 3,6% у пациентов с отрицательным ИГХ-р5З (p=0,0038) (см. раздел «Побочные реакции»).

Развитие других злокачественных новообразований при ГКБ

ГМЛ, В-клеточные злокачественные опухоли и немеланомный рак кожи (НМРЖ) с идентифицированными рисками при МКБ.

Второе первичное злокачественное новообразование при фолликулярном лимфоме

В исследовании при участии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), в которое были включены пациенты с фолликулярной лимфомой, не наблюдали повышения риска ДПЗН в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб/В группе. леналидомид/ритуксимаб частота такого гематологического ДПЗН, как АГЛ, равнялась 0,29 на 100 человеко-лет по сравнению с 0,29 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. ) составила 0,87 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб со средним периодом последующего наблюдения: до 30,59 месяца (дипазон: 0,6 –50,9 месяца).

НМРШ представляет собой идентифицированный риск и охватывает плоскоклеточный рак кожи a6o базальноклеточный рак.
Врачам нужно следить за пациентами на случай развития ДПЗН. Рассматривая возможность назначения леналидомида, следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ДПЗН.

У пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии, были зарегистрированы случаи печеночной недостаточности, включая летальные случаи. Сообщать о таких нарушениях, как острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой гепатотоксичности, вызванной препаратом, не известны, хотя в некоторых случаях факторами риска может быть в анамнезе вирусное заболевание печени, повышенный исходный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Были зафиксированы случаи отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, которые были обычно бессимптомными и возвращались в норму после прекращения лечения. После возврата параметров к исходному уровню можно рассмотреть возможность продолжения применения препарата в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек во избежание достижения уровней в плазме крови, которые могут повысить риск гематологических побочных реакций a6o гепатотоксичности. Рекомендуется мониторинг функции печени, в частности при наличии a6o в анамнезе вирусной инфекции печени, a6o когда леналидомид комбинируют с лекарственными средствами, связанными с нарушениями функции печени.

Инфекция с нейтропенией или без нейтропении“

Пациенты с ММ подвержены инфекциям, в частности пневмонии. Частота инфекций была выше при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, чем с MPT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с УДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацДЕМ среди пациентов . Инфекции > 3 степени возникали в контексте нейтропении у менее чем одной трети пациентов. Следует внимательно наблюдать за пациентами с известными факторами риска возникновения инфекций. Всем пациентам следует советовать немедленно обращаться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, повышение температуры и др.), чтобы вовремя приступить к лечению и уменьшить тяжесть проявлений. z

Реактивация вирусной инфекции

У пациентов, получавших леналидомид, были отмечены случаи реактивации вируса, в частности, серьезные случаи реактивации опоясывающего гepпecy a6o вируса гепатита В.

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные исходы.

Следствием некоторых случаев реактивации опоясывающего гepпecy были диссеминированный опоясывающий гepпec, менингитный опоясывающий гepпec a6o опоясывающий гepпec с офтальмологическими осложнениями, требующий временного воздержания от лечения a6o постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения надлежащей противовирусной.

Изредка регистрировали случаи реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, предварительно инфицированных вирусом гепатита В. Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, что привело к прекращению применения леналидомида и назначению надлежащей противовирусной терапии. Перед началом применения леналидомида следует установить статус вируса гепатита В пациента. Пациентам с положительным результатом анализа на вирус гепатита В рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения гепатита В. Следует с осторожностью применять леналидомид у пациентов, предварительно инфицированных гепатитом В, в частности у пациентов, которые являются анти-НВс положительными, но HBsAg отрицательными. Во время лечения следует внимательно наблюдать за этими пациентами на случай возникновения признаков и симптомов активного гепатита В.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМ).

При применении леналидомида были отмечены случаи ПМЛ, включая случаи с летальным исходом. ПМЛ регистрировали в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. ПМЛ наблюдали чаще у пациентов, сопутствующих дексаметазону a6o, предварительно применявших иммуносупрессивную химиотерапию. Врачам следует осуществлять регулярный контроль состояния пациентов и учитывать ПМЛ, проводя дифференциальную диагностику у пациентов с возникновением новых a6o ухудшением уже имеющихся неврологических, когнитивных a6o поведенческих признаков и симптомов. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего супруга a6o ухаживающих за ними о своей терапии, поскольку близкие могут заметить симптомы, которых пациент не осознает.

Оценка ПМЛ масс основываться на неврологическом обследовании, МРТ головного мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (ВДК) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) a6o биопсии головного мозга с исследованием на ВДК. Отрицательный результат ПЦР-анализа на ВДК не исключает ПМЛ. Дополнительное наблюдение и оценка могут быть оправданы, если нельзя установить альтернативный диагноз.

В случае подозрения на ПМЛ дальнейшее применение препарата следует приостановить до исключения ПМЛ. Если подтвержден диагноз ПМЛ, лечение леналидомидом следует отменить и не назначать препарат.

Пациенты с ЯДММ

Высшую частоту непереносимости наблюдали (побочные явления 3 a6o 4 степени, серьезные побочные явления, прекращение лечения) у пациентов в возрасте > 75 лет, стадии III по Международной системе стадирования (ISS), с функциональным состоянием пациента по шкале ECOG 32 a6o клиренK < 60 мл/мин, когда Леналидомид применяли в комбинации. Следует тщательно оценивать пациентов относительно их способности переносить леналидомид в комбинации, учитывая возраст, стадией III по ISS, функциональное состояние пациента по шкале ECOG 2 a6o KK<60 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции») ).

Катаракта

Частота катаракты была выше у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг зрения.

Применение в период беременности a6o кормление грудью.

Из-за тератогенного потенциала леналидомид назначают при соблюдении Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией/контрацепция женщин и мужчин

Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией требуется использовать эффективные способы контрацепции. Если у женщины, применяющей леналидомид, диагностирована беременность, нужно прекратить терапию леналидомидом, а пациентку нужно направить к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии для оценки рисков и получения рекомендаций. В случае, если у женщины, которая является половым партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, устанавливают беременность, нужно направить партнершу пациента к врачу, специализирующемуся на a6o, имеющем опыт в тератологии для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид имеется в семенной жидкости в предельно низких концентрациях в период лечения и не определяется в семенной жидкости через 3 дня после прекращения применения у здоровых субъектов. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов, например у пациентов с нарушениями функции почек, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны использовать презервативы на протяжении всего курса лечения, во время приостановки приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если его половым партнером беременная женщина a6o женщина репродуктивного возраста, которая не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид – это структурный аналог талидомида. Известно, что применение беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые нарушения внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни ребенка.

У обезьян леналидомид вызывал пороки развития подобные описанным в талидомиде. Поскольку ожидается тератогенный эффект, леналидомид противопоказан в период беременности. (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли леналидомид с грудным молоком, поэтому в период лечения леналидомидом кормление грудью нужно прекратить.

Фертильность

Исследования фертильности у крыс с дозами леналидомида до 500 мг/кг (примерно в 200-500 раз больше соответствующих доз, рекомендованных для человека (25 мг и 10 мг), на основе площади поверхности тела), не оказали негативного влияния на фертильность и не приводили к родительской токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Под uac применение леналидомида сообщали об усталости, головокружении, сонливости, вертиго и нечетком зрении. Поэтому при управлении автотранспортом a6o другими механизмами пациентам рекомендуется соблюдать осторожность.

Лечение леналидомидом следует проводить под наблюдением врача с опытом проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

• Дозу следует изменять на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»).
• При развитии нейтропении, тромбоцитопении a6o других видов токсических эффектов 3-4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомида, рекомендуется изменить дозу в процессе лечения a6o возобновления терапии.
• При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.
• Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу препарата. Если с момента пропущенного приема препарата прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, однако следует принять следующую дозу в обычное время следующего дня.

Дозировка

Впервые диагностирована множественная миелома (УДММ)

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, не подлежащих трансплантации. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (AKH) составляет < 1,0 х 109/л i/или уровень тромбоцитов < 50 • 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона до прогрессирования заболевания a6o развития непереносимости лекарственного средства.

Поэтапное снижение дозы

а Снижение дозы для обоих лекарственных средств можно проводить отдельно

Тромбоцитопения

а Если дозолимитирующий токсический эффект (ДЛТЭ) возникает позже 15 дня цикла, применение леналидомида следует прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Абсолютное количество нейтрофилов (AINI) - нейтропения

*По усмотрению врача, если нейтропения — единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида. При развитии гематологических токсических эффектов применение леналидомида можно восстановить в дозе следующего более высокого уровня дозирования (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологических токсических эффектов в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АКН ≥1,5 × 109/л, если уровень 1 > 100×109/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, не подлежащих трансплантации.

Лечение леналидомидом в комбинации сбор тезомибом и дексаметазоном нельзя начинать, если

AKH <1 Х 109/л i/или уровень тромбоцитов 350 х 109/л.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида при его применении в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла. Бортезомиб следует вводить путем подкожной инъекции (1,3 мг/м2 площади тела) 2 раза в неделю в дни 1, 4, 8 и 11 каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, графике и корректировке дозы лекарственных средств, применяемых в комбинации с леналидомидом, см. в инструкциях этих препаратов. Рекомендовано до восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начального лечения). Продолжение лечения Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания В комбинации с дексаметазоном продолжают принимать леналидомид в дозе 25 мг перорально 1 раз в сутки, с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания a6o развития неприемлемых токсических эффектов.

Поэтапное снижение дозы

Снижение дозы для всех лекарственных средств можно проводить по отдельности

Тромбоцитопения

Абсолютное количество нейтрофилов (АКХ1 — нейтропения)

а На усмотрение врача, если нейтропения — единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида. Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов. не подлежащие трансплантации

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если AKH 31,5 • 109/л i/или уровень тромбоцитов < 75 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана — 0,18 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторных 28-дневных циклов, преднизона — 2 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, прошедшие 9 циклов лечения a6o, которые не могут завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапию леналидомидом по следующей схеме: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания.

а Если нейтропения — единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колонистимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида. Тромбоцитопепия

Абсолютное количество нейтрофил (AKH) - нейтропения

а По усмотрению врача, если нейтропения — единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колонистимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Поддерживающая терапия леналидомидом пациентов. которым проведена трансплантация аутологических стволовых клеток (ТАСК)

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после надлежащего восстановления гематологических показателей после TACK у пациентов без признаков прогрессирования заболевания.9/л i/или уровень тромбоцитов < 75 ^ 109/л. Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки в течение длительного времени (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов), применяемая к прогрессированию заболевания a6o возникновения непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомид дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Поэтапное снижение дозы

После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомид дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Тромбоцитопения

Абсолютное количество нэйтрофилов АХ) - нейтропения

а На усмотрение врача, если нейтропения — единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Множественная миелома с по крайней мере одной предварительной линией терапии

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если AKH < 1,0 • 109/л i/или уровень тромбоцитов < 75 • 109/л, a6o, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, уровень тромбоцитов < 30 • 10/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1 по 4, с 9 по 12, с 17 по 20 каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни. 4 повторных 28-дневных циклов.

Врач, назначающий лечение, должен тщательно оценить, какую дозу дексаметазона применять, учитывая состояние пациента и выраженность заболевания.

Поэтапное снижение дозы

Тромбоцитопения

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

а На усмотрение врача, если нейтропения — единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Миелодиспластические синдромы (МДС)

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если AKH < 0,5 • 109/л i/или уровень тромбоцитов

< 25 х 109/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная дозировка леналидомида составляет 10 мг перорально один раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Поэтапное снижение дозы

Тромбоцитопения

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) – нейтропения

Прекращение применения леналидомида

Пациентам без по меньшей мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, в которых наблюдалось снижение потребности в трансфузиях по меньшей мере на 50%, a6o пациентам, не имеющим трансфузий, у которых повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Мантийноклеточная лимфома ( КЛИ )

Рекомендуемая начальная дозировка леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Поэтапное снижение дозы

1 – В странах, где имеются капсулы 2,5 мг

Тромбоцитопения

Абсолютное количество нейтрофилов (КОНЕЦ) — нейтропения

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если AKH <1 х 109/л i/или уровень тромбоцитов

< 50 • 109/л, кроме случаев, когда такие значения являются вторичными из-за инфильтрации лимфомы костного мозга.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в течение до 12 циклов лечения. Рекомендованная начальная доза ритуксимаба - 375 мг/м2 внутривенно (в/в) еженедельно в течение 1 цикла (в 1, 8, 15 и 22 дня), а в течение циклов 2-5 - в 1 день каждого 28-дневного цикла.

Поэтапное снижение дозы

Информация о корректировке дозы через токсические эффекты ритуксимаба содержится в соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Тромбоцитопения

Абсолютное количество иейтрофилов (AKH1 — нейtпропения

а по усмотрению врача, если нейтропения - единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Мантийноклеточная лимфома (МКБ) или фолликулярная лимфома (ФЛ) Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Все пациенты должны получать профилактическую терапию СЛП (аллопуринол, расбуриказа a6o аналог в соответствии с указаниями учреждения здравоохранения) и поддерживать надлежащий водный баланс (перорально) в течение первой недели первого цикла a6o в течение более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛП требуется проводить пациентам биохимический анализ крови еженедельно в течение первого цикла и по клиническим показаниям.

Применение леналидомида можно продолжать (поддерживать дозу) у пациентов с лабораторным СЛП a6o клиническим СЛП 1 степени, a6o по усмотрению врача продолжить применять леналидомид, уменьшив дозу на один уровень. К моменту коррекции нарушений электролитного баланса необходимо обеспечить достаточную в/в гидратацию и надлежащее медицинское сопровождение пациента в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Для уменьшения гиперурикемии может потребоваться терапия разбуриказой. Госпитализация пациента проводится по усмотрению врача.

У пациентов с клиническим СЛП 2-4 степени следует прервать применение леналидомида и проводить биохимический анализ еженедельно a6o по клиническим показаниям. К моменту коррекции нарушений электролитного баланса необходимо обеспечить достаточную в/в гидратацию и надлежащее медицинское сопровождение пациента в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи.

Терапия разрушиказой и госпитализация проводится по усмотрению врача. Когда степень СЛП вернется к 0, по решению врача восстановить применение леналидомида в следующей низшей дозе (см. раздел «Особенности применения»).

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли

Лечение леналидомидом может быть продлено у пациентов с транзиторными реакциями. ухудшение клинических проявлений опухоли 1-2 степени без прекращения лечения a6o коррекции дозы по усмотрению врача. Врач может назначить терапию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами ограниченной продолжительности действия и/или наркотическими анальгетиками (НА). У пациентов с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 3-4 степени необходимо прекратить лечение леналидомидом и начать применение НПВС, кортикостероидов ограниченной продолжительности действия и/или НА. После того как степень реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли вернется в 1 терапию восстановить на том же уровне дозирования в течение остального цикла. Согласно указаниям лечения реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени пациенты могут получать лечение для снятия симптомов (см. Особенности применения).

Все показания

В случае других токсических эффектов 3-4 степени, связанных с леналидомидом, лечение следует прекратить и восстановить только с использованием дозы низшего уровня дозировки, если степень токсического эффекта вернулась к <2 степени по решению врача.

Если у пациента возникает кожная сыпь 2-3 степени, следует рассмотреть возможность прерывания a6o прекращения применения леналидомида. Леналидомид следует отменить в случае развития ангионевротического отека, анафилактических реакций, сыпи 4 степени, эксфорлиативной a6o буллезной сыпи, или если подозреваются ССД, TEH a6o в случае DRESS синдрома и не возобновлять, если терапия прекращена из-за этих реакций.
Особые группы пациентов

Леналидомид не следует применять детям до 18 лет из-за соображений безопасности.

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомид применяли в клинических испытаниях с участием пациентов с ММ в возрасте до 91 года, пациентов с МДС в возрасте до 95 лет и у лиц с МКБ в возрасте до 88 лет.

Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность ухудшения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно; рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

УДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации

Перед назначением лечения следует тщательно оценить состояние пациентов в возрасте от 75 лет с УДММ (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в сутки, в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Не следует корректировать дозы для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

У пациентов в возрасте от 75 лет с УДММ, получавших леналидомид, была отмечена более высокая частота серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые приводили к прекращению применения лекарственного средства.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с УДММ в возрасте от 75 лет по сравнению с младшими пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости лекарственного средства (побочные явления по степени и серьезные побочные явления) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет.

ММ: пациенты с по крайней мере одним предварительным лечением

 Процент пациентов 3 ММ в возрасте от 65 значительно не отличался между группами комбинаций – леналидомид/дексаметазон и плацебо/дексаметазон. Не наблюдалось общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими и младшими пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов к побочным явлениям.

МДС

Относительно пациентов с МДС, применявших леналидомид, не было отмечено общих различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами в возрасте от 65 лет и младшими пациентами. ГКБ

У пациентов с ГКБ в возрасте от 65 лет, получавших лемалидомид, не наблюдалось общих различий в безопасности и эффективности препарата по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

У пациентов с ФЛ в возрасте от 65 лет, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных явлений подобна пациентам в возрасте до 65 лет. Между этими двумя возрастными группами не было отмечено общих отличий в эффективности этого лекарственного средства.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выводится преимущественно почками; пациенты с большой степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. раздел «Особенности применения»).

Корректировка дозы ne необходима для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек i ММ, МДС, МКБ a6o ФЛ.

Нижеследующая коррекция дозы рекомендована в начале и во время терапии для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Не было проведено испытаний леналидомида фазы III при терминальной стадии почечной недостаточности (KK < 30 мл/мин, необходим диализ).

Множественная миелома

Дозу препарата можно повысить до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и переносимости терапии.

2 В странах, где имеются капсулы леналидомида по 7,5 мг.

Миелодиспластические синдромы

* Рекомендуемые этапы снижения дозы лекарственного средства в течение лечения и во время возобновления терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией ЗА степени a6o другими токсическими эффектами 3-4 степени, связанные с леналидомидом, описаны выше.

Мантийноплетенная лимфома

1 Дозу препарата можно повысить до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и переносимости терапии.

2 В странах, где имеются капсулы леналидомида по 7,5 мг.

Фолликулярная лимфома

Если в течение 2 циклов пациент переносил терапию, дозу можно увеличить до 15 мг один раз в сутки.

2 Для пациентов с начальной дозой 10 мг при уменьшении дозы для лечения нейтропении a6o тромбоцитопении 3-4 степени или другого токсического эффекта 3-4 степени. Если развивается токсический эффект, который по решению врача связан с леналидомидом, не следует назначать дозы ниже 5 мг через день a6o 2,5 мг один раз в сутки.

После начала терапии леналидомидом дальнейшее изменение дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью должно основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как одновременно.

Пациенты с нарушениями функции печени

Леналидомид не исследовали у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому нет рекомендаций по корректировке дозы в этой группе пациентов.

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство следует принимать перорально примерно в то же время в дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, разламывать a6o разжевывать (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Капсула нужно глотать целиком, лучше всего с водой, независимо от еды.

Капсулы леналидомида нельзя выдавливать через фольгу в блистерной упаковке, поскольку это может привести к повреждению капсулы. Чтобы достать капсулу из упаковки, нужно снять фольгу с одной обособленной блистерной ячейки.

Дети. Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам младше 18 лет.

Отсутствует конкретный опыт лечения передозировки леналидомидом, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях однократной дозы некоторые пациенты получали до 400 мг препарата. В этих исследованиях токсические эффекты, которые ограничивали дозу, были исключительно гематологическими. При передозировке рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

УДММ: пациенты, которым был проведен TACK и получающие поддерживающую терапию

леналидомидом

Для определения побочных реакций в исследовании CALGB 100104 использовали консервативный подход. Побочные реакции, указанные в таблице 1, - это случаи, зарегистрированные после применения высоких доз мелфалана (ВДМ)/проведение TACK, а также побочные реакции в течение поддерживающей терапии. Второй анализ, обнаруживший случаи, возникшие после начала поддерживающей терапии, продемонстрировал, что частота возникновения побочных реакций, указанная в таблице 1, может быть выше, чем фактически наблюдалось в течение периода поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции регистрировали только в период поддерживающей терапии.

Серьезными побочными реакциями, которые регистрировали чаще (35%) во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были:

в исследовании IFM 2005-02 - пневмония (10,6%, комбинированный срок);

- в исследовании CALGB 100104 - легочная инфекция (9,4% [9,4% после начала поддерживающей терапии]).

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции, отмечавшиеся чаще во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при приеме плацебо, были: нейтропения (60,8%), бронхит (47,4%), диарея (38,9%), назофарингит (34,8%), судороги мышц (33,4%) %), лейкопения (31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопения 23,5 %), гастроэнтерит (22,5 %) и лихорадка (20,5 %).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые наблюдали чаще во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были: нейтропения (79,0% [71,9% после начала поддерживающей терапии]), тромбоцитопения [62 ,6 %]), диарея (54,5 % [46,4 %), сыпь (31,7 % [25,0 %]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), усталость (22,8 %)

[17,9%]), лейкопения (22,8% [18,8%]) и анемия (21,0% [13,8%]).

УДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 серьезные побочные реакции, которые чаще (35%) регистрировали при приеме леналидомида в комбинации с в/в бортезомибом и дексаметазоном, чем при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном были следующие:

- артериальная гипотензия (6,5%), легочная инфекция (5,7%), обезвоживание (5,0%)

Побочные реакции, чаще наблюдавшиеся при применении леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном были следующие: усталость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения ( ), запор (56,1 %), гипокальциемия (50,0%).

УДММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и применяют леналидомио в комбинации с низкими дозами дексаметазона.

Серьезными побочными реакциями, которые регистрировали чаще (35%) во время терапии леналидомидом в комбинации с пониженными дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем во время получения мелфалана, преднизона и талидомида (MPT), были: пневмония (9,8%); почечная недостаточность (включая построенную форму) (6,3 %). Побочными реакциями, как чаще наблюдали во время терапии Rd и Rd18, чем во время MPT, были диарея (45,5%), усталость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%) и судороги мышц (20,5%).

YDMM. пациенты, не подлежащие трансплантации и получают леналидомидв комбинации' с мелфаланом i предиізоном

Серьезными побочными реакциями, которые наблюдали чаще (35%) во время терапии мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) a6o мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с последующим использованием плацебо преднизоном и плацебо с последующим получением плацебо (MPp+p), были: фебрильная нейтропения (6,0%);

Побочными реакциями, которые чаще отмечали во время терапии MPR+R a6o MPR+p, чем во время MPp+p, были: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферический отек (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ: пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы III 353 пациента с ММ получали комбинацию леналидомид/дексаметазон, а 351 пациент получал комбинацию плацебо/дексаметазон.

Наиболее серьезными побочными реакциями при применении комбинации леналидомид/дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон были: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»); нейтропения 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Побочными реакциями, которые чаще наблюдали при комбинации леналидомид/дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон в объединенных клинических испытаниях с участием пациентов с множественной миеломой (MM-009 и MM-010), были: усталость (43 ), нейтропения (42,2%), запор (40,5%), диарея (38,5%), судороги мышц (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

Миелодиспластические синдромы

Общий профиль безопасности леналидомида основан на данных одного исследования фазы II и одной фазы III с участием 286 пациентов с МДС. В исследовании фазы II yci 148 пациентов применяли леналидомид. В течение двойного слепого этапа исследования фазы III 69 пациентов получали 5 мг леналидомида, остальные 69 пациентов получали 10 мг леналидомида и 67 пациентов получали плацебо. Большинство побочных реакций возникали в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьезными побочными реакциями были: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»); нейтропения 3-4 степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании фазы III наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой были: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота. (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), усталость (18,1%) и судороги мышц (16,7%). Мантийноклеточная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с ГКБ основывается на данных, полученных от 254 пациентов с рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 2 MCL-002.

Кроме того, в таблицу 3 были включены побочные реакции по поддерживающему исследованию MCL-001.

В исследовании MCL-002 наиболее распространенными серьезными побочными реакциями, которые чаще регистрировали (с разницей не менее 2 процентных пункта) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой были следующие: нейтропения (3,6%); легочная эмболия (3,6%); диарея (3,6%).

В исследовании MCL-002 наиболее распространенными побочными реакциями, которые чаще возникали в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой, были нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), усталость (21,0 %), запор (17,4 %), гипертермия (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

В исследовании MCL-002 было отмечено явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, 16/81 (20%) случаев ранней смерти в группе леналидомида и 2/28 (7%) случаев ранней смерти в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие показатели составляли 32/81 (39,5%) и 6/28 (21%).

Во время 1-ro цикла лечения в группе леналидомида терапия была отменена у 11/81 (14%) пациентов с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с 1/28 (4%) в контрольной группе. В группе леналидомида основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой во время первого цикла лечения были побочные явления, 7/11 (64%). Высокая опухолевая нагрузка определялась как по меньшей мере один опухолевый очаг 35 см в диаметре a6o 3 очага размером >3 см каждый.

Фолликулярная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ранее лечеными фолликулярными лимфомами основывается на данных, полученных от 294 пациентов из рандомизированного контролируемого исследования фазы 3 NHL-007. Кроме того, в таблицу 5 были включены побочные реакции по поддерживающему исследованию NHL-008.

В исследовании NHL-007H наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (с разницей не менее 1 процентного пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были:

• фебрильная нейтропения (2,7%); легочная эмболия (2,7%);
• пневмония (2,7%).

В исследовании NHL-007 наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были: (разница частот между группами составляла по меньшей мере 2%) были нейтропения (58,2%), диарея (30,8%) (28,8%), закреп (21,9%), кашель (21,9%) и усталость (21,9%).

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции, регистрируемые у пациентов, леченных леналидомидом, поданы по классам систем органов и частоте. В каждой категории частоты побочные реакции приведены по уменьшению серьезности. По частоте побочные реакции распределены на такие категории очень часто (> 1/10); часто (и 1/100, <1/10); нечасто (и 1/1000, < 1/100);(и 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные реакции включены в соответствующие категории в таблице, приведенной ниже в соответствии с наиболее распространенной побочной реакции в любом из опорных клинических испытаний

Сводная таблица побочных реакций при монотерапии леналидомидом у пациентов с М

Данные нижеприведенной таблицы были получены во время исследований УДММ среди пациентов, которым был проведен TACK и получали дальнейшую поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировали в соответствии с более длительной продолжительностью лечения в группе терапии леналидомидом, которое продолжалось до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо в опорных клинических исследованиях применения леналидомида у пациентов с ММ.

Таблица 1 Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических испытаний у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с УДММ, которым был проведен TACK

* Касается только серьезных побочных реакций на лекарственное средство.

а Пневмония» — комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие термины преимущественного применения:

бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae, легионеллез, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, расстройство со стороны.

б "Сепсис" - комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие сроки преимущественного применения: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

"Периферическая нейропатия" - комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

д "Тромбоз глубоких вен" - комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Сведенная таблица побочных реакций, зарегистрированных при применении леналидомида в составе комбинированной терапии при множественном слое (ММ).)

Данные таблицы были получены в клинических исследованиях применения леналидомида в составе комбинированной терапии при ММ. Данные не корректировали в соответствии с более длительной продолжительностью лечения в группе терапии комбинации с леналидомидом, которое продолжалось до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо в опорных клинических исследованиях применения леналидомида у пациентов с ММ.

Таблица 2. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном, a6o мелфаланом i

0° Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с УДММ, получавших

леналидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.

* Описание выбранных побочных реакций см. в разделе «Побочные реакции»

0 Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ММ, лечившихся

леналидомидом в комбинации с дексаметазоном a6o с мелфаланом и преднизоном.

+ Касается только серьезных побочных реакций на препарат.

* Случаи плоскоклеточного рака кожи зарегистрированы в клинических испытаниях у ранее леченных пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой.

** Случаи плоскоклеточной карциномы кожи были зарегистрированы в клинических испытаниях у пациентов с

УДММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой.

Возведенная тaблиия побочных реакций при применении леналидомида как монотерапия

Нижеследующие таблицы основываются на данных, собранных в ходе опорных исследований мототерапии леналидомидом при МДС и ГКБ.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с МДС, которых лечили леналидомидом

^ Описание выбранных побочных реакций см. в разделе «Побочные реакции»

Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные при клинических испытаниях среди пациентов с МДС.

-изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции при лечении МДС в клинических испытаниях фазы III; однако они не были расценены как побочные реакции 3-4 степени тяжести.

Алгоритм, применяемый для включения побочных реакций в инструкцию по медицинскому применению: Yci побочные реакции, обнаруженные с использованием алгоритма исследования фазы III, включенные в инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства. Для этих побочных реакций была выполнена дополнительная проверка частоты побочных реакций, зарегистрированных с помощью алгоритма исследования фазы II, i если частота побочных реакций в исследовании фазы II была выше, чем в исследовании фазы III, побочное явление включали в инструкцию для медицинского применения с частотой, с которой его наблюдали в исследовании фазы II. Алгоритм, применяемый при МДС:

- Исследование фазы III при участии пациентов с МДС (двойная слепая в популяции для оценки безопасности применения препарата, разница между группами леналидомида 5/10 мг и плацебо по начальной схеме дозировки, наблюдается по меньшей мере у 2 участников).

о Уci побочные явления, возникшие на фоне лечения, у 35% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 2% разница в частоте между группами леналидомида и плацебо.

о Уci побочные явления ЗА степени, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1% разница в частоте между группами леналидомида и плацебо.

о Уci серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1% разница в частоте между группами леналидомида и плацебо.

- исследование фазы II с участием пациентов с МДС

о Уci побочные явления, возникшие на фоне лечения у 35% пациентов, принимавших леналидомид

о Уci побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид.

о Уci серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид.

Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с ГКБ, получавших леналидомид

Описание выбранных побочных реакций см. в разделе «Побочные реакции».

Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные во время клинических испытаний среди пациентов с ГКБ. Алгоритм, применяемый для включения в инструкцию по медицинскому применению побочных реакций, которые были зафиксированы среди пациентов с ГКБ:

- исследование фазы II с участием пациентов с ГКБ

о Уci побочные явления, возникшие на фоне лечения, у 35% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 2% разница в частоте между группой леналидомида и контрольной группой.

о Уci побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у 31% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1% разница в частоте между группой леналидомида и контрольной группой.

о Уci серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения у 31% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1 off разница в частоте между группой леналидомида и контрольной группой.

- одногрупповое исследование фазы II с участием пациентов с ГКБ

о Уci побочные явления, возникшие на фоне лечения у 35% пациентов, принимавших леналидомид. о Уci побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у 2 a6o больше лиц

о Уci серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения у 2 a6o больше лиц.

Заведена таблица побочных реакций, зарегистрированных при применении леналидомида в составе комбинированной терапии при ФЛ.

Данные таблицы были получены во время опорных исследований (NHL-007 и NHL-008) применения леналидомида в комбинации с ритуксимабом пациентами с ФЛ.

Таблица 5: Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с ФЛ, которые

^Описание выбранных побочных реакций см. в разделе «Побочные реакции».

Алгоритм, применяемый для включения в инструкцию по медицинскому применению побочных реакций, зафиксированных среди пациентов с ФЛ:

Контролируемое испытание фвсп III:

• Побочные реакции в исследовании NHL-007: Все побочные реакции, возникшие на фоне лечения у 35,0% участников в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и по меньшей мере на 2,0% большая частота в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценка безопасности препарата).
• Побочные реакции 3-4 степени в исследовании NHL-007: Все побочные реакции ЗА степени, возникшие на фоне лечения у не менее 1,0% участников в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и по меньшей мере на 1,0% большая частота в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности препарата)
• Серьезные побочные реакции в исследовании NHL-007: УCI серьезные побочные реакции, возникшие на фоне лечения не менее 1,0% участников в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и по меньшей мере на 1,0% большая частота в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности препарата)

Одногрупповое испытание фазы III с участием пациентов с ФЛ:

• Побочные реакции в исследовании NHL-008: Yci побочные реакции, возникшие на фоне лечения у 35% участников.
• Побочные реакции ЗА степени в исследовании NHL-008: Все побочные реакции 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у 31,0% участников.
• Серьезные побочные реакции в исследовании NHL-008: УCI серьезные побочные реакции, возникшие на фоне лечения у 31,0% участников

0 Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные при клинических испытаниях среди пациентов с ФЛ.

• Касается только серьезных побочных реакций на лекарственное средство.
• Сыпь охватывает такие предпочтительные термины, как сыпь и макулопапулезная сыпь

** Лейкопения охватывает такие преимущественные термины, как лейкопения и уменьшение уровня лейкоцитов

*** Лимфопения охватывает такие предпочтительные термины, как лимфопения и уменьшение уровня лимфоцитов Заведена таблица побочных реакций, зарегистрированных в послерегистрационный период

В дополнение к вышеупомянутым побочным реакциям, выявленным в опорных клинических испытаниях, под время применения леналидомида в послерегистрационный период были получены данные, указанные в приведенной ниже таблицы.

Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период у пациентов, получавших леналидомид,

^ Описание выбранных побочных реакций см. в разделе «Побочные реакции»

Описание избранных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид – это структурный аналог талидомида. Известно, что применение беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые нарушения внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, подобные тем, которые были получены ранее во время применения у этих животных талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Нейтропения итромбоцитопения

УДММ: пациенты. которым проведен TACK и получающие поддерживающую терапию леналидомидом По сравнению с плацебо применение поддерживающей терапии леналидомидом после TACK связано с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (32,1% против 26,7% [16,1% против 1,8% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02, соответственно). Побочные явления нейтропении, возникшие на фоне лечения и приводившие к прекращению применения леналидомида, зарегистрированы соответственно у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% пациентов в исследовании IFM 2005-02. В обоих исследованиях фебрильную нейтропению 4 степени регистрировали с одинаковой частотой в группе, где принимали поддерживающую терапию леналидомидом по сравнению с группами плацебо (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 i 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02, соответственно).

По сравнению с плацебо применение поддерживающей терапии леналидомидом после TACK связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-4 степени (37,5% против 30,3% [17,9% против 4,1% после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 i 13,0% против 2,9% в IFM 2005-02, соответственно).

УДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

В исследовании SWOG S0777 в группе комбинации RVd частота возникновения нейтропении 4 степени была ниже, чем в группе сравнения Rd (2,7% против 5,9%). По сравнению с группой Rd в группе RVd наблюдали более высокую частоту фебрильной нейтропемии 4 степени (0,0% против 0,4%).

Частота тромбоцитопении 3-4 степени была выше в группе RVd, чем в группе сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

УДММ: пацасятя. которые не подлежат трансплантации и получают леналидомид в комбинации с дексаметазоном

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с УДММ связано с низшей частотой нейтропении 4 степени (8,5% при применении схемы Rd i Rd18 по сравнению со схемой МРТ (15%). Фебрильную нейтропению 4 степени регистрировали нечасто (0,6% при применении схем Rd i Rd18 по сравнению с 0,7% в группы МРТ).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связано с более низкой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (8,1% при применении схем Rd и Rd18) по сравнению с MPT (11,1%).

УДММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с УДММ связано с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1% при применении схем MPR+R/MPR+p) по сравнению со схемой MPp+p (7,8%) . Наблюдали более высокую частоту фебрильной нейтропении 4 степени (1,7% при применении схем MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% при применении схемы MPp+p). Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с УДММ связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении ЗА степени (40,4% при применении схем MPR+R/MPR+p) по сравнению со схемой MPp+p (13,7%) .

ММ: пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связано с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (5,1% среди пациентов, применяющих комбинацию леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,6% среди пациентов, получающих комбинацию плацебо/декса). . Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени регистрировали нечасто (0,6% среди пациентов, применяющих комбинацию леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,0% среди пациентов, получающих комбинацию плацебо/дексаметазон).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связано с более высоким

частотой возникновения тромбоцитопении 3-4 степени (соответственно 9,9% и 1,4% среди пациентов, применяющих комбинацию леналидомид/дексаметазон по сравнению с 2,3% и 0,0% среди пациентов, получающих комбинацию плацебо/дексаметазон).

Пациенты с МДС

У пациентов с МДС применение леналидомида связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени (в исследовании фазы III случаи нейтропении 3-4 степени было зарегистрировано у 74,6% среди пациентов, принимавших леналидомид, по сравнению с 14,9% пациентов , получавших плацебо). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-4 степени отмечали у 2,2% пациентов, принимавших леналидомид, по сравнению с 0,0% пациентов, получавших плацебо. Применение леналидомида связано с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (37% среди пациентов, принимающих леналидомид, по сравнению с 1,5% среди пациентов, получающих плацебо).

Пациенты с ГКБ

У пациентов с ГКБ применение леналидомида связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени (в исследовании фазы II случаи нейтропении 3-4 степени было зарегистрировано у 43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% среди пациентов в контрольной группе). Эпизоды фебрильной нейтропении ЗА степени наблюдали у 6,0% пациентов, принимавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной группы.

Пациенты с ФЛ

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при ФЛ связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени (50,7% среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 12,2% среди пациентов, принимавших плацебо/ритук). Все случаи нейтропении ЗА степени были обратимы путем временного прерывания лечения, уменьшения дозы и/или поддерживающей терапии с помощью факторов роста. Кроме того, фебрильную нейтропению регистрировали нечасто (2,7% среди пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7% среди пациентов, получавших комбинацию плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (1,4% среди пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 0% среди пациентов, принимавших комбинацию плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) связан с применением леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном, a6o и ГКБ, которые принимают леналидомид как монотерапию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза a6o наличие в анамнезе ТГВ может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, принимавших леналидомид, в частности у тех, у которых имелись факторы риска.

Геморрагические расстройства перечислены по нескольким классам системы органов: со стороны крови и лимфатической системы, со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); со стороны почек и мочевыводящей системы (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии); со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

У пациентов, применявших леналидомид, были зафиксированы случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, включая ССД, TEH и DRESS. В научной литературе есть сообщения о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых в анамнезе были тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида (см. «Особенности применения»).

Другие первичное злокачественное новообразование

В клинических исследованиях пациентов, ранее получавших при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, второе первичное злокачественное новообразование было, главным образом, базальноклеточным a6o плоскоклетенным раком кожи.

Остро меслоидная лейкемин ИТМЛ)

Несколько миелома

Случаи ГМЛ отмечали в клинических испытаниях с участием пациентов с УДММ, получавших терапию леналидомидом в комбинации с мелфаланом, a6o сразу же после приема ВДМ/TACK (см. раздел «Особенности применения»). Такое повышение не наблюдалось в клинических испытаниях препарата у пациентов с УДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, по сравнению с применением талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Миелодиспластические синдромы

Исходные показатели, включая комплексную цитогенетику и мутацию ТР5З, связаны с прогрессированием острой милоидной лейкемии (ГМЛ) у лиц, зависящих от переливания крови и имеющих генетическую аномалию Del (5q) (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с изолированной аномалией Del (5q) расчетный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования к ГМЛ составил 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% у пациентов с сложным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического испытания леналидомида при МДС расчетная 2-летняя частота прогрессирования к ГМЛ составила 27,5% среди пациентов с положительным результатом ИГХ исследования экспрессии белка p53 и 3,6% у пациентов с отрицательным ИГХ-р5З (p=0,00 . У пациентов с положительным ИГХ-р5З наблюдался более низкий показатель прогрессирования к ГМЛ среди пациентов, достигающих ответа отсутствия потребности в трансфузиях (11,1%) по сравнению с теми, кто не достигал такого ответа (34,8%).

Нарушение функции печени

В послересстрационный период были зарегистрированы следующие побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (обе потенциально летальны), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

В редких случаях регистрировали рабдомиолиз; в некоторых из них, когда леналидомид применяли со статинами.

Со стороны щитовидной железы.

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особенности применения», Со стороны щитовидной железы).

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛП)

В исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, лечившихся леналидомидом, выявляли реакцию транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство случаев произошло во время первого цикла терапии; yci из них были оценены как связанные с лечением, большинство случаев были 1-2 степени. Пациенты с высоким MMПI на момент постановки диагноза a6o массивным поражением (по крайней мере одна опухоль 37 см в самом длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск такой побочной реакции. В исследовании MCL-002 СЛП было зарегистрировано у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% участников возникала реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; все случаи были 1-2 степени, и все были оценены как связанные с лечением. Большинство явлений возникло во время первого цикла терапии. В исследовании MCL-001 не было зарегистрировано случаев СЛП (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании NHL-007 реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли была зарегистрирована у 19/146 (13,0%) пациентов в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1/148 (0,7%) пациентов в группе плацебо/рит. Большинство случаев реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (18 из 19), зарегистрированных в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб, возникли во время первых двух циклов терапии. У одного пациента с ФЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб был зарегистрирован случай реакции транзиторного ухудшения.

клинических проявлений опухоли 3 степени; в группе плацебо/ритуксимаб не отмечали этой побочной реакции. В исследовании NHL-008 у 7/177 (4,0%) пациентов с ФЛ наблюдали реакцию транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; (3 случая 1 степени, 4 – 2 степени тяжести); 1 случай был признан серьезным. В исследовании NHL-007 СЛП было зарегистрировано у 2 пациентов с ФЛ (1,4%) в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и ни у одного пациента с ФЛ в группе плацебо/ритуксимаб, как и не было зарегистрировано случаев 3-4 степени. В исследовании NHL-008 СЛП возник у 1 пациента с ФЛ (0,6%). Это единичное событие было признано серьезной побочной реакцией 3 степени. В исследовании NHL-007 ни одному пациенту не пришлось прекращать терапию комбинацией леналидомид/ритуксимаб из-за реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли a6o СЛП.

3 стороны желудочно-кишечного тракта

Во время лечения леналидомидом регистрировались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септическим осложнениям и иметь летальное последствие.

Отчет о ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение.

3 года.

Для лекарственного средства не требуются особые условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 твердых капсул в блистере; по 3 блистера в коробке.

За рецептом.

КПКА, д.д., Ново место/ КРКА, д.д., Ново место. КРКА-Фарма о.о.о./ КРКА-ФАРМА о.о.о.

ТАД Фарма ГмбХ/ТАД Фарма ГмбХ.

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения. В. Холевца 20/E, 10450 Ястребарско, Хорватия/ V.Ho1jevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Германия/ Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Германия.

Дата последнего просмотра.