Пикрей таблетки покрытые пленочной оболочкой по 150 мг 4 блистера по 14 шт

Препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность и период грудного вскармливания.

Общая оценка профиля безопасности препарата Пикрэй основана на данных клинического исследования III фазы с участием у 571 пациентки с HR-положительным, HER2- отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA или без нее. Пациентки получали либо препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом (n = 284), либо плацебо в комбинации с фулвестрантом (n = 287). Фулвестрант в дозе 500 мг вводили внутримышечно в дни 1 и 15 цикла 1, а затем в день 1 каждого 28-дневного цикла. Два пациента (0,7%) умерли на фоне применения препарата Пикрэй в комбинации с фулвестрантом по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования. Причины смерти включали остановку дыхания и кровообращения у одного пациента и второе первичное злокачественное новообразование у другого пациента. Ни в одном случае связь с исследуемой терапией не подозревалась. Серьезные нежелательные реакции возникли у 35% пациенток, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом. К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у > 2% пациенток, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия (10%), сыпь (3,5%), диарея (2,8%), острое поражение почек (2,5%), боль в животе (2,1%) и анемия (2,1%).

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат Пикрэй не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превосходит риск для плода. При применении препарата Пикрэй в период беременности пациенту необходимо сообщать о потенциальном риске в отношении плода.

Дети

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не проводилось исследований для определения влияния препарата Пикрэй на способность управлять транспортными средствами, механизмами. При необходимости выполнения подобных действий необходимо соблюдать осторожность, так как препарат Пикрэй способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль.

Сообщения о случаях передозировки препаратом Пикрэй в клинических исследованиях ограничены, максимальная доза составляла до 450 мг/сут. НЛР, возникшие в случае передозировки, соответствовали изученному профилю безопасности. В случае передозировки показана соответствующая симптоматическая терапия. Антидот к препарату Пикрэй отсутствует.

При температуре не выше 30 °С в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

действующее вещество: alpelisib;

1 таблетка содержит алпеллисиба 50 мг или 150 мг, или 200 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, маннит, крахмалгликолят натрия, гипромелоза, магния стеарат, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 50 мг: круглые и изогнутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, светло-розового цвета, с тиснением «Ь7» с одной стороны и «NVR» с другой;
• таблетки по 150 мг: овальные и изогнутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с скошенными краями, бледно-красного цвета, с тиснением «UL7» с одной стороны и «NVR» с другой;
• таблетки по 200 мг: овальные и изогнутые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, светло-красного цвета, с тиснением «YL7» с одной стороны и «NVR» с другой.

Антинеопластические средства и другие антинеопластические средства.

Код ATX: L01E М03.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Алпеллисиб является a-специфическим ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы класса I (РИЗКа). Активирующие мутации в гене, кодирующем каталитическую а-субъединицу РИКЗСА, приводят к активации РИЗКа и АКТ-зависимой передачи сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей, что определено по данным in vitro и in vivo моделей.

В клеточных линиях рака молочной железы алпеллисиб ингибировал фосфорилирование нисходящих мишеней РИЗК, в том числе АКТ, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию РИКЗСА.

In vivo алпеллисиб ингибировал РИЗК/АКТ-зависимую передачу сигнала и уменьшал рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, включая модели рака молочной железы. Было продемонстрировано, что ингибирование РИЗК алпеллисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, что несут мутацию РИКЗСА, продемонстрировано, что комбинация алпеллисиба и фулвестранта оказывает более выраженное противоопухолевое действие по сравнению с каждым препаратом в отдельности.

Сигнальный путь РИЗК/АКТ отвечает за гомеостаз глюкозы, и гипергликемия является ожидаемой побочной реакцией ингибирования РИЗК.

Клиническая эффективность и безопасность.

Оценка препарата Пикрей проводилась в базовом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III с применением алпеллисиба в комбинации с фулвестрантом женщинам в постменопаузе и мужчинам с HR+, HER2- распространенным (локально- регионарно рецидивирующим или метастатическим) раком молочной железы, заболевание которых прогрессировало или рецидивировало на фоне или после лечения на основе ингибиторов ароматазы (в комбинации с CDK4/6 или без нее).

В общей сложности 572 пациента были включены в две группы: одна группа с раком молочной железы с мутацией РИКЗСА, а вторая группа без мутации РИКЗСА. Пациенты были рандомизированы для получения либо алпелисиба 300 мг и фулвестранта, либо плацебо и фулвестранта в соотношении 1:1. Рандомизация была стратифицирована при наличии метастазов в легких и/или печени и предварительным лечением ингибиторами CDK4/6.

В группе с мутацией РИКЗСА 169 пациентов с одной или несколькими мутациями РИКЗСА (C420R, Е542К, Е545А, E545D (только 1635ОТ), E545G, Е545К, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R или H1047Y) были рандомизированы для получения алпеллисиба в комбинации с фулвестрантом, а 172 пациента были рандомизированы для получения плацебо в комбинации с фулвестрантом. В этой группе 170 (49,9%) пациентов имели метастазы в печени/легках, а 20 (5,9%) пациентов ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6.

Медиана возраста пациентов составляла 63 года (диапазон от 25 до 92 лет). 44,9% пациентов имели возраст 65 лет или старше и < 85 лет. Среди пациентов были европеоиды (66,3%), монголоиды (21,7%) и негроиды/афроамериканцы (1,2%). Исследуемая популяция включала в себя одного мужчину, который был включен в группу с мутацией РИКЗСА и получал лечение алпеллисибом и фулвестрантом. 66,0% и 33,4% участников исследования имели статус по шкале ECOG 0 баллов или 1 балл соответственно.

97,7% пациентов ранее получали эндокринную терапию. У 67,7% участников исследования последней терапией перед вовлечением в исследование была эндокринная терапия. Летрозол и анастрозол были наиболее часто используемыми эндокринными препаратами. Назначение последней эндокринной терапии перед началом исследования было терапевтическим у 47,8% и адъювантным у 51,9% участников исследования. В общем, считалось, что 85,6% пациентов имеют эндокринно-резистентное заболевание первичная эндокринная резистентность (резистентность de novo) наблюдалась у 13,2%, а вторичная эндокринная резистентность (рецидив/прогрессирование после первоначального ответа) – у 72,4% пациентов.

Демографические и исходные характеристики заболевания, статус по шкале ECOG, опухолевая нагрузка и предыдущая противоопухолевая терапия были хорошо сбалансированы между исследуемыми группами.

Во время рандомизированной фазы лечения алпеллисиб 300 мг или плацебо перорально применяли один раз в день в непрерывном режиме. Фулвестрант 500 мг вводили внутримышечно в 1-й и 15-й день 1-го цикла, а затем в 1-й день 28-дневного цикла во время фазы лечения (введение ± 3 дня).

Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на алпеллисиб во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST vl.l), основанных на оценке исследователя у пациентов с распространенным раком молочной железы с мутацией РИКЗСА. Ключевой вторичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ) пациентов с положительным статусом по мутации РИКЗСА.

Другие вторичные конечные точки включали ВБП у пациентов без мутации РИКЗСА, ОВ у пациентов без мутации РИКЗСА.

Первичный анализ эффективности.

Медиана продолжительности дальнейшего наблюдения (между рандомизацией и датой прекращения внесения данных, то есть 12 июня 2018) в когорте с мутацией РИКЗСА составила 20 месяцев.

В ходе исследования была достигнута первичная цель при окончательном анализе ВБП (дата завершения сбора данных — 12 июня 2018 года), демонстрируя статистически значимое улучшение ВБП по оценке исследователя в группе с мутацией РИКЗСА у пациентов, получавших алпеллисиб и фулвестрант, по сравнению с пациентом получали плацебо и фулвестрант с расчетным снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 35% в пользу лечения алпеллисибом и фулвестрант (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Исследование С2301 – первичный анализ эффективности – резюме результатов эффективности по RECIST (популяция полного анализа, группа с мутацией РИКЗСА). Дата завершения сбора данных - 12 июня 2018 года.

В группе с мутацией РИКЗСА анализ ВБП в подгруппах по оценке исследователя с учетом рандомизационных факторов стратификации продемонстрировал в целом согласованную эффективность лечения в пользу группы алпеллисиба, независимо от наличия или отсутствия метастазов в легких/печени.

Среди 20 пациентов с предварительным применением ингибиторы CDK4/6 отношение рисков (ОР) для ВБП составило 0,48 (95% ДИ: 0,17, 1,36); медиана ВБП составляла 1,8 месяца (95% ДИ: 1,7, 3,6) в группе плацебо и фулвестранта и 5,5 месяца (95% ДИ: 1,6, 16,8) в группе алпеллисиба и фулвестранта.

При использовании даты прекращения внесения данных, 12 июня 2018 года, результаты по ВБП у подгруппы эндокринно-резистентных пациентов (ОР = 0,64; 95% ДИ: 0,49, 0,85, п = 292) и эндокринно-чувствительных пациентов ( ОР = 0,87; 95% ДИ: 0,35, 2,17, п = 39) были в пользу группы алпеллисиба и фулвестранта. Количество эндокринно-чувствительных пациентов с мутацией РИКВС было ограничено (п = 39), и полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью.

При использовании даты прекращения внесения данных, 12 июня 2018 года, частота общего ответа у пациентов с измеряемым заболеванием на исходном уровне составила 35,7% (95% ДИ: 27,4, 44,7) в группе алпеллисиба и фулвестранта и 16,2 % (95% ДИ: 10,4, 23,5) в группе плацебо и фулвестранта.

На момент проведения окончательного анализа ОВ (дата завершения сбора данных 23 апреля 2020) был проведен описательный контрольный анализ эффективности данных ВБП. При медиане времени от рандомизации до завершения сбора данных примерно 42 месяца, сообщенные результаты по ВБП согласовывались с результатами первичного анализа ВБП с расчетным снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 36% в пользу лечения алпеллисибом плюс фулвестрант (ОР = 0,64; 95; ДИ: 0,50, 0,81) (график 1).

График. 1 Исследование С2301 — график Каплана-Мейера для ВБП по оценке исследователя (популяция полного анализа, группа с мутацией РИКЗСА): описание, дата завершения сбора данных — 23 апреля 2020 года

Окончательный анализ общей выживаемости.

В ходе окончательного анализа ОВ в исследовании не была достигнута ключевая вторичная цель. По состоянию на дату завершения сбора данных 23 апреля 2020 г. было зарегистрировано 87 (51,5%) смертельных случаев в группе алпеллисиба плюс фулвестрант и 94 (54,7%) в группе плацебо плюс фулвестрант. Отношение рисков составляло 0,86 (95% ДИ: 0,64, 1,15; р = 0,15, одностороннее) предварительно определенный предел эффективности по О'Брайеном-Флемингом р<0,0161 не был пересечен. Медиана ОВ составила 39,3 месяца (95% ДИ: 34,1, 44,9) в группе алпеллисиба плюс фулвестрант и 31,4 месяца (95% ДИ: 26,8, 41,3) в группе плацебо плюс фулвестрант (График 2).

График. 2 Исследование С2301 — ключевой вторичный анализ — график Каплана-Мейера для ОВ (популяция полного анализа, группа с мутацией РИКЗСА), дата завершения сбора данных — 23 апреля 2020 года

У пациентов, ранее получавших лечение CDK4/6i (п = 20), медиана ОВ в группе алпеллисиба плюс фулвестрант составляла 29,8 месяца (95% ДИ: 6,7, 38,2) по сравнению с 12,9 месяцами (95% ДИ: 2,5, 34,6) в группе плацебо плюс фулвестрант (ОР = 0,67; 95% ДИ: 0,21, 2,18).

Крупа без мутации Риксса.

Никакой пользы по отношению к ВБП не наблюдалось у пациентов, опухоли которых не имели тканевой мутации РИКЗСА.

Предварительное применение фулвестранта в исследовании CBYL719X2102.

Пациенты с предварительным применением фулвестранта не были включены в базовое исследование. В исследование CBYL719X2101 фазы I были включены 39 участников, ранее получавших фулвестрант. Лучшими общими ответами на лечение алпеллисибом и фулвестрантом для 21 пациента с мутациями РИКЗСА и измеряемым заболеванием на исходном уровне были: частичный ответ у 7 пациентов, стабильное заболевание у 11 пациентов и прогрессирующее заболевание у 2 пациентов. Таким образом, эффективность данного лечения у пациентов, ранее получавших фулвестрант, не установлена из-за ограниченности данных на данный момент.

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований применения Пикрей во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении рака молочной железы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика алпеллисиба изучалась у пациентов, получавших препарат перорально в дозах 30–450 мг/сут. Здоровые добровольцы получали препарат перорально в дозе 300–400 мг. Фармакокинетика была сравнима у онкологических пациентов и здоровых добровольцев.

Всасывание.

После перорального применения алпеллисиба медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме (Т_тах) равнялась 2,0–4,0 часов, независимо от дозы, времени или режима терапии. Основываясь на моделировании абсорбции, биодоступность была оценена как очень высокая (>99%) после приема пищи, но ниже в состоянии натощак (~68,7% для дозы 300 мг). У большинства пациентов можно ожидать достижения равновесного уровня алпеллисиба в плазме крови при ежедневном приеме на 3-й день после начала лечения.

Воздействие приема пищей.

Прием пищи влияет на всасывание алпеллисиба. У здоровых добровольцев после перорального приема алпеллисиба в однократной дозе 300 мг, по сравнению с состоянием натощак, употребление высококалорийной пищи с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) увеличивало AUCinf алпеллисиба на 73%, а Стах на 84% тогда как употребление низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калории, 8,7 г жира) увеличивало AUCinf алпеллисибу на 77%, а Стах на 145%. Для AUCinf не наблюдалось существенной разницы между употреблением высококалорийной пищи с высоким содержанием жира и употреблением низкокалорийной пищи с низким содержанием жира, со средним геометрическим отношением 0,978 (ДИ: 0,876, 1,09), что свидетельствует о том, что ни содержание жира, ни потребление калорий не оказывают значительного влияния на абсорбцию. Увеличение растворимости в желудочно-кишечном тракте под действием желчи, выделяющейся в ответ на прием пищи, является потенциальной причиной воздействия приема пищи. Таким образом, Пикрей следует принимать сразу после еды, примерно в одно и то же время каждый день.

Деление.

Алпелисиб умеренно связывается с белком, имея свободную фракцию 10,8% независимо от концентрации. Алпеллисиб распределяется поровну между эритроцитами и плазмой со средним значением коэффициента соотношения в цельной крови и плазме на уровне 1,03 в условиях in vivo. Поскольку алпеллисиб является субстратом эфлюксных переносчиков человека, проникновение через гематоэнцефалический барьер у человека не ожидается. Объем распределения алпеллисиба в равновесном состоянии (Vss/F) ожидается на уровне 114 литров (КВ% индивидуальных отличий 46%).

Метаболизм.

В исследованиях in vitro продемонстрировано, что основным путем метаболизма препарата является гидролиз амида под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4. Гидролиз алпеллисиба происходит системно как путем химического расщепления, так и ферментативного гидролиза с помощью универсальных высокоактивных ферментов (эстеразы, амидазы, холинэстеразы), не ограничиваясь только печенью. СУРЗА4-опосредованные метаболиты и глюкурониды составляли ~15% дозы; BZG791 составил -40-45% дозы. Остаток абсорбированной дозы выводился в виде алпеллисиба.

Вывод.

Алпеллисиб демонстрирует низкий клиренс 9,2 л/ч (КВ% 21%), основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе после еды. Период полувыведения в популяции независимо от дозы и времени в равновесном состоянии составлял от 8 до 9 часов при приеме дозы 300 мг один раз в день.

По результатам масс-балансового исследования у человека после перорального приема препарата алпеллисиб и его метаболиты выводились с калом (81,0%), главным образом благодаря гепатобилиарной и кишечной секреции алпеллисиба, или путем метаболического превращения в BZG791. Экскреция с мочой незначительна (13,5%), с выведением неизмененного алпеллисиба (2%). После однократного перорального введения [14С]-алпеллисиба 94,5% от общей введенной радиоактивной дозы выводилось в течение 8 дней.

Линейность/нелинейность.

Было установлено, что фармакокинетика линейна по отношению к дозе и времени при приеме доз 30–450 мг после еды. При многократном введении экспозиция алпеллисиба (AUC) в равновесном состоянии лишь несколько превышала экспозицию при однократном введении со средним накоплением 1,3–1,5 при ежедневном приеме.

Метаболическое взаимодействие.

Субстраты CYP3A4.

В исследовании лекарственного взаимодействия с чувствительным субстратом CYP3A4 эверолимусом показатель AUC увеличивался на 11,2%. Никаких клинически значимых изменений вследствие взаимодействия препарата с субстратами CYP3A4 не ожидается.

Индукторы и ингибиторы CYP3A4.

Эффекты индукторов или ингибиторов CYP3A4 в клинических исследованиях не оценивались. Никаких клинически значимых изменений общей экспозиции не ожидается, учитывая малое количество фракции (<15%), метаболизирующейся с участием CYP3A4. .

Взаимодействие с учетом транспортеров.

Основываясь на данных in vitro, нельзя исключить ингибирование алпеллисибом (и/или его метаболитом BZG791) почечного транспортера органических анионов ОАТЗ при применении пациентам данного препарата в терапевтической дозе.

Алпелисиб продемонстрировал слабую степень ингибирования in vitro по отношению к универсальным эфлюксным транспортерам (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), транспортерам растворенных веществ на входе в печень (ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТИ) и транспортерам растворенных веществ в почках (ОАТ1, ОСТ2, МАТЕ1, МАТЕ2К). Поскольку системные равновесные концентрации несвязанного вещества (или концентрации на входе в печень) при применении как в терапевтической дозе, так и в максимально переносимой дозе, значительно ниже, чем экспериментально определенные константы ингибирования или ИС50 для несвязанного вещества, ингибирование не будет иметь клинического. значение. Из-за высоких концентраций алпеллисиба в просвете кишечника нельзя полностью исключить влияние на P-gp и BCRP в кишечнике.

Отдельные категории пациентов.

Воздействие возраста, массы тела и пола.

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие клинически значимых эффектов возраста, массы тела или пола на системную экспозицию алпеллисиба, требующих коррекции дозы препарата Пикрей.

Дети (до 18 лет).

Фармакокинетические параметры препарата Пикрей у детей 0–18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше).

Из 284 пациентов, получавших Пикрей в исследовании фазы III (в группе алпеллисиба и фулвестранта), 117 пациентов имели возраст > 65 лет, а 34 пациента имели возраст от 75 до 87 лет. Никаких общих отличий в экспозиции препарата Пикрей между этими пациентами и пациентами младшего возраста не наблюдалось.

Раса/этническая принадлежность.

Популяционный фармакокинетический анализ и фармакокинетический анализ в исследовании фазы I с участием онкологических пациентов в Японии показали отсутствие клинически значимых эффектов этнической принадлежности на системную экспозицию препарата Пикрей.

Некомпартментные фармакокинетические параметры после однократного и многократного ежедневного введения препарата Пикрей пациентам в Японии были очень похожи на такие же параметры у европеоидов.

Нарушение функции почек.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 117 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) > 90 мл/мин/1,73 м²)/(КлКр (клиренс креатинина) > 90 мл/мин), 108 пациентов легким нарушением функции почек (рСКФ от 60 до < 90 мл/мин/1,73 м2)/(КлКр от 60 до < 90 мл/мин) и 45 пациентов с умеренным нарушением функции почек (рСКФ от 30 до 60 мл/мин /1,73 м2), легкое и умеренное нарушение функции почек не влияло на экспозицию алпеллисиба.

Нарушение функции печени.

По результатам фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени, умеренное и тяжелое нарушение функции печени оказало незначительное влияние на экспозицию алпеллисиба. Средняя экспозиция алпеллисиба была увеличена в 1,26 раза у пациентов с тяжелым (ВГС (отношение геометрических средних): 1,00 ДЛЯ Стах; 1,26 ДЛЯ AUClast/AUCinf) нарушением функции печени.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 230 пациентов с нормальной функцией печени, 41 пациента с легким нарушением функции печени и ни одного пациента с умеренным нарушением функции печени, дополнительно подтвержденными результатами специального исследования нарушения функции печени, легкое и умеренное нарушение функции печени не оказывало влияния экспозицию алпеллисиба.

Доклинические данные по безопасности.

Фармакология безопасности и токсичность повторных доз.

Большинство наблюдаемых эффектов алпеллисиба были связаны с фармакологической активностью алпеллисиба как pi 1 Оа-специфического ингибитора пути РИЗК, такой как влияние на гомеостаз глюкозы, что приводит к гипергликемии и риску повышения артериального давления. Костный мозг и лимфоидная ткань, поджелудочная железа и некоторые репродуктивные органы обоих полов были основными органами-мишенями побочных эффектов. Воздействие на костный мозг и лимфоидную ткань, как правило, было обратимо после прекращения лечения. Воздействие на поджелудочную железу и репродуктивные органы не было полностью обратимым, но имело тенденцию к реверсии.

Фармакология безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы.

Ингибирование hERG-каналов in vitro (IC50 9,4 мкМ) было продемонстрировано при концентрациях, примерно в 13 раз превышающих экспозицию у человека при применении в рекомендуемой дозе 300 мг/сут. Никаких ответных электрофизиологических эффектов у собак не наблюдалось. Канцерогенность и мутагенность.

Исследования канцерогенности не проводились.

Результаты стандартных исследований генотоксичности алпеллисиба были отрицательными. В исследовании токсичности многократных доз на крысах, включавших микроядерный тест, экспозиция алпеллисиба была в 1,4 раза выше у самцов и в 2 раза выше у самок, чем терапевтическая экспозиция у взрослых людей, получавших рекомендованную дозу. Поэтому нельзя исключать генотоксический потенциал алпеллисиба у человека.

Репродуктивная токсичность.

Исследования эмбриофоетального развития крыс и кроликов продемонстрировали, что пероральное введение алпеллисиба во время периода органогенеза влечет за собой эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность. У крыс и кроликов после пренатальной экспозиции алпеллисиба наблюдалось увеличение частоты пред- и пост-имплантационных потерь, снижение массы плода и увеличение частоты аномалий плода (расширение желудочков головного мозга, снижение окостенения костей и пороки развития скелета), начиная с нижеследующих уровней экспозиции. уровней у людей при применении в самой высокой рекомендуемой дозе 300 мг, что указывает на потенциальную клиническую значимость.

Исследование фертильности на крысах не проводилось. Однако при проведении исследований токсичности многократных доз наблюдались побочные эффекты в репродуктивных органах, такие как атрофия влагалища или матки и вариации эстрального цикла у крыс, снижение массы предстательной железы и яичек у крыс и собак и атрофия предстательной железы у собак при клинически значимых дозах. показателю AUC.

Фототоксичность.

Тест на фототоксичность in vitro на клеточной линии фибробластов Balb/c ЗТС мыши не продемонстрировал соответствующего фототоксического потенциала алпеллисиба.

Пикрей показан в комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией РИКЗСА с прогрессированием проведение эндокринной терапии в качестве монотерапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

Препараты, которые могут повышать концентрацию алпелисиба в плазме крови.

Ингибиторы BCRP.

Алпелисиб является субстратом BCRP in vitro. BCRP принимает участие в гепатобилиарной и кишечной секреции алпеллисиба, поэтому ингибирование BCRP в печени и кишечнике во время элиминации может привести к увеличению системной экспозиции алпеллисиба. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность и оценивать состояние пациентов с токсическими явлениями при одновременном лечении ингибиторами BCRP (например, эльтромбопагом, лапатинибом, пантопразолом).

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию алпелисиба в плазме крови.

Препараты, снижающие кислотность.

При одновременном применении антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина в комбинации с однократным пероральным приемом алпеллисиба в дозе 300 мг наблюдалось некоторое снижение биодоступности и системной экспозиции алпеллисиба. При приеме низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUCinf снижалась в среднем на 21%, а Стах – на 36% при применении ранитидина. При приеме натощак эффект был более выражен: наблюдалось снижение AUCinf на 30% и Стах на 51% при применении ранитидина по сравнению с приемом натощак без одновременного применения ранитидина. Популяционный фармакокинетический анализ не продемонстрировал значительного влияния одновременного применения препаратов, снижающих кислотность, таких как ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды на фармакокинетику алпеллисиба. Поэтому алпеллисиб можно применять одновременно с препаратами, снижающими кислотность, при условии приема алпеллисиба сразу после еды. Лекарственные средства, концентрация в плазме которых может изменяться под действием алпеллисиба. Учитывая результаты исследований индукции и ингибирования метаболизма in vitro, алпелисиб может индуцировать метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A, и может ингибировать метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (в зависимости от времени ингибирования) при достижении достаточно высоких концентраций in vivo.

Субстраты CYP3A4.

При одновременном применении Пикрей с субстратами CYP3A4 (например, эверолимусом, мидазоламом) коррекция дозы не требуется.

В исследовании взаимодействия лекарственных средств при одновременном применении алпеллисиба с эверолимусом, чувствительным субстратом CYP3А4, было подтверждено отсутствие клинически значимых фармакокинетических взаимодействий (увеличение AUC на 11,2%) между алпеллисибом и субстратами CYP3A4. При применении алпеллисиба в дозах 250–300 мг никаких изменений в экспозиции эверолимуса не наблюдалось.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Пикрей в сочетании с субстратами CYP3A4, которые также обладают дополнительным зависимым от времени ингибирующим и индукционным потенциалом относительно CYP3A4, влияющим на их собственный метаболизм (например, рифампицин, рибоциклиб, энкорафениб).

Субстраты CYP2C9 с узким терапевтическим индексом.

Учитывая отсутствие клинических данных по CYP2C9, рекомендуется соблюдать осторожность. Исследования in vitro продемонстрировали, что фармакологическая активность субстратов CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, таких как варфарин, может быть снижена индукционным влиянием алпеллисиба на CYP2C9.

Чувствительны субстраты CYP2B6 с терапевтическим индексом.

Чувствительные субстраты CYP2B6 (например, бупропион) или субстраты CYP2B6 с узким терапевтическим индексом следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Пикрей, поскольку алпеллисиб может снижать клиническую эффективность таких лекарственных средств.

Вещества, являющиеся субстратами транспортеров.

Исследования in vitro продемонстрировали, что алпеллисиб (и/или его метаболит BZG791) обладает потенциалом ингибирования активности транспортеров препаратов ОАТЗ, а также кишечных BCRP и P-gp. Препарат Пикрей следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами этих транспортеров с узким терапевтическим индексом, поскольку препарат Пикрей может увеличить системную экспозицию этих субстратов.

Гормональные контрацептивы.

Клинические исследования по оценке возможного лекарственного взаимодействия между алпеллисибом и гормональными контрацептивами не проводились.

Фулвестрант.

Из-за ограниченных данных пациентов с предварительным применением фулвестранта (п = 39, исследование CBYL719X2101), эффективность в этой популяции не считается установленной.

Повышенная чувствительность (включая анафилактическую реакцию).

У пациентов, получавших Пикрей в клинических исследованиях, наблюдались серьезные реакции повышенной чувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются в частности одышкой, ощущением приливов, сыпью, лихорадкой или тахикардией. Лечение препаратом Пикрей необходимо полностью прекратить, препарат не следует повторно применять пациентам с серьезными реакциями повышенной чувствительности. Необходимо немедленно приступить к соответствующему лечению.

Тяжелые кожные реакции.

При применении алпеллисиба сообщалось о тяжелых кожных реакциях. Синдром Стивенса-Джонсона и многоформная эритема были описаны у 1 (0,4%) и 3 (1,1%) пациентов соответственно в клиническом исследовании фазы III. Синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) наблюдался в течение послерегистрационного периода.

Пациентам с тяжелыми реакциями кожи в анамнезе не следует начинать применение препарата Пикрей.

Пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций (например, продромальные проявления лихорадки, гриппоподобные симптомы, поражение слизистых оболочек или прогрессирующие кожные высыпания). При наличии признаков или симптомов тяжелой кожной реакции применение препарата Пикрей следует временно приостановить до установления этиологии данной реакции. Рекомендуется консультация дерматолога.

При подтверждении тяжелой кожной реакции лечение препаратом Пикрей необходимо полностью прекратить. Пикрей не следует повторно применять пациентам, у которых ранее отмечали тяжелые кожные реакции. Если тяжелая кожная реакция не подтверждена, лечение препаратом Пикрей может потребовать временной приостановки приема препарата, снижения дозы и/или полного прекращения приема препарата, как описано в таблице 5.

Гипергликемия.

У пациентов, получавших Пикрей, наблюдались случаи тяжелой гипергликемии, в некоторых случаях, связанных с гипергликемическим гиперосмолярным некетотическим синдромом (HHNKS) или кетоацидозом. Сообщалось о некоторых случаях кетоацидоза с летальным развитием в постмаркетинговых исследованиях.

В клиническом исследовании фазы III гипергликемия наблюдалась чаще у пациентов с диабетом (0 из 12 пациентов (0%) со степенью 1–2 и 10 из 12 пациентов (83,3%) со степенью 3^1), преддиабетом (42 из 159 пациентов) (26,4%) со степенью 1–2 и 77 из 159 пациентов (48,4%) со степенью 3–4), ИМТ > 30 во время скрининга (13 из 74 пациентов (17,6%) со степенью 1– 2 и 38 из 74 пациентов (51,4%) со степенью 3–4) или в возрасте > 75 лет (6 из 34 пациентов (17,6%) со степенью 1–2 и 19 из 34 пациентов (55,9%) со степенью 3-4).

Поскольку гипергликемия может быстро развиваться после начала лечения, рекомендуется часто проводить самоконтроль в течение первых 4 недель, особенно в течение первых 2 недель лечения по клиническим показаниям. Подробный график мониторинга уровня глюкозы натощак приводится в таблице 6.

В клиническом исследовании фазы III пациенты с сахарным диабетом в анамнезе увеличили применение антидиабетических лекарственных средств при лечении препаратом Пикрей.

Всем пациентам следует предоставить инструкции по коррекции образа жизни, которые могут уменьшить уровень гипергликемии (например, диетические ограничения и физическую активность).

Таблица 2. График мониторинга уровня глюкозы натощак.

Пациентам следует сообщить о признаках и симптомах гипергликемии (например, выраженная жажда, чаще мочеиспускание или большее количество мочи, чем обычно повышенный аппетит с потерей массы тела).

Из 190 пациентов с гипергликемией, в 87,4% случаев (166/190) состояние контролировалось антидиабетическими препаратами, в 75,8% (144/190) случаев метформин применялся в качестве монотерапии или в комбинации с другими антидиабетическими препаратами (например, с инсулином) , ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), ингибиторами натрий-зависимого переносчика глюкозы типа 2 (SGLT2) и сульфонилмочевиной).

Пероральные антидиабетические препараты применялись у 154 пациентов. Из этих 154 пациентов 17 (11,0%) прекратили лечение из-за гипергликемии. 54 пациента одновременно получали инсулин из них 13 (24,1%) прекратили лечение из-за гипергликемии.

Из 162 пациентов с гипергликемией степени >2, у 155 наблюдалось улучшение по крайней мере на 1 степень, медиана времени до улучшения от первого события равнялась 8 дням (95% ДИ: от 8 до 10 дней).

Среди пациентов с повышенным уровнем глюкозы плазмы натощак, продолжавших лечение фулвестрантом после прекращения применения препарата Пикрей (п=58), в 98,3% случаев (п=57) наблюдалось возвращение уровня глюкозы плазмы натощак к исходному уровню.

Безопасность препарата Пикрей у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или неконтролируемым сахарным диабетом типа 2 не установлена, поскольку такие пациенты не включались в клиническое исследование фазы III. В исследование были включены пациенты с сахарным диабетом типа 2 в анамнезе. Пациенты с сахарным диабетом в анамнезе могут нуждаться в усиленном лечении диабета и должны находиться под пристальным наблюдением.

В зависимости от тяжести гипергликемии может потребоваться временная приостановка приема препарата, снижение дозы или полное прекращение приема препарата Пикрей, как описано в таблице 2.

Пневмонит.

Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших Пикрей, сообщалось о случаях пневмонита, включая серьезные случаи пневмонита/острого интерстициального заболевания легких. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении каких-либо новых или ухудшении имеющихся респираторных симптомов. У пациентов с появлением каких-либо новых или ухудшением имеющихся респираторных симптомов или с подозрением на развитие пневмонита применение Пикрей следует немедленно приостановить и обследовать пациента на наличие пневмонита. Диагноз неинфекционного пневмонита следует рассматривать у пациентов с неспецифическими респираторными признаками и симптомами, такими как гипоксия, кашель, одышка или интерстициальные инфильтраты по результатам рентгенологического исследования и у которых инфекционные, опухолевые и другие причины были исключены путем проведения соответствующих диагностических процедур. Применение Пикрей всем пациентам с подтвержденным пневмонитом необходимо полностью прекратить.

Диарея.

Во время лечения Пикрей сообщалось о тяжелой диарее и таких клинических последствиях, как обезвоживание и острое повреждение почек, которые проходили благодаря соответствующим интервенционным мероприятиям. У 59,5% пациентов (п=169) наблюдалась диарея при лечении препаратом Пикрей. Диарея 3 степени наблюдалась у 7% (п = 20) пациентов, сообщения о случаях диареи 4 степени отсутствуют. Среди пациентов с диареей степени 2 или 3 (п = 76) медиана времени до развития этого состояния составляла 50 дней (диапазон: от 1 до 954 дней).

5,6% пациентов нуждались в снижении дозы препарата Пикрей, а 2,8% пациентов прекратили применение препарата Пикрей из-за развития диареи. Из 169 пациентов с диареей, применение антидиарейных препаратов (например, лоперамида) для устранения симптомов нуждались в 64,5% пациентов (109/169).

В зависимости от тяжести диареи может потребоваться временная приостановка приема препарата, снижение дозы или полное прекращение приема Пикрей, как описано в таблице 6. Пациентам следует рекомендовать начать противодиарейное лечение, пить больше жидкости и сообщить своему врачу, если во время приема препарата Пикрей возникает диарея.

Остеонекроз челюсти.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении Пикрей и бисфосфонатов или ингибиторы RANK-лиганда (например, денозумаб). Лечение препаратом Пикрей не следует начинать у пациентов с остеонекрозом челюсти вследствие предварительного или текущего лечения бисфосфонатами/деносумабом. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении каких-либо новых или ухудшении имеющихся симптомов в полости рта (таких как подвижность зубов, боль или отек, не заживающие язвы или выделения) во время лечения препаратом Пикрей.

Пациентам, у которых развивается остеонекроз челюсти, следует назначить стандартное медикаментозное лечение.

Симптоматическое висцеральное заболевание.

Эффективность и безопасность применения данного лекарственного средства пациентам с симптоматическими висцеральными заболеваниями не изучались.

Натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Пикрей показан для лечения женщин в постменопаузе и у мужчин. Его нельзя применять женщинам, которые являются или могут быть беременными, а также кормящим грудью. Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам детородного возраста следует сообщить, что исследования на животных и механизм действия свидетельствуют о том, что алпеллисиб может быть вреден для плода. Исследования эмбриофоетального развития крыс и кроликов продемонстрировали, что пероральное введение алпеллисиба во время периода органогенеза влечет за собой эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность.

Если женщины детородного возраста принимают Пикрей, они должны использовать эффективную контрацепцию (например, двойной барьерный метод) во время применения препарата Пикрей и по крайней мере в течение 1 недели после прекращения лечения препаратом Пикрей.

Пациенты мужского пола с сексуальными партнершами, которые являются беременными, возможно беременными или могут забеременеть, должны использовать презервативы во время полового акта во время применения препарата Пикрей и по крайней мере в течение 1 недели после прекращения лечения препаратом Пикрей.

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата, содержащего фулвестрант.

Беременность. Пикрей не показан и не должен применяться женщинам, которые беременны или могут быть беременными.

Данные по применению алпеллисиба беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Пикрей не рекомендуется применять во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Состояние беременности женщин детородного возраста следует определять до начала лечения препаратом Пикрей.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли алпелисиб в молоко человека или животных.

Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудного вскармливания женщинам рекомендуется прекратить кормление грудью во время лечения и по крайней мере в течение 1 недели после введения последней дозы препарата Пикрей.

фертильность. Данные о влиянии алпеллисиба на фертильность отсутствуют. По результатам исследований токсичности многократных доз на животных алпеллисиб может нарушать фертильность самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пикрей оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами, если они испытывают утомляемость или нечеткость зрения во время лечения.

Лечение препаратом Пикрей должен назначать врач, имеющий опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Пациенты с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным раком молочной железы должны быть подобраны для лечения препаратом Пикрей на основе наличия мутации РИКЗСА в образцах опухоли или плазмы крови, что определено с использованием валидированного теста. Если в образце плазмы крови мутация не обнаружена, следует провести тестирование с использованием образца опухолевой ткани при наличии такого образца.

Дозировка.

Рекомендуемая доза составляет 300 мг алпеллисиба (2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 150 мг) один раз в сутки в непрерывном режиме. Пикрей следует принимать сразу после еды, примерно в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза препарата Пикрей составляет 300 мг.

При пропуске очередной дозы препарата Пикрей следует принять сразу же после приема пищи в течение 9 часов после обычного времени приема препарата. При пропуске дозы более 9 часов необходимо пропустить дозу в этот день. На следующий день Пикрей следует принимать в обычное время. При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Пикрей не следует принимать дополнительную дозу в этот день, необходимо восстановить стандартный режим дозировки на следующий день в обычное время.

Пикрей следует принимать в комбинации с фулвестрантом. Рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно в дни 1, 15 и 29, а затем один раз в месяц. Следует ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства, содержащего фулвестрант.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до возникновения неприемлемых токсических явлений. Для улучшения переносимости может потребоваться коррекция дозы.

Коррекция дозы.

Ведение пациентов при возникновении тяжелых или невыносимых побочных реакций лекарственного средства (ПР ЛС) может потребовать временного приостановления приема препарата, снижения дозы и/или полного прекращения приема препарата Пикрей. При необходимости коррекция дозы проводится в соответствии с рекомендациями по снижению дозы при возникновении ПР ЛС, приведенных ниже в таблице. Снижение дозы должно проводиться не более двух раз, после чего пациент должен полностью прекратить прием препарата Пикрей. Снижение дозы должно основываться на худшей степени предыдущих токсических явлений.

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы препарата Пикрей при возникновении ПР ЛЗ¹

В таблицах 4-7 обобщены рекомендации по временной приостановке приема препарата, снижению дозы и/или полному прекращению приема препарата Пикрей в зависимости от особенностей ПР ЛС. План ведения каждого пациента должен основываться на оценке врачом клинических данных, включая подтверждение данных лабораторными исследованиями, если это будет считаться необходимым, а также учитывать индивидуальную оценку соотношения пользы и риска лечения препаратом Пикрей.

Гипергликемия

Следует обязательно рассмотреть необходимость консультации врача с опытом лечения гипергликемии. Такая консультация рекомендована пациентам с преддиабетическим состоянием, с уровнем глюкозы натощак >250 мг/дл или 13,9 ммоль/л, с индексом массы тела (ИМТ) >30 или пациентам в возрасте >75 лет.

Пациенты с сахарным диабетом обязательно нуждаются в консультации диабетолога или врача с опытом лечения гипергликемии.

Таблица 4. Коррекция дозы и ведение пациентов с гипергликемией¹

Было установлено, что диабетический или преддиабетический статус, значение ИМТ >30 и возраст >75 лет на исходном уровне являются факторами риска развития гипергликемии у пациентов, получающих алпеллисиб. Эти факторы риска наблюдались у 74,7% пациентов с гипергликемией любой степени и у 86,2% пациентов с гипергликемией 3 или 4 степени.

Сыпь.

В начале лечения препаратом Пикрей можно рассмотреть целесообразность профилактического применения пероральных антигистаминных препаратов. Кроме того, применение пероральных антигистаминных препаратов рекомендуется при ведении пациентов с высыпанием.

Местное лечение кортикостероидами следует начинать при первых признаках сыпи, а применение системных кортикостероидов следует рассматривать при сыпи умеренной или тяжелой степени. В зависимости от тяжести сыпи может потребоваться временная приостановка приема препарата, снижение дозы или полное прекращение приема препарата Пикрей, как описано в таблице 3.

Таблица 5. Коррекция дозы и ведение пациентов с сыпью¹

Диарея.

Таблица 6. Коррекция дозы и ведение пациентов с диареей

Другие варианты токсических реакций.

Таблица 7. Коррекция дозы и ведение пациентов с другими токсическими реакциями (кроме исключения гипергликемии, сыпь и диареи)¹

Отдельные категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция режима дозировки не требуется. Данные по применению пациентам в возрасте > 75 лет, особенно в возрасте > 85 лет, ограничены.

Нарушение функции почек.

Не нужно корректировать дозу при применении препарата пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени по данным популяционного анализа фармакокице

Учитывая отсутствие опыта применения Пикрей пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении данного препарата пациентам данной категории.

Нарушение функции печени.

На основании исследований нарушений функции печени с участием пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени установлено, что пациенты с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (классы А, В и С по шкале Чайлда — Пью) не нуждаются в коррекции дозы.

Способ применения.

Препарат Пикрей предназначен для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком. их не следует жевать, дробить или расщеплять перед проглатыванием. Разломанные таблетки, таблетки с трещинами или другими признаками повреждения глотать нельзя.

Дети

Безопасность и эффективность применения Пикрей детям в возрасте 0–18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Симптомы.

Побочные реакции, связанные с передозировкой, соответствовали профилю безопасности препарата Пикрей и включали гипергликемию, тошноту, астению и сыпь.

Ведение пациентов.

Общие симптоматические и поддерживающие меры необходимо начать во всех случаях передозировки, когда это необходимо. Известного антидота к препарату Пикрей не существует.

Резюме профиля безопасности.

Профиль безопасности базируется на данных 284 пациентов в группе применения препарата Пикрей и фулвестранта во время двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III.

Наиболее частыми ПР ЛС (наблюдавшимися с частотой > 20% в комбинированной популяции исследования с наличием и отсутствием мутаций) были повышение уровня глюкозы плазмы крови (79,2%), повышение уровня креатинина (67,6%), диарея (59,5 %), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (53,2%), сыпь (51,8%), снижение количества лимфоцитов (55,3%), тошнота (46,8%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (44,0%) , анемия (44,0%), утомляемость (43,3%), повышение уровня липазы (42,6%), снижение аппетита (35,9%), стоматит (30,3%), рвота (28,5%) ), снижение массы тела (27,8%), гипокальциемия (27,8%), снижение уровня глюкозы плазмы крови (26,8%), удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (22,2%) и алопеция (20 ,4%).

Наиболее частыми ПР ЛС степени 3 или 4 (наблюдавшиеся с частотой > 2%) были повышение уровня глюкозы плазмы крови (39,1%), сыпь (19,4%), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (12,0%), снижение количества лимфоцитов (9,2%), диарея (7,0%), повышение уровня липазы (7,0%), гипокалиемия (6,3%), утомляемость (5,6%), понижение массы тела (5,3 %), анемия (4,9%), артериальная гипертензия (4,6%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (4,2%), тошнота (2,8%), повышение уровня креатинина (2,8%), стоматит ( 2,5%), гипокальциемия (2,1%) и воспаление слизистых (2,1%).

Наиболее частыми ПР ЛС, приводившими к прекращению лечения, были гипергликемия (6,3%), сыпь (4,2%), диарея (2,8%) и утомляемость (2,5%).

Табличный список побочных реакций.

ПР ЛС, наблюдавшиеся в течение клинического исследования фазы III и послерегистрационного периода (таблица ниже), указаны по классам систем органов MedDRA. В каждом классе систем органов ПР ЛС приводятся по частоте, причем самые частые реакции приводятся первыми. В пределах каждой частотной группы ПР ЛС указаны в порядке убывания серьезности. Кроме того, ответные частоты побочных реакций лекарственного средства приведены в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от 1/1000 до < 1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 8. ПР ЛС, наблюдавшиеся в течение клинического исследования фазы III и послерегистрационного периода

Описание отдельных ПР ЛС.

Гипергликемия.

Гипергликемия (уровень глюкозы плазмы натощак > ИбОмг/дл) была зарегистрирована у 190 (66,9%) пациентов степень 2 (уровень глюкозы плазмы натощак 160–250 мг/дл), степень 3 (уровень глюкозы плазмы натощак > 250–500 мг/дл) и степень 4 (уровень глюкозы плазмы натощак > 500 мг/дл) были зарегистрированы у 16,2 %, 33,8% и 4,6% пациентов соответственно.

Учитывая исходные значения уровня глюкозы плазмы натощак и НЬАІс, считалось, что 56% пациентов имели преддиабетическое состояние (уровень глюкозы плазмы натощак > 100-126 мг/дл (5,6— 6,9 ммоль/л) и/или НЬАІс 5,76 6,4%), а 4,2% пациентов имели диабет (уровень глюкозы плазмы натощак > 126 мг/дл (> 7,0 ммоль/л) и/или НЬАІс > 6,5%). У 74,8% пациентов, которые на исходном уровне имели преддиабетическое состояние, наблюдалась гипергликемия (любой степени) при лечении алпеллисибом. Среди всех пациентов с гипергликемией степени > 2 (уровень глюкозы плазмы натощак > 160 мг/дл) медиана времени до первых проявлений составляла 15 дней (диапазон: от 5 до 900 дней) (на основании лабораторных данных). Медиана длительности гипергликемии степени >2 составляла 10 дней (95% ДИ: от 8 до 13 дней). У пациентов с гипергликемией степени >2, медиана времени до улучшения (по крайней мере, на одну степень от первых проявлений) составляла 8 дней (95% ДИ: от 8 до 10 дней). У всех пациентов, продолжавших прием фулвестранта после прекращения приема препарата Пикрей, уровень глюкозы плазмы натощак вернулся к исходному (нормальному) уровню.

Гипергликемию лечили с помощью антидиабетических препаратов.

Сыпь.

Случаи сыпи (включая макулопапулезную, макулезную, генерализованную, папулезную, с зудом, дерматит и акнеформный дерматит) наблюдались у 153 (53,9%) пациентов. Сыпь была преимущественно легкой или умеренной (степени 1 или 2) и отвечала на лечение, а в некоторых случаях сыпь сопровождалась зудом и сухостью кожи. Явления степени 2 и 3 наблюдались у 13,7% и 20,1% пациентов соответственно с медианой времени до начала проявлений 12 дней (диапазон: от 2 до 220 дней).

Среди пациентов, получавших лечение для профилактики сыпи, включая антигистаминные препараты, сыпь наблюдалась реже, чем в общей популяции 26,1% против 53,9% для всех степеней, 11,4% против 20,1% для степени 3 и 3,4% против 4,2% для сыпи, что приводило к полному прекращению приема препарата Пикрей. Таким образом, в начале лечения препаратом Пикрей можно приступить к профилактическому применению антигистаминных препаратов.

Желудочно-кишечная токсичность (тошнота, диарея, рвота).

Диарея, тошнота и рвота наблюдались у 59,5%, 46,8% и 28,5% пациентов соответственно. Случаи диареи степени 2 и 3 наблюдались у 19,7% и 7,0% пациентов соответственно с медианой времени до начала диареи > 2 степени 50 дней (диапазон: от 1 дня до 954 дней).

Тяжелая диарея и такие клинические последствия, как обезвоживание и острое повреждение почек, наблюдались при лечении препаратом Пикрей и проходили благодаря соответствующим интервенционным мерам (см. таблицу 6). Противорвотные средства (например, ондансетрон) и противодиарейные препараты (например, лоперамид) применялись у 28/153 (17,6%) и 109/169 (64,5%) пациентов соответственно для устранения симптомов.

Остеонекроз челюсти.

Остеонекроз челюсти наблюдался у 5,6% пациентов (16/284) в группе применения Пикрей и фулвестранта. Пятнадцать пациентов с остеонекрозом челюсти одновременно получали бисфосфонаты (например, золедроновую кислоту) или ингибиторы RANK-лиганда (например, денозумаб). Поэтому у пациентов, получающих Пикрей и бисфосфонаты или ингибиторы RANK-лиганда, нельзя исключить повышенный риск развития остеонекроза челюсти.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов >65 лет, получавших алпеллисиб и фулвестрант, чаще возникала гипергликемия степени 3–4 (45,3%) по сравнению с пациентами <65 лет (33,5%), тогда как у пациентов <75 лет гипергликемия степени 3–4 наблюдалась в 36% случаев по сравнению с 55,9% у пациентов >75 лет.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Данное лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

1) Таблетки по 150 мг:

56 таблеток: по 14 таблеток в блистер-карте, по 4 блистер-карты в коробке.

2) Таблетки по 200 мг:

28 таблеток: по 14 таблеток в блистер-карте, по 2 блистер-карты в коробке.

3) Таблетки по 50 мг и 200 мг:

56 таблеток (28 таблеток по 50 мг и 28 таблеток по 200 мг): по 7 таблеток дозировкой 50 мг и по 7 таблеток дозировкой 200 мг в блистер-карте, по 4 блистер-карты в коробке.

По рецепту.

1) Ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения.

2) Новартис Фарма ГмбХ.

3) Лек Фармасьютикалс д.д.

1) Ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения.

2) Рунштрассе 25 и Обер Турнштрассе 8, Нюрнберг, 90429, Германия.

3) Веровшкова 57, 1526 г. Любляна, Словения.