Ранселекс капсулы по 200 мг блистер 10 шт

Фармакодинамика. целекоксиб — пероральный селективный ингибитор цог-2 в клиническом диапазоне дозирования (200–400 мг/сут). у здоровых добровольцев в этом диапазоне дозирования не наблюдалось статистически значимого угнетения цог-1 (которое оценивалось как угнетение ex vivo образования тромбоксана b2 (txb2)).

ЦОГ отвечает за образование простагландинов. Выявлены две ее изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 — изоформа фермента, которая индуцируется факторами провоспаления и является главным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессе овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (вызывает лихорадку, ощущение боли и когнитивную функцию). Также она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 выявлена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.

Отличия в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 могут иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и потому, достоверно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан.

Целекоксиб — пиразолам с замещенным диарилом, химически подобен другим неариламиновым сульфонамидам (например тиазидам, фуросемиду), но отличается от ариламиновых сульфонамидов (например сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков).

После введения высоких доз целекоксиба отмечено дозозависимое влияние на образование TxB₂. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях применения многоразовых доз 600 мг 2 раза в сутки (в 3 раза выше максимальной рекомендованной дозы) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.

Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоратрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита проведено несколько исследований.

Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрозе коленного и тазобедренного сустава оценивалось приблизительно у 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 нед. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите приблизительно у 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 24 нед. Суточные дозы целекоксиба 200–400 мг обеспечивали обезболивание на протяжении 24 ч с момента приема препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита у 896 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 нед. Целекоксиб в дозах 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг/сут, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг/сут в этих исследованиях продемонстрировал значительное уменьшение выраженности боли, снижение общей активности заболевания и улучшение функционирования при анкилозирующем спондилите.

Было проведено 5 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых предполагалось проведение эндоскопического обследования верхних отделов ЖКТ, при участии приблизительно 4500 пациентов, у которых на начальном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50–400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 нед целекоксиб (в дозах 100–800 мг/сут) представлял значительно меньший риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг/сут) и ибупрофеном (2400 мг/сут). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг/сут). В двух 12-недельных исследованиях доля пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными с помощью эндоскопии, существенным образом не отличалась у пациентов, которые получали плацебо и целекоксиб в дозах 200 и 400 мг 2 раза в сутки.

В проспективном продолжительном исследовании безопасности отдаленных результатов (продолжительностью от 6 до 15 мес) 5800 пациентов с остеоартрозом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза выше доз, рекомендованных при остеоартрозе и ревматоидном артрите), ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22% участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сут) главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно основной конечной точки осложненной язвы (которая определялась как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция) целекоксиб почти не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединенной группы, которая принимала НПВП, статистически значимого различия для осложненных язв не было (относительный риск (ОР) 0,77; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41–1,46, исходя из всей продолжительности исследования). Для комбинированной конечной точки, осложненные и симптоматические язвы, частота возникновения была значительно ниже в группе, которая получала целекоксиб, по сравнению с группой, получавших НПВП (ОР 0,66; 95% ДИ 0,45–0,97), но не между целекоксибом и диклофенаком. У пациентов, которые получали целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, в 4 раза чаще развивались осложненные язвы по сравнению с теми, которые принимали лишь целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (2 г/дл), подтвержденного повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, которые получали целекоксиб, по сравнению с группой получавших НПВП (ОР 0,29; 95% ДИ 0,17–0,48). Значительно ниже частота возникновения этого явления при приеме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.

В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 нед при участии пациентов в возрасте 60 лет или с наличием в анамнезе язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту, исключали) доля пациентов со снижением уровня гемоглобина (2 г/дл) и/или гематокрита (10%) вследствие подтвержденных или возможных нарушений со стороны пищеварительного тракта была более низкой у пациентов, которые получали целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки (n=2238), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак SR в дозе 75 мг 2 раза в сутки + омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=2246) (0,2% по сравнению с 1,1% для этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,004; 0,4% по сравнению с 2,4% для возможной этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны пищеварительного тракта, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, была очень низкой, причем отличий между группами лечения не было (4–5 на группу).

Кардиоваскулярная безопасность — продолжительные исследования при участии пациентов со спорадическими аденоматозными полипами. Проведено два исследования применения целекоксиба, в которых принимали участие пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование 1) зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки — кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтвержденные) при приеме целекосиба по сравнению с плацебо на протяжении 3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не продемонстрировано статистически значимого повышения риска появления такой же комбинированной конечной точки.

В исследовании 1 ОР по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтвержденной) — кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта — составлял 3,4 (95% ДИ 1,4–8,5) при применении 400 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 2,8 (95% ДИ 1,1–7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки на протяжении периода больше 3 лет составляли 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) — для плацебо. Повышение значений для обеих групп, которые принимали целекоксиб, по сравнению с плацебо были главным образом обусловлены инфарктом миокарда.

В исследовании 2 ОР в сравнении с плацебо для такой же комбинированной конечной точки (подтвержденной) равнялся 1,2 (95% ДИ 0,6–2,4) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки на протяжении периода больше 3 лет составляли 2,3% (21/933 пациентов) и 1,9% (12/628 пациентов) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтвержденная) составляла 1,0% (9/933 пациентов) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6% (4/628 пациентов) при применении плацебо.

Данные, полученные в результате продолжительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали значительного повышения кардиоваскулярного риска при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. ОР сравнительно с плацебо для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составлял 1,14 (95% ДИ 0,61–2,12) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составляла 1,1% (8/717 пациентов) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 1,2% (13/1070 пациентов) при применении плацебо.

Фармакокинетика. Целекоксиб хорошо всасывается, C_max его в плазме крови достигается приблизительно через 2–3 ч. Прием с пищей (с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание приблизительно на 1 ч.

Выводится целекоксиб главным образом с помощью метаболизма. В неизмененном виде с мочой выделяется меньше 1% дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне доз целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет около 97% при терапевтической плазменной концентрации, препарат практически не связывается с эритроцитами. T_½ составляет 8–12 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 5 дней лечения. Фармакологическая активность присуща исходному препарату. Основные метаболиты, выявленные в крови, не имели активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить.

Целекоксиб метаболизируется главным образом при участии цитохрома Р450 2C9. Три его метаболита, выявленных в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида), неактивны относительно ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению активности этого фермента, например у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP 2C9*3.

В фармакокинетическом исследовании применения 200 мг целекоксиба 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, генотипированными как CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 или CYP 2C9*3/*3, медиана C_max и AUC_0-24 целекоксиба на 7-й день была почти в 4 и 7 раз выше у пациентов, генотипированных как CYP 2C9*3/*3, по сравнению с другими генотипами. В трех отдельных исследованиях приема одноразовых доз, в которых приняли участие всего 5 пациентов, генотипированных как CYP 2C9*3/*3, значение AUC_0–24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота *3/*3 генотипа отмечается с частотой 0,3–1% среди разных этнических групп.

Применение целекоксиба у пациентов с известной или ожидаемой сниженной активностью CYP 2С9, которая базируется на предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP 2С9, нужно проводить осторожно.

Клинически значимых отличий фармакокинетических параметров целекоксиба между пациентами пожилого возраста негроидной расы и европеоидной расы не выявлено.

Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100% повышаются у женщин пожилого возраста (65 лет).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с легким нарушением функции печени значения C_max целекоксиба повышается в среднем на 53%, а значение AUC — на 26%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41 и 146% соответственно. Метаболическая способность у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лучше всего коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л) лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный альбумин 25 г/л) не принимали участия в исследованиях, поэтому данной группе пациентов целекоксиб противопоказан.

Опыт применения целекоксиба у пациентов с нарушением функции почек незначительный. Фармакокинетика целекоксиба не исследовалась у пациентов с нарушением функции почек, но маловероятно, чтобы она существенно менялась. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек необходимо соблюдать осторожность. Применение препарата при тяжелом нарушении функции почек противопоказано.

Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

Остеоартроз. обычная рекомендованная суточная доза составляет 200 мг за 1–2 приема. у некоторых пациентов в случае недостаточного уменьшения выраженности симптомов повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. если на протяжении 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Ревматоидный артрит. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 200 мг, распределенных на 2 приема. В случае необходимости позднее эту дозу можно повысить до 200 мг 2 раза в сутки. Если на протяжении 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Анкилозирующий спондилит. Рекомендованная суточная доза составляет 200 мг за 1–2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного уменьшения выраженности симптомов повышение дозы до 400 мг за 1–2 приема может повысить эффективность. Если на протяжении 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 400 мг для всех показаний.

Ранселекс капсулы можно применять независимо от приема пищи.

Пациенты пожилого возраста (65 лет): как и у взрослых пациентов молодого возраста, начинать лечение следует с дозы 200 мг/сут. В случае необходимости позднее эту дозу можно повысить до 200 мг 2 раза в сутки. С особой осторожностью нужно назначать препарат пациентам пожилого возраста с массой тела 50 кг.

Нарушение функции печени: у пациентов с диагностированным умеренным нарушением функции печени и уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Опыт применения у этой категории пациентов ограничивается применением у пациентов с циррозом печени.

Нарушение функции почек: опыт применения целекосиба у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек ограничен, поэтому лечить таких пациентов нужно с осторожностью.

Пациенты со сниженным метаболизмом CYP 2С9: целекоксиб следует с осторожностью применять у пациентов с известным или ожидаемым снижением активности CYP 2С9, которое базируется на определении генотипа или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP 2С9, поскольку существует риск развития побочных эффектов, зависимых от дозы. У таких пациентов в начале лечения следует применять половину наиболее низкой рекомендованной дозы.

Наличие в анамнезе повышенной чувствительности к действующему веществу или любому другому компоненту препарата. известная повышенная чувствительность к сульфаниламидам. активная пептическая язва или кровотечение из жкт. ба, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или нпвп, включая ингибиторы цог-2, в анамнезе. применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции. нарушение функции печени тяжелой степени (уровень альбумина в сыворотке крови 25 г/л или оценка по шкале чайлда — пью ≥10). нарушение функции почек тяжелой степени (установленный клиренс креатинина 30 мл/мин). воспалительные заболевания кишечника. застойная сердечная недостаточность (класс ii–iv по критериям nyha). диагностированная ибс, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание.

Побочные реакции указаны по классам систем органов и частоте развития, отображая данные, полученные из нижеприведенных источников.

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом с частотой выше 0,01% и чаще, чем при применении плацебо, на протяжении 12 контролируемых (с помощью плацебо или активного препарата сравнения) клинических исследований продолжительностью до 12 нед при назначении целекоксиба в дозах 100–800 мг. В дополнительных исследованиях с применением неселективных НПВП (препаратов сравнения) около 7400 пациентов с артритом получали лечение целекоксибом в дозах до 800 мг, включая приблизительно 2300 пациентов, которые лечились на протяжении 1 года или дольше. Побочные реакции, которые наблюдались при приеме целекоксиба в этих дополнительных исследованиях, были аналогичными тем, которые имели место у пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом, указаны ниже.

Побочные реакции, о развитии которых сообщалось чаще, чем при применении плацебо, у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в продолжительных исследованиях профилактики образования полипов длительностью до 3 лет.

Побочные реакции, полученные на протяжении постмаркетингового наблюдения как спонтанные сообщения на протяжении периода, когда больше 70 млн человек принимали целекоксиб (в разных дозах, на протяжении разных периодов времени и по разным показаниям). Поскольку не обо всех побочных явлениях сообщалось, и они не внесены в базы данных по безопасности, частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 1/10), нечасто (≥1/1000, 1/100), редко (≥1/10 000, 1/1000), с неизвестной частотой (постмаркетинговый опыт*).

*Побочные реакции, о которых спонтанно сообщалось и которые вносились в базы данных наблюдения за безопасностью на протяжении периода, когда больше 70 млн человек применяли целекоксиб (в разных дозах, на протяжении разных периодов и по разным показаниям). В результате частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно. Побочные реакции, которые возникали в популяции, которую наблюдали на протяжении постмаркетингового периода, есть только те, которые не были указаны в исследованиях относительно лечения артрита или профилактики образования полипов.

Инфекции и инвазии: часто — синусит, инфекция верхних отделов дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — лейкопения, тромбоцитопения; неизвестная частота — панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — ухудшение течения аллергии; неизвестная частота — тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок, анафилаксия.

Метаболические нарушения: нечасто — гиперкалиемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто – тревога, депрессия, утомляемость; редко — спутанность сознания; неизвестная частота — галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, АГ; нечасто — парестезия, сонливость, церебральный инфаркт¹; редко – атаксия, изменение вкусовых ощущений; неизвестная частота — головная боль, ухудшение состояния при эпилепсии, асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Со стороны органа зрения: нечасто — затуманенность зрения; неизвестная частота — конъюнктивит, кровоизлияние в глаз, окклюзия артерий или вен сетчатки.

Со стороны органа слуха: нечасто — звон в ушах, гипоакузия¹.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ¹; часто — инфаркт миокарда¹; нечасто — сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, тахикардия, увеличение выраженности АГ; неизвестная частота — артимия, приливы, васкулит, легочная эмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто — фарингит, ринит, кашель, диспноэ¹; неизвестная частота — бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота¹, дисфагия¹; нечасто — запор, отрыжка, гастрит, стоматит, ухудшение течения воспалительного заболевания пищеварительного тракта; редко — язва двенадцатиперстной кишки, желудка, пищевода, тонкой и толстой кишки, перфорация кишечника, воспаление пищевода, мелена, панкреатит; неизвестная частота — тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, колит/ухудшение течения колита.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — нарушение функции печени, повышение АсАТ и АлАТ; редко — повышение уровней печеночных ферментов; неизвестная частота — печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени), фульминантный гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи: часто — высыпание, зуд; нечасто — крапивница; редко — алопеция, фоточувствительность; неизвестная частота — экхимоз, буллезные высыпания, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — судороги нижних конечностей; неизвестная частота — артралгия, миозит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины крови; неизвестная частота — ОПН, интерстициальный нефрит, гипонатриемия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — нарушение менструального цикла (не уточнено).

Общие нарушения: часто — гриппоподобные симптомы, периферический отек/задержка жидкости.

¹Побочные явления, которые отмечали во время исследований профилактики образования полипов при участии пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. Относительно исследований профилактики образования полипов выше перечислены только те побочные явления, которые раньше отмечались на протяжении постмаркетингового наблюдения или развивались намного чаще, чем в исследованиях артрита.

Кроме того, в ходе исследований профилактики образования полипов выявляли следующие ранее неизвестные побочные реакции, которые развивались у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. Часто — стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, увеличение массы тела. Нечасто — инфекции, вызванные Helicobacter pylori, опоясывающий лишай, рожа, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция десны, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные геморрагии, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальное кровотечение, частая дефекация, язвы ротовой полости, аллергический дерматит, ганглионит, никтурия, вагинальное кровотечение, болезненность молочных желез, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови.

В окончательных данных (рассмотренных), полученных в результате исследований профилактики образования полипов, при участии пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут на протяжении периода до 3 лет, коэффициент превышения относительно плацебо для инфаркта миокарда составлял 7,6 случаев на 1000 пациентов (нечасто), а для инсульта (тип не уточнен) коэффициента превышения относительно плацебо не было.

У пациентов, применявших целекоксиб, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов пищеварительного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), в некоторых случаях с летальным исходом. рекомендовано с осторожностью применять препарат у пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны жкт при лечении нпвп: у пациентов пожилого возраста, пациентов, которые одновременно принимают любой другой нпвп или ацетилсалициловую кислоту, или пациентов с заболеваниями жкт в анамнезе, такими как язва и желудочно-кишечное кровотечение.

Существует дальнейшее повышение риска возникновения побочных эффектов целекоксиба со стороны ЖКТ (язва ЖКТ или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В продолжительных клинических исследованиях значимое отличие безопасности для ЖКТ между селективными ингибиторами ЦОГ-2 и ацетилсалициловой кислотой по сравнению с другими НПВП и ацетилсалициловой кислотой не доказано.

Следует избегать одновременного применения целекоксиба и НПВП неаспиринового ряда.

В продолжительных плацебо-контролируемых исследованиях при участии пациентов со спорадичными аденоматозными полипами, которые получали целекоксиб в дозах 200 мг 2 раза в сутки или 400 мг 2 раза в сутки, наблюдалось большее количество тяжелых кардиоваскулярных явлений, преимущественно инфаркт миокарда, в сравнении с плацебо.

Поскольку риски для сердечно-сосудистой системы вследствие приема целекоксиба повышаются с дозой и продолжительностью лечения, нужно применять по возможности кратчайшие курсы терапии и минимальные эффективные дозы. Нужно периодически повторно оценивать потребность пациента в облегчении симптомов и реакцию на терапию, особенно у пациентов с остеоартрозом.

Пациентам с наличием значительных факторов риска развития кардиоваскулярних явлений (например с АГ, гиперлипидемией, сахарным диабетом и курильщикам) назначать целекоксиб нужно только после тщательной оценки. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют ацетилсалициловую кислоту в профилактике кардиоваскулярных тромбоэмболических заболеваний, поскольку они не имеют антиагрегантных свойств. Поэтому не следует прекращать антиагрегантную терапию.

Как и при применении других препаратов, способных подавлять синтез простагландинов, у больных, которые принимают целекоксиб, наблюдались задержка жидкости в организме и отеки. Поэтому целекоксиб нужно применять с осторожностью у пациентов, которые имеют в анамнезе сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка или АГ, а также у пациентов с существующими отеками по любой другой причине, поскольку ингибирование простагландинов может привести к ухудшению функции почек и задержке жидкости. Также необходимо с осторожностью назначать лечение пациентам, которые принимают диуретики или имеют другие причины для развития гиповолемии.

Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к развитию АГ или ухудшению течения уже существующей АГ, а также способствовать росту частоты возникновения кардиоваскулярных осложнений. Нужно тщательно контролировать АД в начале применения целекоксиба и на протяжении всего курса лечения.

Нарушение функции почек или печени и особенно нарушение функции сердца с большой достоверностью могут развиваться у пациентов пожилого возраста, поэтому во время лечения целекоксибом они должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Целекоксиб, как и другие НПВП, может токсично влиять на почки. В клинических исследованиях с применением целекоксиба было продемонстрировано, что этот препарат влиял на почки таким же образом, как и НПВП сравнения. Пациенты с нарушенной функцией почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, а также пациенты пожилого возраста принадлежат к группе повышенного риска развития почечной токсичности. Состояние таких пациентов во время лечения целекоксибом нужно постоянно контролировать.

При приеме целекоксиба сообщалось о развитии тяжелых реакций со стороны печени, включая фульминантный гепатит (в некоторых случаях — с летальным исходом), некроз печени и печеночную недостаточность (в некоторых случаях — с летальным исходом или с необходимостью трансплантации печени). В случаях, когда было указано время до появления реакции, большинство тяжелых побочных реакций со стороны печени развивалась в течение 1 мес после начала терапии целекоксибом.

Если на протяжении лечения у пациента ухудшится функция любой системы органов, указанной выше, нужно провести соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения лечения целекоксибом.

Целекоксиб подавляет CYP 2D6. Хотя целекоксиб не является мощным ингибитором этого фермента, может понадобиться снижение дозы препаратов, доза которых титруется индивидуально, и которые метаболизуються с помощью CYP 2D6.

Нужно осторожно лечить пациентов со слабым метаболизмом CYP 2C9.

Очень редко при применении целекоксиба сообщалось о серьезных реакциях со стороны кожи (некоторые — с летальным исходом), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Самый высокий риск развития этих реакций угрожает пациентам на начальном этапе лечения: большинство таких случаев наблюдалось на протяжении 1-го месяца терапии. Сообщалось о развитии серьезных реакций гиперчувствительности (анафилактического шока и ангионевротического отека) у пациентов, которые получали целекоксиб. Самый высокий риск появления серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности у пациентов с аллергией на сульфаниламиды или аллергическими реакциями на любой другой препарат в анамнезе. Целекоксиб нужно отменить при первых проявлениях высыпаний на коже, повреждений слизистой оболочки или других проявлениях повышенной чувствительности.

Целекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.

У пациентов, которые одновременно применяют варфарин, наблюдались случаи серьезного кровотечения. Нужно с осторожностью назначать комбинированное лечение целекоксибом и варфарином или другими антикоагулянтами для перорального применения.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать Ранселекс.

Применение в период беременности и кормления грудью. Клинические данные относительно применения целекоксиба для лечения беременных отсутствуют. Потенциальный риск для человека в период беременности неизвестен, но исключать его нельзя. Целекоксиб, как и другие препараты, которые ингибируют синтез простагландинов, может подавлять сократительную активность матки и служить причиной преждевременного закрытия артериального протока у плода в последний триместр беременности. Целекоксиб противопоказан в период беременности и женщинам, которые планируют беременность. Если женщина забеременеет на протяжении лечения, целекоксиб необходимо отменить.

При применении целекоксиба небольшим количеством женщин в период кормления грудью было выявлено, что уровень проникновения целекоксиба в грудное молоко очень низкий. Женщинам, которые применяют целекоксиб, нужно прекратить кормление грудью.

Дети. Не применяют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пациенты, которые во время применения целекоксиба ощущают головокружение, вертиго или сонливость, должны воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Фармакодинамические взаимодействия

У пациентов, которые получают варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность нужно контролировать особенно пристально на протяжении первых дней применения целекоксиба или во время изменения его дозы, поскольку у этих пациентов повышен риск возникновения кровотечения. Поэтому у пациентов, которые принимают пероральные антикоагулянты, нужно часто проверять протромбиновое время и международное нормализованное отношение, в частности на протяжении первых дней применения целекоксиба или во время изменения его дозы.

Сообщалось о кровотечениях (иногда летальных) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, которые одновременно применяют целекоксиб и варфарин.

НПВП способны уменьшать эффект диуретиков и гипотензивных средств. В случае НПВП риск возникновения ОПН, обычно обратимой, может повышаться у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста), когда ингибиторы АПФ или антагонисты рецептора ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВП, включая целекоксиб. Поэтому такую комбинированную терапию нужно назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам нужно проводить адекватную гидратацию. После начала сопутствующей терапии, а потом периодически нужно контролировать функцию почек.

В течение клинического исследования продолжительностью 28 дней при участии пациентов с АГ I и II стадии, которая контролируется с помощью лизиноприла, прием целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению среднего суточного показателя диастолического или систолического давления по сравнению с плацебо, которое определялось на протяжении суточного амбулаторного мониторинга АД. Среди пациентов, которые получали целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 48% были расценены как невосприимчивые к лизиноприлу на последнем посещении клиники (что определялось как диастолическое давление, измеренное с помощью манжеты, 90 мм рт. ст. или повышение диастолического давления, измеренного с помощью манжеты, на 10% по сравению с начальным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27%, и это различие было статистически значимым.

Считается, что сопутствующий прием НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект последних. При комбинированном применении целекоксиба и любого из этих препаратов нужно контролировать функцию почек.

Целекоксиб можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не заменяет ее в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВП, в приведенной информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв пищеварительного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при сопутствующем применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние целекоксиба на другие препараты. Целекоксиб является ингибитором CYP 2D6. На протяжении лечения целекоксибом плазменные концентрации субстрата CYP 2D6 декстрометорфана повышались на 136%. При сопутствующем применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этого фермента. Примерами препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, противоаритмические средства и т.п. В начале лечения целекоксибом, при повышении дозы или прекращении лечения может понадобиться снижение дозы субстратов CYP 2D6, которые титруются индивидуально.

Исследования in vitro показали потенциал целекоксиба подавлять метаболизм, катализированный CYP 2C19. Клиническое значение этих данных in vitro неизвестно. Среди примеров препаратов, метаболизм которых происходит при помощи CYP 2C19, — диазепам, циталопрам и имипрамин.

В исследовании взаимодействия целекоксиб не выявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерона 1 мг/этинилэстрадиола 35 мкг).

Целекоксиб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP 2C9) или глибенкламида.

У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не имел статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако при комбинированном применении этих двух средств нужно проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.

У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг 2 раза в сутки и лития 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения C_max в плазме крови ) лития в среднем на 16%, а значения AUC — на 18%. Поэтому в начале применения целекоксиба или при его отмене нужно пристально наблюдать за состоянием пациентов, которые получают препараты лития.

Влияние других препаратов на целекоксиб. У пациентов со слабым метаболизмом CYP 2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующее лечение ингибиторами CYP 2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP 2C9 не следует назначать подобные комбинации.

Поскольку метаболизм целекоксиба происходит главным образом с помощью CYP 2C9, пациентам, которые получают флуконазол, нужно назначать половину рекомендованной дозы. Одновременное применение одноразовой дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг 1 раз в сутки, сильнодействующего ингибитора CYP 2C9, приводило к повышению значения C_max целекоксиба в среднем на 60%, а AUC — на 130%. Одновременное применение индукторов CYP 2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может снизить плазменные концентрации целекоксиба.

Влияния кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не выявлено.

Клинический опыт относительно передозировки отсутствует. у здоровых добровольцев назначение разовой дозы до 1200 мг или применение многократных доз до 1200 мг 2 раза в сутки на протяжении 9 дней не приводило к клинически значимым побочным эффектам.

Лечение. В случае возможной передозировки необходимо оказать соответствующую поддерживающуюся медпомощь, например удаление содержимого желудка, клиническое обследование и, если необходимо, назначение симптоматического лечения. Маловероятно, что диализ будет эффективным методом выведения препарата из-за высокого уровня связывания препарата с белками.

В сухом месте при температуре не выше 25 °c.

Действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон, кремния диоксид коллоидный натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат

Состав желатин, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е171).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 100 мг: белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «100» на корпусе капсулы черными чернилами, которые содержат гранулированный порошок белого или почти белого цвета;

Капсулы по 200 мг: белые или почти белые твердые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышке и «200» на корпусе капсулы черными чернилами, которые содержат гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Нестероидные противовоспалительные средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические.

Целекоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в клиническом диапазоне дозирования (200-400 мг в сутки). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозы не наблюдалось статистически значимого угнетения ЦОГ-1 (которое оценивалось как угнетение ex vivo образования тромбоксана B2 [TxB2]).

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Были обнаружены две ее изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, которая индуцируется стимулами о воспаление, и является главным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессе овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (причинение лихорадки, ощущение боли и когнитивная функция). Также она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.

Различия в антитромбоцитарной активности между некоторыми нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), которые ингибируют ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и поэтому, вероятно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан.

Целекоксиб является пиразол с замещенным диарилом, химически подобным других неариламинових сульфаниламидам (например тиазидов, фуросемида), но отличается от ариламинових сульфаниламидам (например сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков).

После введения высоких доз целекоксиба наблюдался дозозависимый влияние на образование TxB2. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях применения многократных доз 600 мг 2 раза в сутки (в три раза больше максимальной рекомендованную дозу) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.

Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоратриту, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита было проведено несколько исследований.

Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрите колена и тазобедренного сустава оценивалось примерно в 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите примерно в 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 24 недель. Суточные дозы целекоксиба 200-400 мг обеспечивали обезболивания в течение 24 часов с момента приема препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита в 896 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг в сутки в этих исследованиях продемонстрировал значительное облегчение боли, снижение общей активности заболевания и улучшения функционирования при анкилозирующем спондилите.

При проведении рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых предусматривалось проведение эндоскопического обследования верхних отделов пищеварительного тракта (ТТ), с участием пациентов, у которых на начальном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50-400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель целекоксиб (в дозах 100-800 мг в сутки) представлял значительно меньше риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг в сутки) и ибупрофеном (2400 мг в сутки). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг в сутки). В двух дванадцятитижневих исследованиях процент пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными с помощью эндоскопии, существенно не отличался у пациентов, получавших плацебо и целекоксиб в дозе 200 и 400 мг 2 раза в сутки.

В проспективном длительном исследовании безопасности отдаленных результатов (продолжительностью от 6 до 15 месяцев) пациентов с остеоартритом и пациентов с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендуемые при остеоартрите и ревматоидном артрите) , ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22% участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг в сутки) главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно основной конечной точки осложненной язвы (которая определялась как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция) целекоксиб почти не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединенной группы, принимавшей НПВС, статистически значимой разницы для осложненных язв не было (относительный риск 0,77, доверительный интервал (ДИ) 95% 0,41-1,46, исходя из всей продолжительности исследования). Для комбинированной конечной точки, осложненные и симптоматические язвы, частота возникновения была значительно ниже в группе, получавшей целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВП (относительный риск 0,66, ДИ 95% 0,45-0,97), но не между целекоксибом и диклофенака. У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, в 4 раза чаще развивались осложненные язвы по сравнению с теми, которые принимали только целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/л), подтвержденного повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВП (относительный риск 0,29, ДИ 95% 0,17- 0,48). Значительно ниже частота возникновения этого явления при приеме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.

В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 недели с участием пациентов в возрасте 60 лет или с наличием в анамнезе язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, исключали) процент пациентов со снижением уровня гемоглобина (2 г/л) и / или гематокрита (10%) вследствие подтвержденных или возможных нарушений со стороны пищеварительного тракта был ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки (N = 2238) по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак пролонгированного действия в дозе 75 мг 2 раза в сутки плюс омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки (N = 2246) (0,2% по сравнению с 1,1% для этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р = 0,004; 0,4% по сравнению с 2,4% для возможной этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р = 0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны пищеварительного тракта, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, была очень низкой, причем различий между группами лечения не было (4-5 на группу).

Кардиоваскулярная безопасность: долговременные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами

При проведении исследований по применением целекоксиба, в которых принимали участие пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование 1) было зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки - кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтвержденные) при приеме целекосибу по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не было продемонстрировано статистически значимого повышения риска развития той самой комбинированной конечной точки.

В исследовании 1 относительные риски по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтвержденной) - кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта - составляли 3,4 (ДИ 95% 1,4-8,5) при применении 400 мг целекоксиба дважды в сутки и 2 8 (ДИ 95% 1,1-7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Кумулятивные уровне для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составляли 3,0% (20/671 пациент) и 2,5% (17/685 пациентов), соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) для плацебо. Повышение уровня для обеих групп, принимавших целекоксиб, по сравнению с плацебо были, главным образом, обусловлены инфарктом миокарда.

В исследовании 2 относительный риск по сравнению с плацебо для того же комбинированной конечной точки (подтвержденной) равен 1,2 (ДИ 95% 0,6-2,4) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровне для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составляли 2,3% (21/933 пациенты) и 1,9% (12/628 пациентов) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтвержденная) составляла 1,0% (9/933 пациентов) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6% (4/628 пациентов) при применении плацебо.

Данные, полученные в результате длительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали значительного повышения кардиоваскулярного риска при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Относительный риск по сравнению с плацебо для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составил 1,14 (ДИ 95% 0,61-2,12) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составила 1,1% (8/717 пациента) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 1,2% (13/1070 пациентов) при применении плацебо.

Фармакокинетика

Ранселекс хорошо всасывается, концентрация в плазме крови достигает максимального уровня примерно через 2-3 часа. Прием с пищей (с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание примерно на 1:00.

Выводится целекоксиб главным образом с помощью метаболизма. В неизмененном виде с мочой выделяется менее 1% дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне дозирования целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 97% при терапевтической плазменной концентрации и препарат практически не связывается с эритроцитами. Период полувыведения составляет 8-12 часов. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней лечения. Фармакологическая активность свойственна начальном препарата. Основные метаболиты, обнаруженные в кровообращения, не имели активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить.

Целекоксиб метаболизируется с участием цитохрома Р450 2C9. Три его метаболиты, обнаруженные в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида) является неактивным по ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению активности этого фермента, например у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP2C9 * 3.

В Фармакокинетические исследования применения 200 мг целекосибу 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, генотипованимы как CYP2C9 * 1 / * 1, CYP2C9 * 1 / * 3 или CYP2C9 * 3 / * 3, медиана Cmax и AUC0-24 целекосибу на 7 день почти в 4 и в 7 раз больше у пациентов, генотипованих как CYP2C9 * 3 / * 3 по сравнению с другими генотипами. В трех отдельных исследованиях приема одноразовых доз, в которых приняли участие всего 5 пациентов, генотипованих как CYP2C9 * 3 / * 3, значение AUC0-24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота * 3 / * 3 генотипа встречается с частотой 0,3-1% среди различных этнических групп.

Применение целекоксиба пациентам с или ожидаемой пониженной активностью CYP2С9, основанный на предыдущем анамнезе / опыте применения других субстратов CYP2С9, нужно проводить осторожно.

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров целекоксиба у пациентов пожилого возраста, которые относятся к афроамериканцев, и пациентами европеоидной расы обнаружено не было.

Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100% повышаются у женщин пожилого возраста (> 65 лет).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с легкой нарушением функции печени значения Cmax целекоксиба повышается в среднем на 53%, а значение AUC - на 26%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41% и 146% соответственно. Метаболическая способность у пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени лучше коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г/л) лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный альбумин

Опыт применения целекоксиба у пациентов с нарушением функции почек незначительный. Фармакокинетика целекоксиба не исследовались у пациентов с нарушением функции почек, но маловероятно, чтобы она существенно менялась. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек следует проявлять осторожность. Применение препарата при тяжелом нарушении функции почек противопоказано.

Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

- гиперчувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксиба или к каким - либо компонентов лекарственного средства.

- повышенная чувствительность к сульфаниламидам.

- Активная язва или кровотечение желудочно-кишечного тракта.

- Астма, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в анамнезе.

- Применение во время беременности и кормления грудью.

- Применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции.

- нарушение функции печени тяжелой степени (уровень альбумина в сыворотке крови

- нарушение функции почек тяжелой степени (установлен клиренс креатинина

- воспалительные заболевания кишечника.

- застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов NYHA (англ. New York Heart Association).

- Диагностирована ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и / или цереброваскулярные заболевания.

- Применение после проведения хирургической операции аортокоронарного шунтирования (см. Раздел «Особенности применения»);

Фармакодинамические взаимодействия

У пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность следует контролировать особенно тщательно в течение первых дней применения целекоксиба и при изменении его дозы, поскольку у этих пациентов повышен риск возникновения кровотечения. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует часто контролировать протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО), в частности в течение первых дней применения целекоксиба или при изменении его дозы.

Сообщалось о кровотечения (иногда летальные) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, одновременно принимающих целекоксиб и варфарин.

НПВС способны уменьшать эффект антигипертензивных средств, включая ингибиторы АПФ (АПФ), антагонисты рецептора ангиотензина II, диуретики и β-блокаторы. Риск возникновения острой почечной недостаточности, обычно обратимой, повышается у некоторых пациентов с нарушением функции почек (у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста), когда ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВП, включая целекоксиб. Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам следует иметь адекватную гидратацию. После начала сопутствующей терапии, а затем периодически, следует контролировать функцию почек.

По данным клинического исследования продолжительностью 28 дней с участием пациентов с артериальной гипертензией I и II стадии, которая контролируется с помощью лизиноприла, прием целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению среднего суточного показателя диастолического или систолического давления при сравнении с плацебо, что определялось в течение суточного амбулаторного мониторинга артериального давления. Среди пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 48% были расценены как невосприимчивые к лизиноприла на последнем посещении клиники (что определялось как диастолическое давление, измеренное с помощью манжеты,> 90 мм рт. Ст. Или повышение диастолического давления, измеренного с помощью манжеты, на> 10% по сравнению с исходным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27%, и эта разница была статистически значимой.

Считается, что одновременный прием НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксическое эффект последних. При комбинированном применении целекоксиба и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Ранселекс можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не заменяет ее в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВП, в приведенной информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв пищеварительного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние целекоксиба на другие препараты

Целекоксиб является ингибитором CYP2D6. При одновременном применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этого фермента. Сообщалось о повышении плазменной концентрации декстрометорфана в 2,6 раза и метопролола - в 1,5 раза при одновременном применении 200 мг целекоксиба два раза в день. Примерами препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, антиаритмические средства и др. В начале лечения целекоксибом, при повышении дозы или прекращении лечения может потребоваться снижение дозы субстратов CYP2D6, которые титруются индивидуально.

Исследования in vitro обнаружили потенциал целекоксиба подавлять метаболизм, катализируемая CYP2C19. Клиническое значение этих данных in vitro неизвестно. Среди примеров препаратов, метаболизм которых происходит с помощью CYP2C19, - диазепам, циталопрам и имипрамин.

В исследовании взаимодействия целекоксиб не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерона 1 мг / этинилэстрадиола 35 мкг).

Целекоксиб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамиду (субстрата CYP2C9) или глибенкламида.

У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не имел статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако, при комбинированном применении этих двух средств следует проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.

У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг 2 раза в сутки и лития 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) лития в среднем на 16%, а значение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) - на 18%. Поэтому в начале применения целекоксиба или при его отмене следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих препараты лития.

Влияние других препаратов на Ранселекс

У пациентов со слабым метаболизмом CYP2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующее лечение ингибиторами CYP2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP2C9 не следует назначать подобные комбинации.

Поскольку метаболизм целекоксиба происходит главным образом с помощью CYP2C9, пациентам, которые получают флуконазол, следует назначать половину рекомендованной дозы. Одновременное применение однократной дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг 1 раз в сутки, сильнодействующего ингибитора CYP2C9, приводило к повышению значения Cmax целекоксиба в среднем на 60%, а значение AUC - на 130%. Одновременное применение индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты может снизить плазменные концентрации целекоксиба.

Воздействия кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не наблюдалось.

Дети

Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучалась только у взрослых.

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ - 2 группы НПВС продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических явлений, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных неясно, риск развития тромботических сердечно - сосудистых осложнений подобен при применении всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПЗ, происходит как у пациентов с сердечно - сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако, пациенты с сердечно - сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно - сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно - сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза по комбинированной конечной точки (смерти вследствие сердечно-сосудистые заболевания, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг дважды в сутки и в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

По заключению контролируемого клинического исследования «проспективное рандомизированное оценки комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» по относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВС напроксена и ибупрофена, целекоксиб был не менее эффективным чем напроксен и ибупрофен.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы у пациентов, принимающих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно - сосудистой системы. Следует сообщить пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений, связанных с приемом НПВС, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как Ранселекс, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно - кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отека у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки, ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг два раза в сутки, составили 4,5 %, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

После хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ - 2 НПВС для контроля боли в первые 10 - 14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при коронарном шунтировании противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, согласно Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВП в период после инфаркта миокарда, имели повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно - сосудистые заболевания, и летального исхода с какой - либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, принимавших НПВС, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко - лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко - лет среди пациентов, не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения показал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения целекоксиба у пациентов с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать риск рецидива тромботического сердечно - сосудистого осложнения. Если целекоксиб применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует наблюдать за пациентом на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе Ранселекс, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорации пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть у любого - время у пациентов, получавших целекоксиб с предыдущими симптомами, либо без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно - кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1% пациентов, получавших целекоксиб в течение 3 - 6 месяцев, и примерно в 2 - 4% пациентов, получавших целекоксиб в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно - кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные приемом НПВС. Однако даже кратковременная терапия НПВС связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев язвенной болезни и / или желудочно - кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочно - кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно - кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВС, включают длинную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, поступали после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и / или коагулопатией имеют повышенный риск развития желудочно - кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно - кишечного тракта у пациентов, принимающих НПВП:

-Применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;

-Избегать применения более чем одного НПВП одновременно;

-Избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у пациентов с активной желудочно - кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП

-Постоянно наблюдать за пациентом относительно признаков и симптомов образования язвы желудочно - кишечного тракта и / или кровотечения во время терапии НПВП

-В случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно - кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение, прекратить применение целекорсибу до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно - кишечного тракта НЕ будет исключена;

-При одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно - сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет признаков желудочно - кишечного кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, получавших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантной гепатит, некроз печени и печеночной недостаточности.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться в до 15% пациентов, принимающих НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в 1,2 - 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составила 6% у пациентов, получавших целекоксиб, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, получавших целекоксиб, и 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и др.) Применение целекоксиба следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, может привести к развитию артериальной гипертензии или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответы на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует проводить мониторинг артериального давления во время начала лечения НПВП и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. Цель - анализ группы с совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists 'Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировал примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ - 2 препарата, и у пациентов, получавших неселективные НПВП по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Согласно Датским национальным реестром у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летальному исходу.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВС, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение Ранселекса может ослаблять сердечно - сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана - Майера, после 9 месяцев применения целеккоксибу в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозу, рекомендованную для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно) , ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.

Следует избегать применения целекоксиба пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать риск осложнения сердечной недостаточности. Если целекоксиб применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков усиления сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярного некроза почек и других повреждений почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующих роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение выработки простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. В группу повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушение функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшийся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения целекоксибом следует откорректировать обезвоживания или гиповолемией, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при применении целекоксиба следует осуществлять мониторинг функции почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать риск ухудшения функции почек. Если целекоксиб применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже в некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемично - гипоальдостероничним состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с гиперчувствительностью к целекоксиба или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Ранселекс является сульфаниламидные препараты, при этом как НПВС, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы в некоторых чувствительных лиц (см. Раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.

Обострение бронхиальной астмы, связано с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астмой, может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелое, потенциально летальный бронхоспазм, непереносимость аспирина и других НПВС. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВС была зарегистрирована в таких чувствительных к аспирину пациентов, применение целекоксиба противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. Раздел «Противопоказания»). При применении целекоксиба у пациентов с бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует осуществлять мониторинг на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Ранселекс может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные сыпи с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости отмены целекоксиба при первом появлении сыпи на коже или каких - либо других признаков гиперчувствительности. Ранселекс противопоказан пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВС (см. Раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Ранселекс может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, беременным женщинам, начиная с 30 - й недели беременности (ИИИ триместр) (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, принимающих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описано. Если у пациента при применении целекоксиба присутствуют какие - либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения целекоксибом, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрита, если в них наблюдаются какие - либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, в том числе Ранселекс, повышают риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, протитромбоцитарних препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина - норэпинефрина, увеличивают этот риск. Следует наблюдать за такими пациентами на предмет появления признаков кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскировки воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность целекоксиба, заключающийся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно - кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, принимающих НПВС в течение длительного периода. Мониторинг предусматривает периодическое проведение общего и биохимического анализов крови (см. Раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВС. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

ДВС. Поскольку при применении целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (целекоксиба в том числе) опосредованный простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыва фолликула яичника, может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, принимавших НПВС также продемонстрировали оборотную задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВС в том числе целекоксиба, для женщин, которые испытывают трудности с зачатием или проходящих обследование на предмет бесплодия.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать Ранселекс.

Лекарственное средство содержит менее 23 мг / доза натрия, то есть практически свободный от натрия.

Беременность. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, беременным женщинам, начиная с 30 - й недели беременности.

Соответствующих исследований применения препарата Ранселекс беременным женщинам с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальной рисков применения НПВС женщинам в течение I или II триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетальной летальному исходу и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, который составляет 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. В исследованиях на животных было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В этих исследованиях введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре - и постимплантацийних потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установлены случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2 - 4% крупных врожденных дефектов и 15 - 20% потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Схватки и роды. Исследований влияния целекоксиба на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВС, включая целекоксиб, ингибувалы синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные относительно человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба.

Эффекты целекоксиба на течение схваток и родов у беременных женщин неизвестны.

Кормления грудью. Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитана средняя суточная доза для младенца составляла 10 - 40 мкг/кг / сут, что составляло менее 1% от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцев в возрасте 17 и 22 месяца, которых кормили грудью, не сообщали о каких побочные реакции.

Применить целекоксиб кормления грудью, следует с осторожностью. Польза для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать по сравнению с клинической необходимостью матери в целекоксиб, а также с какими - либо потенциальными побочными эффектами целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.

В случае появления таких побочных реакций как головокружение, вертиго или сонливость при применении Ранселекса следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Остеоартрит

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1-2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного облегчения симптомов повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не растет, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг, в 2 приема. В случае необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. Если в течение двух недель терапевтический эффект не растет, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1-2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного облегчения симптомов повышение дозы до 400 мг в 1-2 приема может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не растет, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 400 мг для всех показаний.

Ранселекс, капсулы, можно применять независимо от приема пищи.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): как и у взрослых пациентов младшего возраста, начинать лечение следует с дозы 200 мг в сутки. В случае необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста с массой тела менее 50 кг.

Нарушение функции печени у пациентов с диагностированным умеренным нарушением функции печени и уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г/л лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Опыт применения таким пациентам ограничивается применением у пациентов с циррозом печени.

Нарушение функции почек опыт применения Ранселекса пациентам с легкой или умеренным нарушением функции почек ограничен, поэтому лечить таких пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с пониженным метаболизмом CYP2С9: Ранселекс следует с осторожностью применять пациентам с известным или ожидаемым снижением активности CYP2С9, основанный на определении генотипа или предыдущем анамнезе / опыте применения других субстратов CYP2С9, поскольку существует риск развития побочных эффектов, зависящих от дозы. У таких пациентов в начале лечения нужно применять половину низкой рекомендованной дозы.

Дети.

Не применяют.

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно - кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. Раздел «Особенности применения»).

Клинический опыт относительно передозировки отсутствует. У здоровых добровольцев назначения разовой дозы до 1200 мг применения многократных доз до 1200 мг дважды в сутки в течение 9 дней приводило к клинически значимым побочных эффектов.

Лечение. В случае возможной передозировки следует предоставить соответствующую поддерживающую медицинскую помощь, например удалить содержимое желудка, провести клиническое обследование и, если необходимо, назначить симптоматическое лечение. Маловероятно, что диализ будет эффективным методом выведения препарата за высокого уровня связывания целекоксиба с белками.

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте развития.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, 1/10 000), частота неизвестна (частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно).

Инфекции и инвазии: часто - синусит, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, повышение уровня КФК в крови редко - лейкопения, тромбоцитопения, носовое кровотечение; очень редко - панцитопения частота неизвестна - агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, очень редко - анафилактический шок, анафилактический шок.

Метаболические нарушения: нечасто - гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня щелочной фосфатазы; частота неизвестна - гипогликемия, гипонатриемия.

Психические нарушения: часто - бессонница; нечасто - тревога, депрессия, усталость, анорексия, повышенный аппетит, сонливость редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, редко - парестезии, сонливость, церебральный инфаркт, мигрень, вертиго; редко - атаксия, изменение вкусовых ощущений; очень редко - внутричерепное кровоизлияние (включая случаи с летальным исходом), ухудшение состояния при эпилепсии, асептический менингит, аносмия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, конъюнктивит редко - кровоизлияние в глаз; очень редко - окклюзия артерий или вен сетчатки.

Со стороны органов слуха: нечасто - звон в ушах, гипоакузия, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, включая ухудшение артериальной гипертензии; часто - инфаркт миокарда нечасто - обморок, застойная сердечная недостаточность, сердцебиение, тахикардия редко - аритмия, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, приливы, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит; очень редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, одышка; нечасто - бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, фарингит, ларингит; редко - пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота, дисфагия; нечасто - запор, дивертикулит, отрыжка, стоматит, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит и другие воспалительные заболевания пищеварительного тракта, включая ухудшение их течения, геморрой, хиатальна грыжа, тенезмы; редко - желудочно-кишечное кровотечение, язва двенадцатиперстной кишки, желудка, пищевода, тонкой и толстой кишки, перфорация кишечника, воспаление пищевода, перфорация пищевода, молотый, панкреатит, колит, кишечная непроходимость;

Со стороны пищеварительной системы: редко - нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов, включая повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) редко - гепатит, холелитиаз; очень редко - печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом или с необходимостью трансплантации печени), фульминантной гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени, холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи: часто - сыпь, зуд (включая генерализованный зуд) нечасто - крапивница, экхимозы, повышенная потливость, сухость кожи; редко - ангионевротический отек, алопеция, фотосенсибилизация; очень редко - буллезные высыпания, макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, редко - судороги ног, артроз, миалгия, синовит, тендинит; очень редко - миозит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины крови, альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, мочекаменная болезнь, редко - острая почечная недостаточность, гипонатриемия очень редко - тубуло-интерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальными изменениями.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - нарушение менструального цикла, снижение фертильности женщины.

Общие нарушения: часто - гриппоподобные симптомы, периферический отек / задержка жидкости, травмы; нечасто - боль в груди, отек лица, сепсис, внезапная смерть.

Кроме того, в ходе исследований сообщалось о побочных реакциях у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки. Часто стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия простаты, увеличение массы тела. Нечасто ишемический инсульт, инфекции, вызванные Helicobacter, опоясывающий лишай, рожа, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция десен, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные геморрагии, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальное кровотечение, частая дефекация, язвы ротовой полости, аллергический дерматит, ганглионите, никтурия, вагинальное кровотечение, киста яичника, болезненность молочных желез, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C, в недоступном для детей месте.

Капсулы по 100 мг - по 10 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

Капсулы по 200 мг - по 10 капсул в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Адрес

Индастриал Ареа 3, Девас - 455001, Индия.

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.