Спирива порошок для ингаляций твердые капсулы по 18 мкг блистер 30 шт

Фармакодинамика. механизм действия. тиотропий является специфическим антихолинергическим агентом длительного действия. тиотропий имеет подобное сродство ко всем подтипам мускариновых рецепторов (от м1 до м5). в дыхательных путях ингибирование м3-рецепторов вызывает расслабление гладких мышц. в доклинических исследованиях in vitro и in vivo бронхопротекторный эффект был дозозависимый и длился более 24 ч.

Продолжительность эффекта обусловлена очень медленным высвобождением из М₃-рецепторов; T_½ тиотропия значительно больше, чем ипратропия. Как N-четвертичный антихолинергик тиотропий является местно- (бронхо)селективным при ингаляционном применении, он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон к выявлению системных антихолинергических эффектов. Диссоциация из М₂-рецепторов является более быстрой, чем из М₃ в функциональных исследованиях in vitro. М₃ — более приемлемый (кинетически контролируемый) рецептор подтипа селективности, чем М₂. Высокая активность и медленная диссоциация с рецепторов клинически коррелировали со значительной и продолжительной бронходилатацией у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ).

Фармакодинамические эффекты. Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом на дыхательные пути, а не системным.

При применении препарата Спирива 1 раз в сутки отмечали значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) в течение 30 мин после 1-й дозы, эффект длился 24 ч. Фармакодинамическое стабильное состояние достигается в течение 1 нед. У большинства пациентов бронходилатация возникает на 3-й день.

Согласно ежедневным измерениям препарат Спирива значительно улучшает утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха. Улучшение функции легких сохраняется без признаков толерантности. Бронходилатация длится в течение 24-часового интервала дозирования по сравнению с плацебо. При этом не учитывалось, назначали Спириву утром или вечером.

Спирива значительно уменьшает одышку; улучшение состояния сохранялось в течение всего периода лечения.

Спирива значительно уменьшает количество обострений ХОЗЛ и увеличивает период времени до наступления первого обострения. Применение препарата значительно улучшает качество жизни; улучшение удерживали в течение всего периода лечения. Спирива значительно сокращает количество случаев госпитализации пациентов с обострениями ХОЗЛ и задерживает время первой госпитализации.

В двух исследованиях препарат Спирива значительно улучшил толерантность к физической нагрузке, ограниченной симптомами заболевания, на 19,7 и 28,3%. В исследовании применение препарата по 18 и 54 мкг (3 раза по 18 мкг) в течение 12 дней не вызвало удлинения интервала Q–T по показателям ЭКГ.

В 4-летнем исследовании с участием 5993 пациентов Спирива поддерживала улучшение показателя ОФВ₁ в течение всего периода, что, однако, не меняло общегодовой показатель снижения ОФВ₁.

На протяжении лечения на 16% снизился риск летальности. Общая частота летальных случаев составляла 4,79 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 4,10 на 100 пациенто-лет в группе тиотропия (соотношение рисков (тиотропий/плацебо) 0,84, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,73–0,97). Лечение тиотропием снижало риск дыхательной недостаточности на 19% (2,09 по сравнению с 1,68 случаев на 100 пациенто-лет, относительный риск (тиотропий/плацебо) 0,81; 95% ДИ 0,65–1,00).

Фармакокинетика. Тиотропий является четвертичным аммониевым соединением, которое умеренно растворяется в воде. Тиотропий применяют в форме сухого порошка для ингаляций. Как правило, при ингаляционном способе приема большая часть высвобождающейся дозы оседает в ЖКТ, и меньшая — в легких.

Абсорбция. После ингаляции сухого порошка абсолютная биодоступность составляет 19,5%, что является признаком высокой биодоступности фракции, достигающей легких. Абсолютная биодоступность р-ра тиотропия для перорального применения составляет 2–3%. C_max тиотропия в плазме крови достигается через 5–7 мин после ингаляции.

При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме крови пациентов с ХОЗЛ составляет 12,9 пг/мл и быстро снижается многостадийным образом. Нижний уровень концентрации тиотропия в плазме крови при стабильном состоянии достигает 1,71 пг/мл. Системное воздействие после ингаляции тиотропия через устройства ХендиХейлер было похоже на воздействие после ингаляции тиотропия через ингалятор Респимат.

Распределение. 72% препарата связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, исходя из способа применения, предполагается высокая концентрация в легких. В исследованиях на животных доказано, что тиотропий не проникает через ГЭБ в значительном объеме.

Биотрансформация. Степень биотрансформации — малая, поскольку 74% неизмененной субстанции выводилось с мочой после в/в введения здоровым добровольцам. Тиотропий как сложный эфир неферментативно распадается до спирта N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Далее, согласно исследованиям in vitro, на микросомах печени и гепатоцитах тиотропий (20% дозы после в/в введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома P450 окисления и последующей глутатионовой конъюгацией до различных метаболитов фазы II. Эта ферментная цепь может угнетаться ингибиторами CYP 450 2D6 (и 3A4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Указанные CYP 450 2D6 и 3A4 участвуют в метаболических превращениях, которые отвечают за выведение меньшей части дозы. Тиотропий даже в супратерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A на микросомах печени.

Элиминация. Эффективный T_½ происходит между 27-м и 45-м часом у пациентов с ХОЗЛ. Общий клиренс составлял 880 мл/мин после в/в введения молодым здоровым волонтерам. После в/в введения тиотропий главным образом выводится с мочой в неизмененном виде. После ингаляции сухого порошка выделение с мочой составляет 7% (1,3 мкг) неизмененного количества в течение 24 ч, остаток не абсорбируется в кишечнике и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу. После постоянной ежедневной ингаляции у пациентов с ХОЗЛ фармакокинетически стабильное состояние достигается через 7 дней без последующей кумуляции.

Линейность/нелинейность. Тиотропий продемонстрировал линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от лекарственной формы.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся с мочой, при применении тиотропия у пациентов пожилого возраста снижается почечный клиренс (365 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ 65 лет по сравнению с 271 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ ≥65 лет). Это не приведет к соответствующему увеличению значений AUC_0–6,ss или C_max,ss.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек. После ингаляционного применения тиотропия 1 раз в сутки у пациентов с ХОЗЛ в равновесном состоянии с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) отмечали незначительное увеличение значений AUC_0–6,ss (на 1,8–30%) и похожих показателей C_max по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл/мин).

У пациентов с ХОЗЛ со средним или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 50 мл/мин) в/в введение тиотропия приводит к увеличению вдвое общей экспозиции (AUC_{0–4 ч} выше на 82% и C_max выше на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждается данными о концентрации в плазме крови после ингаляции сухого порошка.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий в основном выделяется путем почечной элиминации (до 74% — у здоровых добровольцев молодого возраста) и путем простого неферментативного расщепления эфира до продуктов, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Пациенты с ХОЗЛ японской популяции. Во время перекрестного сравнения средняя C_max тиотропия в плазме крови через 10 мин после введения дозы в состоянии равновесия была на 20–70% выше у японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной летальности или риска осложнений со стороны сердца у японских пациентов по сравнению с европейцами не отмечено. Что касается других рас или этнических групп, существует недостаточно фармакокинетических данных.

Взаимосвязь фармококинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов при хозл.

Лекарственное средство предназначено только для применения ингаляционно.

Рекомендуемая доза препарата Спирива состоит из ингаляции содержимого 1 капсулы 1 раз в сутки с помощью ингаляционного устройства ХендиХейлер. Ингаляцию следует делать в одно и то же время суток.

Рекомендуемую дозу не следует превышать. Капсулы не предназначены для перорального применения, капсулы препарата Спирива нельзя глотать.

Препарат следует применять только с помощью ингаляционного устройства ХендиХейлер.

Особые группы

Пациентам пожилого возраста применять Спириву следует только в рекомендуемой врачом дозе.

Пациентам с почечной недостаточностью следует принимать препарат Спирива согласно рекомендуемой врачом дозе. Информация о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) приведена в разделах ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика.

Пациентам с печеночной недостаточностью можно применять Спириву согласно рекомендуемой врачом дозе (см. Фармакокинетика).

Инструкция по применению. Для обеспечения надлежащего применения препарата необходимо проинформировать пациента, как использовать ингалятор.

При применении препарата Спирива следует придерживаться рекомендаций врача.

Ингаляционное устройство ХендиХейлер было разработано специально для капсул Спирива. Его не следует использовать с другими медикаментами.

Можно применять ХендиХейлер в течение 1 года, используя его по назначению.

1. Чтобы открыть пылезащитный колпачок, следует нажать на кнопку для распыления до упора и отпустить.

2. Открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх.

Затем открыть мундштук, подняв его вверх.

3. Вынуть капсулу Спиривы из блистера (непосредственно перед применением) и разместить ее на платформе с центральной камерой. Неважно, какой стороной поместить капсулу в камеру.

4. Закрыть мундштук плотно до щелчка, оставить пылезащитный колпачок открытым.

5. Держать ХендиХейлер мундштуком вверх и нажать кнопку для распыления до упора один раз и отпустить. Это делает отверстия в оболочке капсулы и позволяет лекарству высвободиться при вдыхании.

6. Полностью выдохнуть.

Важно: не выдыхать в мундштук ни в каком случае.

7. Поднять устройство ХендиХейлер ко рту и обхватить плотно губами мундштук. Держать голову прямо и вдохнуть медленно и глубоко, но таким образом, чтобы услышать или почувствовать вибрацию капсулы.

Вдыхать, пока легкие не наполнятся; потом как можно дольше задержать дыхание и в то же самое время вынуть мундштук изо рта.

Возобновить дыхание.

Повторить действия, указанные в пунктах 6 и 7, — это полностью опустошит капсулу.

8. Открыть мундштук снова. Извлечь использованную капсулу и выбросить.

Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок для хранения устройства ХендиХейлер.

Очистка устройства ХендиХейлер

Чистить устройство ХендиХейлер необходимо 1 раз в месяц.

Открыть пылезащитный колпачок и мундштук. Затем открыть основу, поднимая кнопку для распыления. Промыть весь ингалятор теплой водой для удаления порошка. Тщательно высушить устройство ХендиХейлер, промокая остаток воды бумажной салфеткой и просушивая на воздухе, оставить при этом пылезащитный колпачок, мундштук и основу открытыми. Просушка на воздухе занимает 24 ч, следовательно, очищение надо начинать сразу после использования, чтобы устройство было готово к следующему применению.

При необходимости мундштук можно очистить снаружи с помощью влажной, но не мокрой ткани.

Раскрытие блистера

А. Отделить полосы блистера, разорвав вдоль перфорации.

В. Раскрыть (непосредственно перед использованием) до надписи «Стоп». Если случайно была открыта еще одна капсула, то ее следует выбросить.

С. Вынуть капсулу.

Капсулы Спирива содержат небольшое количество порошка, таким образом, капсула наполнена лишь частично.

Порошок для ингаляций спирива противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к тиотропию бромиду, атропину или его производным (ипратропий или окситропий) или другим компонентам препарата.

Многие из перечисленных побочных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам спиривы.

Побочные реакции на препарат были определены по данным, полученным из клинических исследований и из спонтанных сообщений в течение пострегистрационного периода. База данных клинических исследований включает 9647 пациентов, получавших тиотропий в 28 плацебо-контролируемых клинических испытаниях с периодом лечения от 4 нед до 4 лет.

Частота возникновения побочных реакций в соответствии с Конвенцией MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); единичные (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (1/10 000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны обмена веществ: неизвестно — обезвоживание.

Со стороны ЦНС: нечасто — головокружение, головная боль, нарушение вкусовых ощущений; единичные — бессонница.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения; единичные — глаукома, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — фибрилляция предсердий; единичные — суправентрикулярная тахикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, дисфония, фарингит; единичные — бронхоспазм, носовые кровотечения, ларингит, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту; нечасто — запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кандидоз ротовой полости и глотки; единичные — непроходимость кишечника, включающая паралитическую непроходимость кишечника; дисфагия, гингивит, глоссит, стоматит, тошнота; неизвестно — кариес зубов.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь; единичные — ангионевротический отек, гиперчувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа), зуд, крапивница; неизвестно — сухость кожи, инфекции кожи и образование язв, анафилактические реакции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: неизвестно — отек суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, дизурия; единичные — инфекция мочевых путей.

Описание отдельных побочных реакций. В контролируемых клинических исследованиях обычно наблюдались антихолинергические побочные реакции, такие как сухость во рту, которые возникали примерно у 4% пациентов.

В 28 клинических испытаниях сухость во рту привела к прекращению приема препарата у 18 (0,2%) из 9647 пациентов .

Серьезные побочные эффекты включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, в том числе паралитическую непроходимость кишечника и задержку мочи.

Другие особые группы населения. Количество антихолинергических эффектов может увеличиться с возрастом.

Спирива является бронходилататором, который назначают 1 раз в сутки для поддерживающей терапии, и который не предназначен для первоначального лечения острых приступов бронхоспазма.

После применения препарата могут возникнуть реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Как и другие антихолинергические препараты, Спириву следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Ингаляционные препараты могут вызывать ингаляционно-индуцированный бронхоспазм.

Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов: недавно перенесших инфаркт миокарда (6 мес); с любой неустойчивой или опасной для жизни аритмией или аритмией, которая требовала вмешательства или изменения терапии в прошлом году; при госпитализации с сердечной недостаточностью (класс III или IV по NYHA) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний. В этих условиях антихолинергический эффект может им навредить.

Поскольку концентрация в плазме крови тиотропия бромида возрастает у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), Спириву следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Данные по длительному применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют (см. Фармакокинетика).

Пациенты должны избегать попадания порошка в глаза. Это может привести к ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорту в глазах, временной нечеткости зрения, ощущению появления ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или роговицы.

При появлении перечисленных симптомов в любом сочетании следует, не теряя времени, обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость во рту, отмеченная при антихолинергической терапии, может в перспективе быть связана с кариесом.

Спириву не следует применять более 1 раза в сутки.

Препарат содержит 5,5 мг лактозы моногидрата в 1 капсуле.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Данные по применению тиотропия у беременных очень ограничены. В доклинических исследованиях не выявили прямого или косвенного вредного воздействия относительно репродуктивной токсичности при клинически значимых дозах. В качестве меры предосторожности следует избегать применения Спиривы в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли тиотропия бромид в грудное молоко. Применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение продолжать/прекращать кормление грудью или продолжать/прекращать применение Спиривы следует принимать с учетом оценки преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для матери.

Дети. Препарат не предназначен для применения у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Возникновение головокружения или нечеткости зрения может повлиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механическими устройствами.

Несмотря на то что формальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропия бромид применяли одновременно с другими препаратами (симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, которые применяют при лечении хозл) без клинических доказательств их взаимодействия.

Не установлено, что применение агонистов β-адренорецепторов длительного действия или ингаляционных кортикостероидов меняет экспозицию тиотропия.

Однако применение Спиривы в сочетании с антихолинергическими лекарственными средствами не исследовалось и, таким образом, не рекомендуется.

Высокие дозы препарата спирива могут вызвать антихолинергические симптомы.

Однако системные антихолинергические побочные эффекты отсутствовали у здоровых добровольцев после разовой дозы вплоть до 340 мкг тиотропия бромида.

Никаких серьезных побочных реакций, кроме сухости во рту, не отмечено после 7 дней приема тиотропия бромида до дозы 170 мкг у здоровых добровольцев.

В исследованиях многократного дозирования у пациентов с ХОЗЛ применение максимальной суточной дозы 43 мкг тиотропия бромида в течение 4 нед не повлекло серьезных побочных реакций.

Острая интоксикация при пероральном применении капсул тиотропия маловероятна из-за низкой пероральной биодоступности.

При температуре не выше 25 °c. защищать от прямых солнечных лучей, тепла и мороза.

Срок использования. После первого вскрытия полосы блистера следует использовать на протяжении 9 дней.

Действующее вещество: тиотропия бромид;

1 капсула содержит тиотропия бромида моногидрата 22,5 мкг, что соответствует тиотропия 18 мкг;

Вспомогательные вещества: лактоза микронизированный, лактоза 200 М.

Порошок для ингаляций, твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером 3, содержащие белый порошок, для применения с устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР;

Оболочка капсул: согласно соответствующей производственной процедурой, светло-зеленая, непрозрачная, с оттиском черного цвета символа компании / TI 01.

Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, ингаляционные средства. Антихолинергические средства.

Код АТХ R03B B04.

Фармакодинамика

Механизм действия. Тиотропий является специфическим антихолинергическим агентом длительного действия. Тиотропий имеет подобную родство ко всем подтипов мускариновых рецепторов (от М1 до М5). В дыхательных путях ингибирование М3-рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo бронхопротективный эффект был дозозависимым и длился более 24 часов.

Продолжительность эффекта обусловлена очень медленным высвобождением из М3-рецепторов период полураспада тиотропия значительно больше, чем в ипратропия. Как N-четвертичный антихолинергик, тиотропий является местно (бронхо) селективным при ингаляционном применении, он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до выявления системных антихолинергических эффектов. Диссоциация с M2-рецепторов является быстрой, чем с M3 в функциональных исследованиях invitro.М3 - более приемлемый (кинетически контролируемый) рецептор подтипа селективности, чем М2. Высокая активность и медленная диссоциация из рецепторов клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ).

Фармакодинамические эффекты. Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом на дыхательные пути, который не является системным.

При применении Спиривы один раз в день отмечалось значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких) в течение 30 мин после первой дозы, эффект длился 24 часа. Фармакодинамическая стабильное состояние достигается в течение одной недели. У большинства пациентов бронходилатация возникает на 3-й день.

По результатам ежедневных измерений, Спиривы значительно улучшает утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха.

Улучшение функции легких сохраняется без признаков толерантности.

Бронходилатация продолжается в течение 24-часового интервала дозирования по сравнению с таковой при применении плацебо. При этом не учитывалось, назначали Спиривы утром или вечером.

Спиривы значительно уменьшает одышку; улучшения состояния сохранялось в течение всего периода лечения.

Спиривы значительно уменьшает количество обострений ХОБЛ и увеличивает время до наступления первого тяжелого обострения.

Спиривы значительно улучшает качество жизни, касается здоровья; улучшения сохранялось на протяжении всего периода лечения.

СПИРИВА значительно сокращает количество госпитализированных пациентов с обострениями ХОБЛ и задерживает время к первой госпитализации.

В двух исследованиях Спиривы значительно улучшила толерантность к физической нагрузке, ограниченного симптомами заболевания, на 19,7% и 28,3%.

В исследовании применения Спиривы по 18 мкг и 54 мкг (трижды по 18 мкг) в течение 12 дней не вызвало удлинение QT-интервала по показателям ЭКГ.

В четырехлетнем исследовании с участием 5993 пациентов Спиривы поддерживала улучшения показателя ОФВ1 в течение всего периода, однако, не меняло общегодовой показатель снижения ОФВ1.

Во время лечения на 16% уменьшался риск летальности. Общая частота летальных случаев составляла 4,79 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 4,10 на 100 пациенто-лет в группе тиотропия (соотношение рисков (тиотропий / плацебо) 0,84, 95% CI - 0,73; 0 , 97). Лечение тиотропия уменьшало риск дыхательной недостаточности на 19% (2,09 по сравнению с 1,68 случаев на 100 пациенто-лет, относительный риск (тиотропий / плацебо) - 0,81, 95% CI - 0,65; 1,00).

Фармакокинетика

Тиотропий является четвертичным аммониевым соединением, умеренно растворяется в воде. Тиотропий применяют в виде сухого порошка для ингаляций. Как правило, при ингаляционном применении большая часть дозы высвобождается, оседает в желудочно-кишечном тракте и в меньшем количестве - в легких.

Абсорбция.После ингаляции сухого порошка биодоступность составляет 19,5%, что является признаком высокой биодоступности фракции, которая достигает легких. Биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2-3%. Максимальная концентрация тиотропия в плазме крови достигается через 5-7 мин после ингаляции.

При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме крови пациентов с ХОБЛ составил 12,9 пг / мл и быстро снижается по многокамерной моделью. Минимальная концентрация тиотропия в плазме крови при стабильном состоянии составляет 1,71 пг / мл. Системное воздействие после ингаляции тиотропия через устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР был похож на воздействие после ингаляции тиотропия через ингалятор РЕСПИМАТ.

Распределение. 72% препарата связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, исходя из способа применения, допускается высокая концентрация в легких. В исследованиях на животных доказано, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительном объеме.

Метаболизм. Степень биотрансформации мал, поскольку 74% процента неизмененной субстанции выводилось с мочой после введения здоровым добровольцам. Тиотропий как эфир неферментативно распадается до спирта N-метилскопину и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Далее по исследованиям in-vitro на микросомах печени и гепатоцитах тиотропий (<20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 окисления и последующей глутатионовой конъюгации в различных метаболитов фазы II в. Этот ферментный цепь может подавляться ингибиторами CYP450 2D6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Указанные CYP450 2D6 и 3А4 участвуют в метаболических превращениях, которые отвечают за вывод меньшей части дозы. Тиотропий даже в супратерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А на микросомах печени.

Выведение. Эффективный период полураспада тиотропия отмечается в границах между 27 и 45 часами после применения у пациентов с ХОБЛ. Общий клиренс составлял 880 мл/мин после введения молодым здоровым волонтерам. После введения тиотропий главным образом выводится с мочой в неизмененном виде. После ингаляции сухим порошком выделение с мочой составляет 7% (1,3 мкг) от неизмененной количестве в течение 24 часов, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу. После постоянного ежедневного ингаляционного применения у пациентов с ХОБЛ фармакокинетический стабильное состояние достигался через 7 дней без дальнейшей кумуляции.

Линейность / нелинейность. Тиотропий продемонстрировал линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от лекарственной формы.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся с мочой, при применении тиотропия у пациентов пожилого возраста снижается почечный клиренс (365 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте <65 лет по сравнению с 271 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥ 65 лет). Это не приведет к соответствующему увеличению значений AUC0-6, ss или Cmax, ss.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек. Ингаляционное применение тиотропия 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ в равновесном состоянии с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) привело к незначительному росту значений AUC0-6, ss (на 1,8-30%) и получения похожих показателей Cmax по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл/мин).

У пациентов с ХОБЛ со средним или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) введение тиотропия приводит к увеличению вдвое общей экспозиции (показатель AUC0-4год выше на 82%, показатель Cmax выше на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждается данными о концентрации в плазме крови после ингаляции сухого порошка.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не имеет существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий основном выделяется путем почечной элиминации (до 74% у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира к продуктам, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Пациенты с ХОБЛ японской нации. Во время перекрестного сравнения средняя максимальная концентрация тиотропия в плазме крови через 10 минут после введения в состоянии равновесия была на 20 - 70% выше у японцев по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной летальности или риска осложнений со стороны сердца в японских пациентов по сравнению с европейцами не было. Что касается других рас или этнических групп существует недостаточно фармакокинетических данных.

Взаимосвязь фармакокинетика /фармакодинамика. Нет прямого взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамики.

Поддерживающая бронхолитическое терапия для облегчения симптомов при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ).

Порошок для ингаляций Спиривы противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к тиотропия бромида, атропина или его производных (до ипратропия или окситропию) или к другим компонентам препарата.

Несмотря на то, что формальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами (симпатомиметики бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, применяемых в лечении ХОБЛ) без клинических доказательств взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Не было установлено, что использование агонистов бета-адренорецепторов длительного действия или ингаляционных кортикостероидов меняет экспозицию тиотропия.

Однако назначение Спиривы в сочетании с антихолинергическими лекарственными средствами не исследовалось и, следовательно, не рекомендуется для применения.

Спиривы является бронходилататором, который назначают 1 раз в сутки для поддерживающей терапии и не предназначен для первоначального лечения острых приступов бронхоспазма.

После применения Спиривы возможные реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Как и другие антихолинергические препараты, Спиривы следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (см. Раздел «Побочные реакции»).

Ингаляционные препараты могут вызывать индуцированный ингаляции бронхоспазм.

Препарат следует использовать с осторожностью таким пациентам: тем, кто недавно перенес инфаркт миокарда (<6 месяцев); лицам с любой неустойчивой или опасной для жизни аритмией или аритмией, которая требовала вмешательства или изменения терапии в прошлом году; госпитализированным с сердечной недостаточностью (NYHA класса III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний. При таких состояниях антихолинергическим эффект может им навредить.

Поскольку концентрация в плазме крови тиотропия бромида возрастает у пациентов с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой (клиренс креатинина £ 50 мл/мин), Спиривы следует применять только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Данные по длительного применения Спиривы пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты должны избегать попадания порошка в глаза. Это может привести к ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущение появления ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или роговицы.

При появлении перечисленных симптомов в любом сочетании следует, пациенты должны прекратить использование тиотропия бромидом и не теряя времени, обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость во рту, которая наблюдается при антихолинергическому терапии, может в перспективе быть связана с кариесом.

Спиривы не следует использовать более одного раза в день.

Препарат содержит 5,5 мг лактозы моногидрата в одной капсуле.

Беременность. Данные по применению тиотропия беременным женщинам очень ограничены. Доклинические исследования не выявили прямого или косвенного вредного воздействия, ассоциированного с репродуктивной токсичностью, при клинически значимых дозах. В качестве меры пресечения, следует избегать применения Спиривы течение беременности.

Кормления грудью. Неизвестно, тиотропия бромид проникает в грудное молоко. Несмотря на результаты исследований, проведенных на грызунах, показавшие выделения тиотропий бромида в грудное молоко только у малого количества, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение о том, продолжать ли / прекращать кормление грудью или продолжать / прекращать применение Спиривы, следует принимать с учетом оценки преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Фертильность.Не имеет доступных клинических данных о влиянии тиотропия на фертильность. Результаты доклинического изучения тиотропия не показали наличия какого-либо отрицательного влияния на фертильность.

Исследование влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Появление головокружения, головной боли или нечеткости зрения может повлиять на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено только для применения ингаляционно.

Рекомендуемая доза Спиривы - это ингаляция содержимого одной капсулы 1 раз в сутки с помощью ингаляционного устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР. Ингаляцию следует делать в одно и то же время суток.

Рекомендованную дозу следует превышать.

Капсулы предназначены для перорального применения, капсулы Спиривы нельзя глотать.

Препарат следует применять только с помощью ингаляционного устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР.

Особые группы

Пациентов пожилого возраста применять Спиривы только в рекомендованном врачом дозировке.

Пациентам с почечной недостаточностью следует применять Спиривы согласно рекомендованной врачом дозой. Информация о применении Спиривы пациентам с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) приведена в разделах «Особенности применения» и «Фармакокинетика».

Пациентам с печеночной недостаточностью можно применять Спиривы согласно рекомендованной врачом дозе (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Инструкция по применению.

Для обеспечения надлежащего применения препарата необходимо проинформировать пациента, как использовать ингалятор.

При применении препарата Спиривы следует придерживаться рекомендаций врача.

Ингаляционное устройство ХЕНДИХЕЙЛЕР был разработан специально для капсул Спиривы. Его не следует использовать с другими лекарственными средствами.

Ингаляционное устройство ХЕНДИХЕЙЛЕР можно применять в течение одного года, при условии использования его по назначению.

1. Пылезащитный колпачок.
2. Мундштук.
3. Основа.
4. Кнопка для распыления.
5. Платформа с центральной камерой.

1.Чтобы открыть пылезащитный колпачок, следует нажать на кнопку для распыления до упора и отпустить.

2.Открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх.

Затем открыть мундштук, подняв его вверх.

3.Извлечь капсулу Спиривы из блистера (непосредственно перед применением) и разместить ее на платформе с центральной камерой, как показано на рисунке. Неважно, какой стороной поместить капсулу в камеру (5).

4.Закрsnm мундштук плотно до щелчка, оставить пылезащитный колпачок открытым.

5.Держать ХЕНДИХЕЙЛЕР мундштуком вверх и нажать кнопку для распыления до упора один раз и отпустить.

Это делает отверстия в оболочке капсулы и позволяет препарата освободиться при вдыхании.

6.Полностью выдохнуть.

Важно: не выдыхать в мундштук в любом случае.

7.Поднять устройство ХЕНДИХЕЙЛЕР в рот и охватить плотно губами мундштук. Держать голову прямо и вдохнуть медленно и глубоко, но таким образом, чтобы услышать или почувствовать вибрацию капсулы.

Вдыхать пока легкие не наполнятся; потом как можно дольше задержать дыхание и в то же самое время вынуть мундштук изо рта.

Восстановить дыхание.

Повторить действия, указанные на рисунках 6 и 7 еще раз для полного опорожнения капсулы.

8.Открыть мундштук снова. Извлечь использованную капсулу и выбросить.

Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок для хранения устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР.

Очистка устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР

Чистить устройство ХЕНДИХЕЙЛЕР нужно один раз в месяц.

Открыть пылезащитный колпачок и мундштук. Затем открыть основу, поднимая кнопку для распыления. Промыть весь ингалятор теплой водой для удаления порошка. Тщательно высушить устройство ХЕНДИХЕЙЛЕР, промокая остаток воды бумажной салфеткой и просушивая на воздухе, оставить при этом пылезащитный колпачок, мундштук и основу открытыми. Просушки на воздухе занимает 24 часа, следовательно, очищение нужно начинать сразу после использования, чтобы устройство было готово к следующему применения.

При необходимости мундштук можно очистить снаружи с помощью влажной, но не мокрой ткани.

Раскрытие блистера

А. Отделить полосы блистера, разорвав вдоль перфорации.

В. Раскрыть (непосредственно перед использованием) до надписи «СТОП».

Если случайно была открыта еще одна капсула, то ее следует выбросить.

С. Вынуть капсулу

Капсулы Спиривы содержат небольшое количество порошка, таким образом, капсула заполнена лишь частично.

Дети.

Препарат не предназначен для применения у детей.

Высокие дозы Спиривы могут повлечь антихолинергические симптомы.

Однако системные антихолинергические побочные эффекты отсутствовали у здоровых добровольцев после разовой дозы до 340 мкг тиотропия бромида.

Никаких серьезных побочных реакций, кроме сухости во рту, не наблюдалось после 7 дней приема тиотропия бромида до 170 мкг у здоровых добровольцев.

В исследованиях многократного дозирования у пациентов с ХОБЛ применение максимальной суточной дозы 43 мкг тиотропия бромида в течение 4 недель не повлекло серьезных побочных реакций.

Острая интоксикация при пероральном применении капсул тиотропия маловероятна из-за низкой перорально биодоступность.

Многие из перечисленных побочных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойств Спиривы.

Побочные реакции на препарат была определена по данным, полученным из клинических испытаний и спонтанных сообщений в течение послерегистрационного периода. База данных клинических исследований включает 9647 пациентов, получавших тиотропий в 28 плацебо-контролируемых клинических испытаниях с периодом лечения от 4 недель до 4 лет.

Частота возникновения побочных реакций в соответствии с MedDRA:

Очень часто (≥ 1/10);

Часто (≥ 1/100, <1/10);

Нечасто (≥ 1/1000, <1/100);

Единичные (≥ 1/10000, <1/1000);

Редкие (<1/10000);

Неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Со стороны обмена веществ:

Неизвестно - обезвоживание.

Со стороны ЦНС:

Редко - головокружение, головная боль, нарушение вкусовых ощущений;

Единичные - бессонница.

Со стороны органа зрения:

Нечасто - нечеткость зрения;

Единичные - глаукома, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто - фибрилляция предсердий

Единичные - суправентрикулярная тахикардия, тахикардия, сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто - кашель, дисфония, фарингит;

Единичные - бронхоспазм, носовые кровотечения, ларингит, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто - сухость во рту;

Нечасто - запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кандидоз ротовой полости и глотки 

Единичные - непроходимость кишечника, включая паралитическое непроходимость кишечника; дисфагия, гингивит, глоссит, стоматит, тошнота

Неизвестно - кариес зубов.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки:

Нечасто - сыпь;

Единичные - ангионевротический отек, гиперчувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа), зуд, крапивница;

Неизвестно - сухость кожи, инфекции кожи и образования язв, анафилактические реакции.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:

Неизвестно - отек суставов.

Со стороны мочевыделительной системы:

Нечасто - задержка мочи, дизурия;

Единичные - инфекция мочевыводящих путей.

Описание отдельных побочных реакций

В контролируемых клинических исследованиях обычно наблюдалась такая антихолинергическое побочная реакция, как сухость во рту, что отмечалась примерно в 4% пациентов.

В 28 клинических испытаниях сухость во рту привела к прекращению приема препараты в 18 из 9647 пациентов (0,2%).

Среди серьезных побочных эффектов глаукома, запор, непроходимость кишечника, включая паралитическое непроходимость кишечника и задержку мочи.

Другие особые группы пациентов

Количество антихолинергических эффектов может увеличиться с возрастом.

2 года.

После первого вскрытия полосы блистера использовать в течение 9 дней.

Хранить при температуре не выше 25 °C Защищать от прямых солнечных лучей, тепла и мороза. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул с порошком для ингаляций в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По 10 капсул с порошком для ингаляций в блистере, по 1 или 3 блистера в комплекте с устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия /

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG, Germany.

Адрес

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия /

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.