Леналидомид-Виста капсулы твердые по 10 мг 7 блистеров по 3 шт

• действующее вещество: леналидомид;
• 1 капсула твердая содержит 10 мг леналидомиду;
• вспомогательные вещества целлюлоза микрокристаллическая (тип 301), лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;
• твердая желатиновая капсула: желатин, титана диоксид (Е 171), индиго (Е 132).

* Состав чернил: шеллак (Е 904), железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль (E 1520), аммония гидроксид (E 527), калия гидроксид (Е 525).

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• период беременности;
• женщины репродуктивного возраста, кроме тех, которые придерживаются всех условий.

Препарат следует принимать внутрь примерно в то же время и дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, ломать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целиком, лучше с водой, независимо от приема пищи.

Рекомендуется нажимать только с одного конца капсулы, чтобы достать ее из блистера, таким образом снижая риск деформации или разлома капсулы.

Беременные

Противопоказано.

Дети

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям до 18 лет.

Водители

При управлении автотранспортом или другими механизмами рекомендуется осторожность.

Нет никаких конкретных данных о передозировке леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы до 400 мг. Ограничивающая дозу токсичность в этих исследованиях была, по сути, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Со стороны пищеварительной системы - во время лечения с леналидомидом были зарегистрированы перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом.

Аллергические реакции - были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, которые могут быть просто добавками. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Действующее вещество: леналидомид;

1 твердая капсула содержит 2,5 мг или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 25 мг леналидомида;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (тип 301), лактоза безводная, натрия кроскармелоза, магния стеарат;

Твердая желатиновая капсула: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (капсулы твердые по 2,5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 20 мг) , индигокармин (Е 132) (капсулы твердые по 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг) .

*Состав чернил: шеллак (Е 904), железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (E 1520), аммония гидроксид (E 527), калия гидроксид (Е 525).

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и зеленой непрозрачной крышечкой с радиально нанесенной надписью на теле капсулы L9NL и 2.5. Размер капсулы: 4. Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и белой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 5. Размер капсулы: 2. Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и желтой L9NL и 7.5. Размер капсулы: 2. Желатиновая твердая капсула с желтым непрозрачным телом и зеленой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 10. Размер капсулы:0.

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и голубой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 15. Размер капсулы: 0.

Жесткая желатиновая капсула с голубым непрозрачным телом и зеленой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 20. Размер капсулы: 0.

Желатиновая твердая капсула с белым непрозрачным телом и белой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 25. Размер капсулы: 0.

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Код ATX L04A X04.

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гепопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает производство фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также ингибирует секрецию противовоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-Ни-α). При миелодиспластическом синдроме (МДС) из Del(5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del(5q) клеток. Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблон, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, который включает белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), кулин 4 (CUL4) и регулятор кулина (Roc1). При наличии леналидомида цереблон связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, являющимися лимфоидными транскрипционными факторами, что приводит к их убиквитиновой и дальнейшей деградации, что приводит к цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту.

Фармакокинетика

Леналидомид обладает асимметричным атомом углерода, поэтому может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1 М HCl.

Абсорбция.

Леналидомид быстро всасывается после приема внутрь в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается от 0,5 до 2 часов после введения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев Сmax и площадь под кривой концентрация-время (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Многократное применение не вызывает заметного скопления лекарственного средства. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Совместный прием жирной и калорийной пищи у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20% уменьшается AUC и на 50% снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и МДС, где изучались эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали независимо от еды. Следовательно, леналидомид можно принимать независимо от еды.

Популяционный анализ фармакокинетики показывает, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида схож у пациентов с ММ, МДС и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение

In vitro связывание (¹⁴ С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с ММ и здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23 и 29% соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (

Биотрансформация и элиминация

Результаты исследования в организме человека на основе данных in vitro демонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия. Результаты исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли вызовет какие-либо клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами при совместном применении с субстратами этих ферментов.

Согласно данным исследованиям in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиком органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида-1 (OATP1B1), переносчиком органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка-переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1 и переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN. Результаты исследования in vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump – насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2. Большинство леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%. 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, 82% выводится в неизмененном виде с мочой. Гидроксы-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59% и 1,83% общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения в плазме крови составляет около 3 часов у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС или лимфомой из клеток мантийного участка.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для оценки фармакокинетики у пожилых людей никаких специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов от 39 до 85 лет, его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при подборе дозы и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетику леналидомида изучали на пациентах с почечной недостаточностью в связи с тем, что данная патология не относится к предраковым состояниям. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в моче в течение 24 ч и оценку клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (AUC была увеличена примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной почечной недостаточностью соответственно по сравнению с группой, которая сочетала пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек Период полувыведения леналидомида увеличился примерно с 3,5 часов у пациентов с клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов с пониженной функцией почек (КК max была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью Приблизительно 30% лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени.

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легкими нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхний предел нормы) или АСТ > ВМН). Его результаты свидетельствуют о том, что легкое нарушение функции печени не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени.

Остальные внутренние факторы.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (ММ, МДС) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Множественная миелома (ММ).

Леналидомид-виста как монотерапия показан для поддерживающего лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, перенесших трансплантацию аутологических стволовых клеток (ТАСК).

Леналидомид-Виста в составе комбинированной терапии дексаметазоном или бортезомибом и дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной ММ, которым противопоказана трансплантация. Леналидомид Виста в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, получивших по меньшей мере одну линию предварительной терапии. Миелодиспластический синдром (МДС).

Как монотерапия Леналидомид-Виста показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного риска возникновения МСД, связанных с изолированной делецией 5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения недостаточны или неприемлемы.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Период беременности.

Женщины репродуктивного возраста, кроме тех, которые соблюдают все условия «Программы по предотвращению беременности» (см. разделы « Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомида с кожей нужно немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомида со слизистыми их следует тщательно промыть водой. Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть в медицинское учреждение для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Медицинские работники и ухаживающие лица должны носить одноразовые перчатки во время работы с блистером или капсулами.

Беременные женщины или женщины, подозревающие, что могут быть беременными, не должны работать с блистером или капсулами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие лекарственные средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид в комбинации с дексаметазоном. Пероральные контрацептивы

Никакого исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении одного леналидомида не ожидается появление индукции, что может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в частности, гормональных контрацептивов. Как известно, дексаметазон является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты и транспортеры. Не исключается, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предотвращения беременности (см. разделы « Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин.

Одновременное применение нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, есть ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего не известно. При лечении рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин.

Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сут с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0,5 мг – разовая доза) на 14% с 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52% – 28,2%]. Не известно, будет ли эффект отличаться во время терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Следовательно, при лечении леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статины.

Существует повышен риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, которые могут быть просто добавками. В этой связи в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг. Дексаметазон.

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг/кг) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг/сут).

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp).

Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного Р-gp ингибитора хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного Pgp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Если леналидомид назначают в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Применение в отдельных группах населения.

Предупреждение о беременности.

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который оказывает выраженное тератогенное действие и может вызвать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные ранее описанным результатам для талидомида. Условия выполнения Программы предотвращения беременности должны распространяться на всех пациентов с детородным потенциалом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условия «Программы предотвращения беременности» должны соблюдать все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Критерии для женщин, которые не способны к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождением, кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

· возраст ≥ 50 лет и продолжительность природной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению);

· ранняя недостаточность яичников, подтвержденная специалистом-гинекологом;

· двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

· генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование.

Применение леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

Женщина.

- понимает о вероятном тератогенном действии препарата Леналидомид-Виста на плод;

- понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и в течение 4 нед после окончания лечения леналидомидом;

- даже если у женщины детородного возраста аменора, пациентка должна следовать всем советам по эффективной контрацепции;

- должна быть в состоянии соблюдать эффективные контрацептивные меры;

– должна знать и понимать возможные последствия беременности и необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;

- понимает необходимость безотлагательного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность;

- подразумевает необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;

- подтверждает, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость предосторожности в период лечения леналидомидом.

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что во время лечения леналидомид наличествует в семенной жидкости на предельно низком уровне и у здоровых мужчин уже не проявляется в течение 3 дней после прекращения лечения. Как мера пресечения все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

Мужчина.

– должен понимать ожидаемый тератогенный риск при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

- должен понимать необходимость использования презерватива при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста без использования эффективных методов контрацепции (даже если мужчине сделали вазэктомию) в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении/завершении лечения;

- пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, не должны сдавать сперму в течение 4 недель после прекращения применения.

- должен понимать, что если его партнерша забеременеет в то время, когда он принимает леналидомид или вскоре после того, как он прекратил его принимать, он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Врач, назначающий лечение Леналидомид-Виста женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

- убедиться в том, что пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности, подтверждение того, что она должным образом понимает проблему;

- получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеупомянутой Программы.

Правила контрацепции.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать по крайней мере один из эффективных методов контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4-х недель после окончания лечения леналидомидом даже при временном прекращении терапии. Исключение составляют только пациентки, полностью воздерживающиеся от половых отношений в течение всего указанного срока, документируемого ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, пациентку нужно направить к медицинскому работнику, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

• имплант;

• внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);

• лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;

• трубная стерилизация;

• сексуальные контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;

• прогестеронсодержащие пероральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациентам с МДС, принимающим в качестве монотерапии леналидомид, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, то она должна перейти на один из вышеперечисленных эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии продолжается в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной с дексаметазоном терапии (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Импланты и внутриматочные левоноргестрел-рилизинг системы связаны с повышенным риском инфицирования при установке и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, следует особенно внимательно рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков.

Использование ВМС, выделяющих медь, обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время введения и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больного.

Тест на беременность

Согласно местной практике, тест на беременность у женщин детородного возраста следует выполнять под контролем согласно указанному ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование касается и женщин детородного возраста, практикующих абсолютное и длительное содержание. В идеале тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача леналидомида женщинам детородного возраста должна производиться в течение 7 дней после назначения.

До начала лечения.

Тест на беременность следует выполнять под контролем во время консультирования, когда леналидомид уже прописан, или за 3 дня до посещения врача, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4 последних недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки, когда она начинает лечение леналидомидом.

Наблюдение и окончание лечения.

Тест на беременность следует повторять под контролем каждые 4 недели, охватывая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача.

Дополнительные меры предосторожности.

Пациенты не должны передавать препарат Леналидомид-Виста другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения. Пациенту не разрешается быть донором крови в течение всего периода лечения Леналидомид-Виста и в течение 1 недели после его окончания.

Учебные материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата.

С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, чтобы обосновать оговорки относительно тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программы предотвращения беременности. Врач должен обеспечить пациента учебной брошюрой и картой пациента и/или эквивалентным документом согласно введенной национальной системе карт пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор детальных данных по назначению с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна производиться не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Рецепты для женщин детородного возраста могут быть выписаны со счета продолжительности лечения максимум 4 недели в соответствии с утвержденными показаниями по режимам дозирования, а рецепты для всех других пациентов могут быть выписаны со счета продолжительности лечения максимум 12 недель.

Другие специальные предупреждения и оговорки при применении препарата.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Инфаркт миокарда.

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имеет известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия.

У пациентов с ММ сочетание леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом.

У пациентов с ММ, МДС лечение леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии), чем у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в комбинированной терапии.

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (АТЕ) (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида и мелфалана. Риск АТЕ ниже у больных ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных ММ, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Соответственно, за пациентами, имеющими известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности, наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии может повышать риск развития тромбозов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с ММ, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина более 12 г/дл следует прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Врачи и пациенты должны пристально оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антитромботические лекарства для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно должны быть рекомендованы пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных средств с профилактической целью должно быть сделано только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

При возникновении у пациента любого тромбоэмболического осложнения применение препарата следует немедленно прекратить и предоставить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и все тромбоэмболические осложнения будут устранены, лечение леналидомидом может быть начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом. Легочная гипертензия.

Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые с летальным исходом, у пациентов, применявших леналидомид. Перед началом и во время терапии леналидомидом пациентов следует обследовать наличие признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний.

Нейтропения и тромбоцитопения.

Основными дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности, определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследование крови следует выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопений. В случае развития нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата (см. « Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно уведомлять врача о любом повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехию и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяются лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

• Впервые диагностирована множественная миелома (ВДММ): пациенты, которым сделали ТАСК и получают поддерживающую терапию леналидомидом.

К негативным реакциям исследования CALGB 100104 относились явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления с периода поддерживающего лечения. Второй анализ выявлял явления, произошедшие после начала поддерживающего лечения. В исследовании IFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения.

В целом нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с более высокой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо, в двух исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов с ВДММ, перенесших ТАСК (32,1 % против 2 1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения и ставшие причиной прекращения применения леналидомида, зафиксированы у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения). ] в исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациентам советуют немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно будет необходимо прервать лечение или снизить дозу.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с более высокой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида, по сравнению с группами плацебо в исследованиях, где оценивали поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК [37,5% 17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехию и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

• ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и лечат леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, леченных (RVd) леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем в группе сравнения Rd (2,5% против 5,9%) в исследовании SWOG S0777. С аналогичной частотой сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени в группе RVd и Rd (0,0% против 0,4%). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и/или снижение дозы препарата. Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с более высокой частотой в группе RVd по сравнению с группой сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

• ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона.

Нейтропения 4 степени наблюдалась в группах леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона в меньшей степени, чем в группе сравнения (8,5% в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15% в группе мелфа преднизона/талидомида). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовались с группой сравнения (0,6% у Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7% в группе мелфалана/преднизона/талидомида) (см. раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%).

• ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и лечат леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ связывается с более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1% в группе мелфалана, преднизона и леналидомида, за которой следуют пациенты, получающие леналидомид мелфалан, преднизон и леналидомид, после чего следуют пациенты, которым дают плацебо [MPR+p] (по сравнению с 7,8% у MPp+p пациентов). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7% у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ММ связывается с более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7% у пациентов MPp+p) (см. См. раздел «Побочные реакции»).

• ММ: пациенты, получившие по крайней мере одну линию терапии

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, ранее получивших по крайней мере один курс терапии, связана с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1% в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,6% в группе, которая получала плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6% в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с дексаметазоном при ММ связана с более высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени (9,9% и 1,4% соответственно в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон по сравнению с 2,3% и 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

• МДС.

Лечение леналидомидом МДС связано с более высокой частотой нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции щитовидной железы.

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется оптимальный контроль сопутствующих состояний, которые могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Также рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия.

Леналидомид – структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферическую нейропатию. При длительном лечении леналидомидом и в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном впервые диагностированной ММ не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии. При введении бортезомиба и дексаметазона для лечения впервые диагностированной ММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба.

Пациенты с нарушением функции почек.

Учитывая, что леналидомид значительно выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. Способ применения и дозы ).

Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛП). Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. СЛП и реакция опухолевой вспышки (РПС), включая случаи с летальным исходом, которые регистрировались во время исследований применения лекарственного средства, обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а нечасто – у пациентов с лимфомами, которые лечились леналидоми. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи СЛП. Наивысший риск СЛП и реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у больных с большой опухолевой нагрузкой перед началом лечения. Назначать этим больным леналидомид следует с осторожностью. За этими пациентами следует внимательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, необходимо также соблюдать соответствующие меры предосторожности. О СЛП у пациентов с ММ, получавших леналидомид, сообщали редко; нет сообщений о таком осложнении у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), получавших леналидомид. Пациентам с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно следить за побочными реакциями, в частности по РПС (см. «Способ применения и дозы»). В отдельном исследовании фазы 2 МКБ один случай реакции опухолевой вспышки имел летальное последствие.

Высокая опухолевая нагрузка – это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Ранняя смерть.

В исследовании MCL-002 наблюдалось явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, отмечали 16/81 (20%) ранних смертей в группе леналидомида и 2/28 (7%) ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40%) и 6/28 (21%).

Нежелательные явления.

В исследовании MCL-002, во время цикла лечения 1, 11/81 (14%) пациентов с большой опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомида против 1/28 (4%) в контрольной группе. Главной причиной прекращения лечения для пациентов с большой опухолевой нагрузкой во время цикла лечения 1 в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64%).

Поэтому пациентам с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли.

Большая опухолевая нагрузка определялась как по меньшей мере одна опухоль ≥ 5 см в диаметре или 3 опухоли ≥ 3 см.

Аллергические реакции.

Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших леналидомид. За пациентами, ранее имевших аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщалось о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции.

Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях при лечении леналидомидом, в частности случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза и реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Врач, назначающий препарат, должен рассказать пациентам о признаках и симптомах этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS необходимо прекратить применение леналидомида. Применение леналидомида не восстанавливается после исчезновения кожных проявлений. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида может рассматриваться и при других видах кожных реакций, в зависимости от их серьезности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых указаны тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы.

Капсулы Леналидомид-Виста содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать это лекарственное средство.

Вторые первичные злокачественные опухоли другой локализации.

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ППИЛ) у пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ППИЛ включают базилому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ППИЛ принадлежали к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдается 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ППИЛ (случаи ГМЛ, СЛП) у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном 1,75 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ППИЛ наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном (0,74) человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, гематологический рост заболеваемости ППИЛ (0,16 на 100 человеко-лет) не был повышен по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с мелфаланом и предниз 79 на 100 человеко-лет). 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ППИЛ наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет), по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с м преднизолоном (1,19 на 100 человеко-лет).

Повышенный риск вторичных первичных злокачественных новообразований, связанный с леналидомидом, также релевантен в контексте ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца охарактеризован, следует помнить о нем, планируя применение леналидомида в таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований, чаще всего это ГМЛ, МДС и B-клеточные злокачественные новообразования (в частности лимфома Ходжкина), была 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для групп 02 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ДПЗН была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК).

Риск возникновения гематологических ППИЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг раком для выявления возникновения ППИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирование к острому миелоидному лейкозу при низком и среднем риске МДС.

• Кариотип.

С прогрессированием к ГМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и имеющих аномалию Del (5q), связывают базальные переменные, в том числе комплексную цитогенетику. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомида при МДС с низким или средним риском у лиц с комплексной цитогенетикой был наивысший оцененный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования к ГМЛ (38,6%). Оцененный 2-летний показатель прогрессирования к ГМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) был 13,8% по сравнению с 17,3% для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение пользы/риска леналидомида, когда МДС связывается с Del(5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

• Статус ТР53.

Мутация TP53 имеется у 20-25% пациентов с меньшим уровнем риска МДС Del 5q и связывается с более высоким риском прогрессирования к ГМЛ. В анализе по полученным результатам клинического исследования леналидомида при МДС с низким или средним риском (MDS-004), оцененный 2-летний показатель прогрессирования к ГМЛ был 27,5% у пациентов с положительным IHC-p53 (1% порог отсечки окраски ядер с помощью иммуногистохимической оценки протеина p53 как суррогата для статуса мутации TP53) и 3,6% у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0,0038).

Печеночные расстройства.

Печеночная недостаточность, в частности с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: зафиксирована острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, цитолитический и смешанный цитолитический/ Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях прежние вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и возможно лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Много сообщалось об аномальных печеночных пробах, обычно бессимптомных и возвращавшихся в норму при прекращении приема лекарственного средства. После того, как параметры вернулись к исходному уровню, может быть рассмотрено восстановление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек для того, чтобы избежать концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функции печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или одновременной вирусной инфекции печени или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызвать дисфункцию печени.

Инфекции с нейтропенией или без нее.

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании MПT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с ВДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались в контексте нейтропении менее чем у трети пациентов. Пациенты с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения снизить тяжесть проявлений.

Реактивация вируса.

У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности, серьезных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV). Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные исходы.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингитный опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, требующий временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного антивирусного лечения.

Редко сообщали о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, предварительно инфицированных вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомида и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомида следует установить HBV статус. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при применении леналидомида пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности, пациентам анти-HBc положительным, но HBsAg отрицательным. Необходимо внимательно наблюдать этих пациентов на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или через несколько лет после начала лечения леналидомидом. Как правило, о таких случаях сообщали у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или предварительно прошедших другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) по полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на JCV. Негативный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут потребоваться дополнительный контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз.

Если ПМЛ подозревается, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока не будет исключена ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, то прием леналидомида следует прекратить полностью.

Пациенты с впервые диагностированной ММ.

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов от 75 лет, III стадии по международной системе стадирования (МСС), ВС (общее состояние) при СОГО (восточная об группа онкологов США) ≤ 2 или УК Катаракта.

Катаракта встречалась чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности, при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Неиспользованные капсулы.

Пациенты не должны передавать это лекарство другим лицам и вернуть неиспользованные капсулы в конце лечения в медицинское учреждение после окончания лечения.

При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Из-за тератогенного потенциала леналидомид назначают при выполнении Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины репродуктивного возраста должны употреблять эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получавшей леналидомид, наступает беременность, то лечение нужно остановить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина – партнер мужчины, получающего леналидомид, рекомендуется направить эту женщину к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид во время лечения в семенной жидкости в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. Как мера пресечения, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами на протяжении всего курса лечения, во время приостановки приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер – беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность.

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Учитывая, что леналидомид оказывает тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Применение в период кормления грудью.

Пока неизвестно, экскретируется ли леналидомид в грудное молоко, поэтому во время применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность.

В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (приблизительно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на не было никакой токсичности на организм родителей. Пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, не должны сдавать сперму в течение 4 недель после прекращения применения (см. раздел «Применение в отдельных группах населения»).

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении леналидомида были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача с опытом проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

– Модификация дозы должна проводиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»).

– При развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомида, рекомендуется модификация дозы в процессе лечения или рестарт лечения.

– В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.

– Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу препарата. Если прошло более 12 часов с момента пропущенного приема препарата пациенту не следует принимать пропущенную дозу, следующую дозу следует принять на следующий день в обычное время.

Дозировка.

Впервые диагностирована ММ.

– Поддерживающая терапия леналидомидом пациентов, которым проведен ТАСК.

Поддерживающую терапию леналидомид следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 9/л и количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида - 10 мг перорально 1 раз в сутки непрерывно (с 1 по 28-й день повторных 28-дневных циклов), которую дают до прогрессирования болезни или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомид дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Пошаговое понижение дозы.

^А После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомид дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

^А По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

– Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно произвести трансплантацию.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендованная доза дексаметазона – 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона до прогрессирования болезни или непереносимости. Пошаговое понижение дозы.

^a Снижение дозы обоих лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения.

^a Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает на день 15 цикла, применение леналидомида следует прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения.

^А По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

При гематологической токсичности дозу леналидомида можно повторно ввести на следующем высшем уровне (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АКН ≥ 1,5×10 ⁹ /л при количестве тромбоцитов ≥ 10 ⁹ /л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом с дексаметазоном до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Начальное лечение : леналидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном. Лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном нельзя начинать, если АКН 9/л и количество тромбоцитов 9/л. Рекомендуемая начальная доза леналидомида при его применении в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла. Бортезомиб следует вводить подкожно (1,3 мг/м ² площади тела) дважды в неделю в 1, 4, 8 и 11 день каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, графике и корректировке дозы лекарственных средств, принимаемых вместе с леналидомидом, см. См. раздел «Фармакологические свойства» и инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Рекомендуется до восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начального лечения). Продолжение лечения леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов вместе с дексаметазоном. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или непереносимости лечения.

Пошаговое понижение дозы.

^a Снижение доз других лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

^А По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно произвести трансплантацию. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН 9/л и количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана – 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов, преднизона – 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, закончившие 9 циклов или которые не могут завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования болезни.

Пошаговое понижение дозы.

^А Если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

^a Если пациент не получает терапию ОКСФ, следует начать применение ОКСФ. В день 1 следующего цикла продолжить ГКСФ при необходимости и поддерживать дозу леналидомида, если нейтропения – единственное проявление ДЛТ. В противном случае в начале следующего цикла следует снизить дозу на один уровень.

ММ с по крайней мере одним предварительным лечением.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л, или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками количество тромбоцитов 10 ⁹ /л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1 по 4 каждые 28 дней.

Врач, назначающий лечение, должен внимательно оценивать, какую дозу дексаметазона применять, принимая во внимание состояние пациента и выраженность заболевания.

Пошаговое понижение дозы.

Тромбоцитопения.

Нейтропения.

^А По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

МДС.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН 9/л и/или тромбоциты 9/л.

Рекомендуемая доза.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Этапы по уменьшению дозы.

Тромбоцитопения

Нейтропения

Прекращение приема леналидомида.

Пациентам без по меньшей мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, продемонстрировавших по меньшей мере на 50% снижение потребности в трансфузиях или, если не имели трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Все показания.

При других видах токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, которые считаются связанными с применением леналидомида, следует прекратить лечение и снова начать его в дозе следующего более низкого уровня, когда степень токсичности снизится до ≤ степени 2 (по усмотрению врача).

При кожных высыпаниях 2 или 3 степени прием леналидомида следует прекратить или прервать. Прием леналидомида необходимо прекратить при ангионевротическом отеке, высыпаниях 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или если есть подозрение на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами.

Особые группы пациентов.

Дети.

Препарат не следует применять детям до 18 лет по причине безопасности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста.

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС дл 95 лет. (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно, рекомендуется мониторинг функции почек.

Впервые диагностирована ММ: пациенты, для которых трансплантация невозможна.

Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которым дают леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым дают леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном, не нужно.

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с впервые диагностированной ММ в возрасте от 75 лет по сравнению с младшими пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления 3-й или 4-й степени и серьезные нежелательные явления) по сравнению с пациентами младше 75 лет.

ММ: пациенты с по крайней мере одним предварительным лечением.

Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 не имел значительного различия между группами леналидомида/дексаметазона и плацебо/дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между этими и младшими пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов.

МДС.

Относительно пациентов с МДС, лечившихся леналидомидом, не наблюдалось общих различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и младшими пациентами.

Пациенты с нарушением функции почек.

Леналидомид выводится преимущественно почками, пациенты с большей степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. раздел «Особенности применения»). Дозу следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и ММ не требуется коррекция дозы. Ниже рекомендуется коррекция дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Не существует опыта исследований ІІІ фазы при терминальной стадии почечной недостаточности.

Множественная миелома.

¹ Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и если пациент переносит терапию.

² В странах, где имеются капсулы по 7,5 мг.

Миелодиспластический синдром.

^* - Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и восстановлению терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанные с леналидомидом.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна основываться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше.

Пациенты с нарушением функции печени.

Леналидомид не изучался у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому нет рекомендаций по коррекции дозы у этой категории больных.

Препарат следует принимать перорально примерно в то же время в дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целиком, лучше всего с водой, независимо от еды.

Рекомендуется нажимать только с одного конца капсулы, чтобы извлечь ее из блистера, таким образом снижая риск деформации или разлома капсулы.

Дети.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям младше 18 лет.

Нет никаких конкретных данных по передозировке леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Ограничивающая дозу токсичности в этих исследованиях была, в сущности, гематологической. При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия.

Резюме безопасности.

ВДММ: пациенты, которым сделали ТАСК и получают поддерживающую терапию леналидомидом.

Консервативный подход был применен для определения побочных реакций CALGB 100104. Побочные реакции, описанные в таблице 1, включали события, зафиксированные после ТАСК, а также события периода поддерживающего лечения. Второй анализ, обнаруживший события после начала поддерживающего лечения, свидетельствует о том, что частоты, описанные в Таблице 1, могут быть выше, чем фактически наблюдались в течение периода поддерживающего лечения. В IFM 2005-02 побочные реакции были только с периода поддерживающего лечения.

Серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5%) при поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, и составляли:

• Пневмония (10,6%; комбинированный термин) с IFM 2005-02.

• Инфекция легких (9,4% [9,4% после начала поддерживающего лечения]) с CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции чаще наблюдались при поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо: нейтропения (60,8%), бронхит (47,4%), диарея (38,9%), назофарингит (34,8%), мышечные спазмы (33,4%), лейкопения (31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопения (23,5%), гастроэнтерит (22,5%) и пирексия (20,5%).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые наблюдались чаще при поддерживающем лечении леналидомидом, чем плацебо, были нейтропения (79,0% [71,9% после начала поддерживающего лечения]), тромбоцитопения (72,3%) [61,6% , диарея (54,5 % [46,4 %]), сыпь (31,7 % [25 %]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), утомляемость (22,8 %) [17,9%]), лейкопения (22,8% [18,8%]) и анемия (21% [13,8%]).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 серьезные побочные реакции наблюдали чаще (≥ 5%) при терапии леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем при применении комбинации леналидомида с дексаметазоном и составляли:

• Гипотония (6,5%), легочная инфекция (5,7%), обезвоживание (5,0%).

Побочные реакции, которые наблюдаются чаще при применении леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, были: утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения, запоры (56,1%), гипокальциемия (50,0%).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона.

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем в сочетании с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом (MPT), и составляли:

• пневмония (9,8%);

• почечная недостаточность, в том числе острая (6,3%).

Из побочных реакций, наблюдавшихся чаще при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при приеме MPT, были: диарея (45,5%), усталость (32,8%), боль в спине (32 ,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), гипертермия (21, 4%) и мышечные спазмы (20,5%).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и лечат леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в сочетании с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией (MPR+R) одним леналидомидом или в сочетании с мелфаланом и преднизолоном с последующим приемом плацебо (MPR+p) преднизолон и плацебо с последующим приемом плацебо (MPp+p), и были следующими:

• фебрильная нейтропения (6,0%);

• анемия (5,3%).

Неблагоприятные реакции наблюдались чаще при MPR+R или MPR+p, чем при MPp+p и составляли: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38, 8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), гипертермия (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), понижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).

ММ с не менее одной предварительной линией терапии.

В двух плацебоконтролированных исследованиях фазы III 353 пациенты с ММ принимали комбинацию леналидомид/дексаметазон и 351 – комбинацию плацебо/дексаметазон. Наиболее тяжелые побочные реакции наблюдались чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);

• нейтропения IV степени.

Неблагоприятные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: усталость (43,9%), нейтропения (42,2%), запор (40,5%), диарея (38,5%) ), мышечные спазмы (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

МДС.

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МДС основан на данных от 286 пациентов из одного исследования II фазы и одного исследования III фазы. Во II фазе все 148 пациентов принимали леналидомид. В исследовании фазы III 69 пациентов принимали леналидомид 5 мг, 69 пациентов – леналидомид 10 мг и 67 пациентов – плацебо во время двойной слепой фазы изучения.

Большинство побочных реакций обычно наблюдалось в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включают:

• венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);

• нейтропению III-IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III-IV степени.

У пациентов, получавших леналидомид, побочные реакции по сравнению с контрольной группой наблюдались чаще и обычно были такими: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19, 6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), усталость (18,1%) и мышечные спазмы (16,7%).

Список побочных реакций представлен в виде таблицы (см. таблицу 1).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, лечившихся от ММ, представлены ниже в таблице 1 и систематизированы по частоте и классу системы органов. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Побочные реакции в результате монотерапии ММ.

Таблица 1 получена из данных, собранных в ходе многочисленных исследований лечения миеломы во время монотерапии ММ.

Таблица 1

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, применявших леналидомид в качестве монотерапии.

^◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК.

^* Касается только серьезных нежелательных реакций на препарат.

^{^} См. описание выбранных нежелательных реакций

^a «Пневмонии» – комбинированный термин «нежелательные явления», охватывающий следующие предпочтительные термины: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae , легионелезная пневмония, микоплазменная

Стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, расстройства со стороны легких, пневмонит.

^b «Сепсис» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

^c «Периферическая нейропатия» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

^d «Тромбоз глубоких вен» – комбинированный термин нежелательных явлений, охватывающий следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Побочные реакции в результате комбинированной терапии ММ.

Таблица 2 получена из данных, собранных в ходе многочисленных исследований лечения миеломы комбинированной терапией.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном или мелфаланом с преднизоном.

◊◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

^ См. описание отдельных побочных реакций

^◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизоном

⁺Касается только серьезных побочных реакций

* Плоскоклеточный рак кожи зафиксирован в клинических исследованиях пациентов, ранее лечившихся от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** Была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи в клиническом исследовании пациентов с ВДММ, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии МДС

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, лечивших МДС, перечислены ниже в таблице с систематизированными по частоте и классу системы органов. В пределах каждой частотной группировки побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести. Частота определяется как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблицы 3 и 4 получены из данных, собранных в ходе основных исследований монотерапии МДС.

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с МДС, получавших леналидомид.

^{^} См. описание отдельных побочных реакций

^◊ Побочные реакции, которые заявлялись тяжелыми во время клинических испытаний по лечению МДС.

~ Об изменении настроения сообщалось как о распространенной серьезной побочной реакции в исследовании фазы 3 миелодиспластических синдромов; об этом не сообщалось как о побочной реакции 3 или 4 степени.

Алгоритм, применяемый для включения в SmPC: Все ADR, зафиксированные алгоритмом исследования фазы 3, включены в SmPC ЕС. Для этих ADRs была проведена дополнительная проверка частоты ADRs, охваченных алгоритмом исследования фазы 2, и если частота ADRs в исследовании фазы 2 была выше, чем в исследовании фазы 3, событие было включено в SmPC в ЕС на частоте, наблюдавшейся в фазе 2 исследования.

# Алгоритм, применяемый при миелодиспластических синдромах:

• Исследование фазы 3 миелодиспластических синдромов (двойная слепая популяция безопасности, разница между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по начальному режиму дозировки, которая наблюдается по меньшей мере у 2 пациентов).

o Все побочные реакции, возникшие во время лечения, у ≥ 5% пациентов, получавших леналидомид, и по крайней мере 2% разницы в пропорции между леналидомидом и плацебо.

o Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникающие при лечении, у 1% пациентов, получавших леналидомид, и по крайней мере 1% разности пропорции между леналидомидом и плацебо.

o Все серьезные побочные реакции, возникающие при лечении, у 1% пациентов, получавших леналидомид, и по крайней мере 1% разницы в пропорции между леналидомидом и плацебо.

• Миелодиспластический синдром, фаза 2 исследования.

o Все побочные реакции, возникающие при лечении, при ≥ 5% пациентов, получавших леналидомид.

o Все побочные реакции 3 или 4 степени, возникающие при лечении, у 1% пациентов, получавших леналидомид.

o Все серьезные побочные реакции, возникавшие во время лечения, у 1% пациентов, получавших леналидомид.

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационных исследованиях у пациентов, лечившихся леналидомидом

^{^} См. описание отдельных побочных реакций

Описание отдельных побочных реакций.

Тератогенность.

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, ожидается его тератогенное действие.

Нейтропения и тромбоцитопения.

– Впервые диагностирована ММ: пациенты, перенесшие ТАСК и получающие поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени по сравнению с плацебо (32,1% против 26,7% [16,1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в IFM 2005-02, соответственно). Побочные реакции нейтропении, возникавшие во время лечения и приводившие к прекращению применения леналидомида, зафиксированы у 2,2% пациентов в CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4-й степени сообщали с такой же частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения]) CALGB 100104 и 0,3% против 0% в IFM 2005-02 соответственно). Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й или 4-й степени по сравнению с плацебо (37,5% против 30,3% [17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения]) у CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% у IFM 2005-02 соответственно).

– Впервые диагностирована ММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4-й степени наблюдалась в группе RVd с меньшей частотой, чем в группе сравнения Rd (2,7% против 5,9%). С аналогичной частотой в группе RVd сообщалось о фебрильной нейтропении 4 класса по сравнению с группой Rd (0,0% против 0,4%). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась в группе RVd с большей частотой, чем в группе сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

– Впервые диагностирована ММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона.

Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона пациентам с впервые диагностированной ММ связывают с более низкой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (8,5% в Rd и Rd18 по сравнению с MPT (15%). Фебрильная нейтропения 4-й степени 0,6% в Rd и Rd18 по сравнению с 0,7% в MPT). 1% в Rd и Rd18) по сравнению с MPT (11%).

– Впервые диагностирована ММ: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (34,1% в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (7,8%) . Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4-й степени (1,7% у MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% у MPp+p). Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (40,4% в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (13 ,7%).

– ММ: пациенты с по крайней мере одной предыдущей линией лечения.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с более высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (5,1% у пациентов, леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 0,6% у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени наблюдались нечасто (0,6% у пациентов, леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 0,0% у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (9,9% и 1,4% соответственно у пациентов, леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 2,3%). и 0,0% у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон).

– Пациенты с МДС.

У пациентов с МДС применение леналидомида связывают с более высокой частотой нейтропении 3-й или 4-й степени (74,6% у пациентов, леченных леналидомидом, по сравнению с 14,9% у пациентов, получающих плацебо в исследовании III фазы). . Эпизоды фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени наблюдались у 2,2% пациентов, леченных леналидомидом, по сравнению с 0,0% пациентов, получающих плацебо. Применение леналидомида связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (37% у пациентов, леченных леналидомидом, по сравнению с 1,5% пациентов, получающих плацебо в исследовании III фазы).

Венозная тромбоэмболия.

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЛА) сопровождается применением леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени у пациентов с МДС, получающих мелфалан с преднизолоном или леналидомидом. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда.

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имел факторы риска.

Геморрагические нарушения.

Геморрагические нарушения отмечены в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушения со стороны пищеварительной системы (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии); нарушение со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции.

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом. Тяжелые кожные реакции.

Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях во время лечения леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациенты, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не должны получать леналидомид.

Вторые первичные злокачественные новообразования.

В клинических исследованиях пациентов, уже получавших при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования составляли, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз (ГМЛ).

• ММ.

Случаи ГМЛ зафиксированы в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, применявших леналидомид в комбинации с мелфаланом, или сразу после приема высоких доз мелфалана и ТАСК. Такое повышение не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ, применявших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

• МДС.

Базальные переменные, в частности комплексную цитогенетику и мутацию TP53, связывают с прогрессированием к ГМЛ у лиц, зависимых от переливания крови и имеющих аномалию Del(5q). Оцененный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования к ГМЛ составил 13,8% у пациентов с изолированной аномалией Del(5q) по сравнению с 17,3% у пациентов с Del(5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% у пациентов с комплексным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического исследования леналидомида при МДС оцененный 2-летний показатель прогрессирования к ГМЛ составил 27,5% у пациентов с положительным IHC-p53 и 3,6% у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0,0038). У пациентов с положительным IHC-p53 наблюдался более низкий показатель прогрессирования к ГМЛ среди пациентов, которые достигали ответа отсутствия потребности в трансфузиях (11,1%) по сравнению с теми, кто не достигал ответа (34,8%).

Печеночные расстройства.

Были зарегистрированы постмаркетинговые побочные реакции (неизвестная частота): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз.

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых из них, когда леналидомид применяли со статинами.

Нарушение функции щитовидной железы.

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (РТПП) и СЛП.

В исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, лечившихся леналидомидом, обнаруживали РТПП по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство явлений произошло в цикле 1, все были оценены как связанные с лечением, большинство сообщений касалось степени 1 или 2. Пациенты с высоким МПИ (международным прогностическим индексом) в диагнозе или большой опухолевой массой (по крайней мере, одна опухоль, ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск РТПП. В исследовании MCL-002 о СЛП сообщалось у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% пациентов возникал РТПП; все сообщения касались степени 1 или 2 по тяжести и все были оценены как связанные с лечением. Большинство явлений произошло в цикле 1. Не было сообщений о СЛП в исследовании MCL-001. Со стороны пищеварительной системы.

При применении леналидомида были зарегистрированы перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорация желудочно-кишечного тракта может привести к септическим осложнениям и может быть связана с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

3 года.

Хранить при температуре выше 25 ºС в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке (для дозировки 2,5 мг и 7,5 мг) или по 3 капсулы в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке (для дозировки 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг и 25 мг).

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, n ^o 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.