Сталево таблетки покрыты оболочкой по 100 мг/25 мг/200 мг банка 30 шт

Фармакодинамика. в соответствии с современными представлениями, симптомы болезни паркинсона связаны с замещением допамина в полосатом теле. допамин не проникает через гэб. леводопа, предшественник допамина, проходит гэб и уменьшает выраженность симптомов болезни. когда леводопу принимают без ингибиторов метаболических ферментов, она в большей мере метаболизируется на периферии, и лишь небольшая часть принятой дозы достигает цнс.

Карбидопа и бенсеразид, ингибиторы дофа-декарбоксилазы (ДДК), уменьшают периферийный метаболизм леводопы к допамину. Таким образом, большее количество леводопы достигает мозга.

Когда угнетение декарбоксилирования леводопы снижается при одновременном применении ингибиторов ДДК, можно применять сниженную дозу леводопы, что снижает развитие таких побочных реакций, как тошнота.

В случае угнетения декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) становится основным периферическим метаболическим путем, что ускоряет преобразование леводопы в 3-О-метилдопу (3-ОМД), которая является потенциально вредным метаболитом леводопы.

Энтакапон — обратный специфический ингибитор КОМТ, который главным образом действует периферически и разработан для приема вместе с леводопой. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровообращения, что приводит к увеличению AUC в фармакокинетическом профиле леводопы. Таким образом, клинический ответ на каждую дозу леводопы усиливается и становится продолжительней. Действие препарата подтверждается результатами клинических исследований, основанных на двойном слепом методе.

Фармакокинетика

Общие характеристики активных компонентов.

Абсорбция/распределение. Существуют значительные меж- и внутригрупповые отличия всасывания леводопы, карбидопы и энтакапона. Леводопа и энтакапон быстро всасываются и выводятся. По сравнению с леводопой карбидопа всасывается и выводится медленнее. Биодоступность леводопы составляла 15–33% в случае приема по отдельности от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопы составляла 40–70%, а энтакапона — 35% после приема дозы 200 мг перорально. Пища, богатая многочисленными нейтральными аминокислотами, может приводить к задержке и снижению абсорбции леводопы. На всасывание энтакапона пища значительно не влияет. Объем распределения леводопы (0,36–1,6 л/кг) и энтакапона (0,27 л/кг) незначителен, данные об объеме распределения карбидопы отсутствуют.

Леводопа связывается с белками плазмы крови лишь в незначительной степени, приблизительно на 10–30%, а карбидопа — примерно на 36%, тогда как энтакапон значительно связывается с белками плазмы крови (около 98%), главным образом с альбумином плазмы крови. В терапевтических концентрациях энтакапон не замещает другие лекарства, которые связываются экстенсивно (например варфарин, салициловая кислота, бутадион или диазепам), и не замещается в значительной степени никаким из этих препаратов в терапевтических или более высоких концентрациях.

Метаболизм и выведение. Леводопа экстенсивно метаболизируется с образованием разных метаболитов, важнейшие пути — это декарбоксилирование ДДК и О-метилирование КОМТ.

Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов (α-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовой кислоты и α-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовой кислоты), которые выводятся с мочой в виде глюкуронидов и несвязанных соединений. Неизменяемая карбидопа составляет 30% общего выведения с мочой.

Энтакапон почти полностью метаболизируется перед выведением с мочой (10–20%) и желчью/калом (80–90%). Основной метаболический путь — глюкуронизация энтакапона, а его активный метаболит — цис-изомер — составляет около 5% общего количества в плазме крови.

Общий клиренс леводопы находится в пределах 0,55–1,38 л/кг/ч, а энтакапона — в пределах 0,70 л/кг/ч. T_½ леводопы составляет 0,6–1,3 ч, карбидопы — 2–3 ч и энтакапона — 0,4–0,7 ч для каждого ингредиента в отдельности.

Благодаря короткому T_½ при повторном приеме стабильного накопления леводопы или энтакапона не отмечено.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты преклонного возраста. Если леводопу принимают без карбидопы и энтакапона, ее всасывание у пациентов преклонного возраста интенсивнее, а выведение — медленнее, чем у молодых субъектов. Однако при комбинации карбидопы с леводопой всасывание леводопы у молодых субъектов и лиц преклонного возраста является подобным, хотя AUC у субъектов преклонного возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ингибитора ДДК и более низкому клиренсу, на что влияет возраст. Фармакокинетика энтакапона не зависит от возраста.

Нет значительного различия между AUC леводопы, карбидопы или энтакапона между более молодыми пациентами (45–60 лет) и субъектами преклонного возраста (60–75 лет).

Пол. Биодоступность леводопы значительно выше у женщин, чем у мужчин, из-за разницы в массе тела. На биодоступность карбидопы и энтакапона пол не влияет.

Печеночная недостаточность. Метаболизм энтакапона медленнее у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степеней тяжести (класс А и Б по Чайлда — Пью), что приводит к повышенным концентрациям энтакапона в плазме крови в фазах всасывания и выведения. Не сообщалось об особых исследованиях фармакокинетики карбидопы и леводопы у пациентов с печеночной недостаточностью, но предупреждается, что пациенты с непроходимостью желчных путей или тяжелой печеночной патологией должны принимать Сталево с осторожностью.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона. Не сообщалось о специальных исследованиях фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов с почечной недостаточностью. Однако для пациентов, которые находятся на диализе, можно применять более длительные интервалы дозирования Сталево.

Болезнь паркинсона. двигательные нарушения (неустойчивость походки), вызванные недостаточностью дозирования, не стабилизированные при лечении леводопой/ингибиторами ддк.

Таблетки следует принимать перорально независимо от приема пищи. в одной таблетке содержится одна лекарственная доза, поэтому необходимо принимать целую таблетку.

Оптимальная суточная доза Сталево для каждого пациента должна быть тщательно подобрана. Суточную дозу Сталево необходимо оптимизировать путем применения одной из следующих концентраций Сталево — 50/12,5/200, 100/25/200 или 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг леводопы/карбидопы/энтакапона.

Пациентов следует предупредить о приеме только одной таблетки Сталево с подобранной дозой. У пациентов, которые применяют меньше 70–100 мг карбидопы в сутки, могут возникать тошнота и рвота. Так как опыт применения общей суточной дозы 200 мг карбидопы ограничен, а максимальная рекомендуемая суточная доза энтакапона составляет 2000 мг, максимальная суточная доза Сталево составляет 10 таблеток для доз 50/12,5/200, 100/25/200 и 150/37,5/200 мг. Для доз 200/50/200 мг максимальная суточная доза составляет 7 таблеток.

Обычно Сталево применяют у пациентов, которые в данный момент принимают соответствующие дозы леводопы или ингибиторов ДДК со стандартным высвобождением и энтакапона.

Режим перевода пациентов, которые принимают препараты с леводопой/ДДК ингибитором (карбидопа или бенсеразид) и таблетки с энтакапоном, на Сталево:

• а) пациенты, которые в настоящее время принимают энтакапон и леводопу/карбидопу со стандартным высвобождением в дозах, эквивалентных концентрациям таблеток Сталево, могут быть прямо переведены на соответствующие таблетки Сталево. Например, пациент, который принимает 1 таблетку 50/12,5 мг леводопы/карбидопы и 1 таблетку энтакапона 200 мг 4 раза в сутки, может принимать 1 таблетку 50/12,5/200 мг Сталево 4 раза в сутки вместо своих обычных доз леводопы/карбидопы и энтакапона;
• б) начиная лечение пациентов, которые на данный момент принимают дозы энтакапона и леводопы/карбидопы, неэквивалентные таблеткам Сталево 50/12,5/200 мг (или 100/25/200, или 150/37,5/200, или 200/50/200 мг), доза Сталево должна быть тщательно подобрана для получения оптимального клинического ответа. Сначала необходимо корректировать дозу Сталево так, чтобы она как можно ближе отвечала общей суточной принимаемой дозе леводопы;
• в) начиная лечение пациентов, которые сейчас принимают энтакапон и леводопу/бенсеразид в лекарственных формах со стандартным высвобождением, прием леводопы/бенсеразида необходимо прекратить накануне вечером и начать прием Сталево следующим утром. Начинать следует с дозы Сталево, которая содержит такое же количество леводопы или немного больше (5–10%).

Режим перевода на Сталево пациентов, которые сейчас не лечатся энтакапоном. Начинать терапию Сталево можно с доз, соответствующих лечению, которые на данный момент принимают пациенты с болезнью Паркинсона и нарушениями движений, связанными с окончанием эффекта дозы, состояние которых не стабилизируется текущим лечением с применением ингибиторов леводопы/ДДК со стандартным высвобождением, особенно у пациентов без дискинезии в анамнезе и с дозами леводопы 800 мг/сут. Таким пациентам рекомендовано начинать лечение энтакапоном отдельно и, при необходимости, повышать дозу леводопы перед переводом на Сталево.

Энтакапон усиливает действие леводопы. Пациентам с дискинезией может потребоваться снижение дозы леводопы на 10–30% в начале применения препарата Сталево. Суточная доза леводопы может быть снижена расширением интервалов между применением препарата и/или снижением дозы леводопы в зависимости от клинического состояния пациента.

Коррекция дозы на протяжении курса лечения. Если необходима более высокая доза леводопы, следует рассмотреть повышение частоты приема доз и/или использование альтернативной концентрации Сталево в пределах рекомендаций по дозированию.

Если необходима низшая доза леводопы, общую суточную дозу Сталево необходимо снизить путем снижения частоты приема, увеличивая время между приемами дозы, или путем снижения концентрации Сталево.

Если вместе с таблетками Сталево принимают другие препараты леводопы, следует придерживаться рекомендаций относительно максимального дозирования.

Прекращение терапии препаратом Сталево. Если лечение Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) необходимо прекратить и пациента перевести на терапию леводопой/ДДК ингибиторами без энтакапона, для адекватного контроля за паркинсоническими симптомами необходимо повысить дозу других противопаркинсонических препаратов, особенно леводопы.

Применение в лечении детей. Безопасность и эффективность применения Сталево для лечения пациентов, которые не достигли 18 лет, не установлены. Таким образом, не рекомендуется применение этого лекарственного препарата у пациентов, которым не исполнилось 18 лет.

Применение у пациентов пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста не требуют специального подбора дозы Сталево.

Применение для лечения пациентов с печеночной недостаточностью. Больным с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести препарат следует назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику энтакапона. Больным с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести терапию Сталево следует назначать с осторожностью.

Повышенная чувствительность к леводопе, карбидопе, энтакапону или какому-либо другому компоненту препарата. тяжелая печеночная недостаточность. узкоугольная глаукома. феохромоцитома. сопутствующий прием препарата сталево вместе с неселективными ингибиторами мао-a и мао-b (например фенелзином, транилципромином). сопутствующий прием селективных ингибиторов мао-a и мао-b со сталево. злокачественный нейролептический синдром (знс) и/или нетравматический рабдомиолиз в анамнезе. тяжелый психоз.

Выводы относительно профиля безопасности препарата. наиболее часто возникают такие нежелательные реакции, как дискинезия (19% пациентов); нарушения со стороны жкт, включая тошноту и диарею (15 и 12% соответственно); боль в мышцах, нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (12%); изменение цвета мочи до красно-коричневого цвета (10%). при клинических испытаниях препарата сталево или энтакапона в сочетании с леводопой/ингибитором ддк выявлены случаи желудочно-кишечного кровотечения и отека квинке. случаи гепатита с признаками холестаза, рабдомиолиз и злокачественный нейролептический синдром могут возникать при приеме сталево, хотя ни одного случая во время клинических испытаний не выявлено.

Сводные данные о побочных реакциях

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения; лейкопения, гемолитическая и негемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны метаболизма: часто — уменьшение массы тела*, снижение аппетита*.

Со стороны психики: часто — депрессия, галлюцинации, спутанность сознания*, ночные кошмары*, тревожность, бессонница; нечасто — психоз, возбуждение*; частота неизвестна — суицидальное поведение; мании, истощение, эйфория, деменция, изменение психического статуса (включая параноидальные мысли и транзиторный психоз), бред, беспокойство, ажитация, страх, нарушения мышления, дезориентация, оцепенение, внезапные приступы сонливости.

Со стороны нервной системы: очень часто — дискинезия*; часто — обострение паркинсонизма (например брадикинезия)*, тремор, феномен «включения-выключения» (on-off), головокружение, дистония, психические нарушения, включая деменцию и ухудшение памяти, сонливость, головокружение*, головная боль; частота неизвестна — злокачественный нейролептический синдром; атаксия, брадикинезия, хорея, повышенный тремор рук, подергивание мышц, мышечные спазмы, тризм, парестезии, судороги, склонность к обморокам, потеря сознания, активация скрытого синдрома Бернара — Горнера; блефароспазм, активация латентного синдрома Горнера.

Со стороны органа зрения: часто — расплывчатое зрение; диплопия, мидриаз, окуломоторный криз, судорога взора.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ИБС, кроме инфаркта миокарда (например стенокардия)**, нарушения сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, гипертензия; нечасто — инфаркт миокарда**, желудочно-кишечные кровотечения, пальпитация.

Со стороны органов дыхания: часто — диспноэ; нарушения дыхания, охриплость голоса.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея*, тошнота*; часто — запор*, рвота*, диспепсия, боль в животе*, сухость во рту*; нечасто — колиты*, дисфагия; горький привкус во рту, гиперсаливация, бруксизм, икота, метеоризм, глоссалгия, темный окрас слюны, ощущение жжения на языке, язва двенадцатиперстной кишки, увеличение массы тела, отеки; дискомфорт в животе.

Со стороны печени: нечасто — изменение показателей функции печени*; частота неизвестна — гепатит с признаками холестаза*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь*, повышенное потоотделение; нечасто — изменение цвета кожи, ногтей, волос и пота*; редко — ангионевротический отек; частота неизвестна — крапивница*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в мышцах, нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани*; часто — мышечный спазм, боль в суставах; частота неизвестна — рабдомиолиз*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — хроматурия*; часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, пурпура Шенляйна — Геноха.

Лабораторные показатели: повышение АлАТ, АсАТ, ЛДГ, билирубина, азота мочевины в крови, креатинина, мочевой кислоты, положительный тест Кумбса, снижение гемоглобина и гемокрита, повышение уровня глюкозы в плазме крови, лейкоцитоз, бактериурия, гематурия.

Другие побочные реакции: общая слабость, внезапное обострение сопутствующих заболеваний, приливы крови к лицу, злокачественная меланома; импульсивное желание совершить покупку, тяга к расходам, переедание, импульсивное употребление пищи; приапизм.

Общие нарушения: часто — боль в груди, периферические отеки, падение, нарушение походки, астения, повышенная утомляемость; нечасто — общее недомогание.

*Побочные реакции, чаще ассоциированные с энтакапоном, чем с леводопой/ингибитором ДДК (в клинических испытаниях разница в частоте не менее 1%).

**Показатели инфаркта миокарда и других ишемических болезней сердца (0,43 и 1,54% соответственно) получены на основании анализов 13 двойных слепых исследований с участием 2082 пациентов с end-of-dose двигательными флуктуациями, получавших энтакапон.

Описание отдельных побочных реакций. Наиболее частые побочные реакции, вызванные энтакапоном, связаны с повышением дофаминергической активности и в большинстве случаев возникают в начале лечения. Снижение дозы леводопы приводит к снижению тяжести и частоты реакций.

Несколько побочных реакций, таких как диарея и изменение цвета мочи до красно-коричневого цвета непосредственно связаны с активным веществом энтакапон. Энтакапон также может изменять цвет кожи, ногтей, волос, пота.

Во время лечения леводопой/карбидопой редко возникают судороги, но казуальная их связь не установлена.

У пациентов, которые применяют агонисты допамина или иные дофаминергические средства, например, Сталево, особенно в высоких дозах, отмечали патологическое влечение к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность, которые обычно являются обратимыми после снижения дозы или отмены препарата.

Энтакапон, ассоциированный с леводопой, может привести к повышенной дневной сонливости и случаям внезапного засыпания.

Сталево не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидных реакций, а также для лечения хореи гентингтона.

Терапию препаратом следует назначать с осторожностью пациентам с ИБС, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой или дыхательной системы, бронхиальной астмой, заболеваниями почек или желез внутренней секреции, язвой желудка или судорогами в анамнезе.

Пациентам с инфарктом миокарда с поврежденным атриальным узлом или с желудочковой аритмией в анамнезе необходим мониторинг сердечной деятельности, особенно в начале терапии или при повышении дозы.

У всех пациентов, которые применяют Сталево, необходимо контролировать развитие психических изменений, депрессии с суицидальными тенденциями и другими формами антисоциального поведения. Необходимо с осторожностью лечить больных с психозом в данный момент или в анамнезе.

Необходимо принимать меры безопасности при сопутствующем приеме антипсихотических средств со свойствами блокирования дофаминовых рецепторов, в частности, внимание следует уделять антагонистам D₂-рецепторов и наблюдать пациентов на случай исчезновения противопаркинсонического эффекта.

При усилении психотической симптоматики препарат необходимо отменить.

Следует с осторожностью применять Сталево у больных с хронической глаукомой с широким углом, внутриглазное давление должно быть хорошо контролируемым, а пациента необходимо наблюдать для выявления изменений внутриглазного давления.

Сталево может вызывать ортостатическую гипотензию. Поэтому необходимо с осторожностью назначать Сталево пациентам, принимающим другие лекарственные препараты, которые могут вызывать ортостатическую гипотензию.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с синдромом Кушинга и больным со случаями ортостатической гипотензии в анамнезе.

Энтакапон вместе с леводопой может вызывать сонливость и эпизоды внезапного засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона, потому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе, которая требует скорости реакции.

В клинических исследованиях отмечено, что нежелательные дофаминергические эффекты, например дискинезию, отмечали чаще у пациентов, получавших энтакапон и агонисты допамина (бромокриптин), селегилин или амантадин, по сравнению с пациентами, получавшими одновременно с энтакапоном плацебо.

Может возникнуть необходимость в коррекции доз других противопаркинсонических препаратов при назначении Сталево у пациентов, которые в данный момент не принимают энтакапон.

У пациентов, которых предварительно лечили только леводопой, возможна дискинезия, поскольку карбидопа позволяет большему количеству леводопы достичь мозга и, таким образом, сформироваться большему количеству допамина. При появлении дискинезии требуется снижение дозы.

Редко возможно возникновение вторичного рабдомиолиза при тяжелых дискинезиях или злокачественном нейролептическом синдроме (ЗНС). Поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг при внезапной отмене или снижении дозы леводопы, особенно у пациентов, применяющих нейролептики. ЗНС, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется моторными симптомами (ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психического состояния (например возбудимость, спутанность сознания, кома), гипертермией, автономной дисфункцией (тахикардия, неустойчивое АД) и повышенным уровнем креатинфосфокиназы в плазме крови. В отдельных случаях развиваются лишь некоторые из приведенных симптомов. Ранний диагноз важен для надлежащей терапии ЗНС. После резкого прекращения приема противопаркинсонических средств сообщалось о синдроме, подобном ЗНС, включая мышечную ригидность, повышенную температуру тела, психические изменения и повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови.

У пациентов с болезнью Паркинсона иногда выявляли рабдомиолиз, вторичный относительно тяжелой дискинезии или ЗНС. Таким образом, необходимо наблюдать за любым резким снижением дозы или прекращением приема леводопы, особенно у тех пациентов, которые также принимают нейролептики.

Сообщалось, что при наличии болезни Паркинсона пациенты имеют повышенный риск развития меланомы. Неизвестно, связан ли этот риск с болезнью Паркинсона или с другими факторами, такими как применение препаратов для лечения болезни Паркинсона. Поэтому рекомендуется постоянно наблюдать за состоянием кожи для выявления возможной меланомы и периодически проводить обследование кожи у квалифицированного специалиста.

В случае необходимости замена Сталево на леводопу и ингибитор ДДК должна происходить медленно, может потребоваться повышение дозы леводопы.

При необходимости общей анестезии лечение Сталево может длиться, пока больному разрешено перорально принимать жидкость и лекарства. Если на некоторое время необходимо приостановить лечение, прием Сталево можно возобновить в той же суточной дозе сразу после того, как больной сможет принимать лекарства внутрь.

В период применения Сталево рекомендуется периодическое оценивание состояния функции печени, гематопоэтической, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем.

Пациентам с диареей в анамнезе необходим мониторинг массы тела во избежание избыточной потери массы тела. Длительная или постоянная диарея, возникающая при использовании энтакапона, может быть признаком колита. В этом случае применение препарата необходимо прекратить и назначить соответствующую медикаментозную терапию.

Патологическое влечение к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность могут проявляться в течение терапии агонистами допамина или другими дофаминергическими препаратами, например Сталево.

Пациентов и их окружение следует предупредить о возможных изменениях в поведении, которые свидетельствуют о нарушении импульсного управления, включая также импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное употребление пищи. В этом случае следует снизить дозу или прекратить прием препарата.

Пациентам с анорексией, астенией и уменьшением массы тела за короткий промежуток времени необходимо медицинское обследование и мониторинг функции печени.

Леводопа/карбидопа могут быть причиной ложноположительного результата экспресс-теста кетонов в моче, при кипячении образца мочи эта реакция не изменяется. Использование методики оксидазы глюкозы может дать ложноотрицательные результаты по глюкозурии.

Сталево содержит сахарозу, потому пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахарозо-изомальтазной недостаточностью не рекомендовано применять это лекарственное средство.

Возможно снижение гемоглобина, гематокрита, повышение уровня глюкозы в сыворотке крови и увеличение количества белых кровяных телец, бактерий и крови в моче. Отмечаются положительные тесты на антитела эритроцитов, но гемолитическая анемия практически не выявлена.

Лабораторные исследования: транзиторные изменения включают увеличение содержания мочевины, креатинина в крови, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, билирубина, алкалаинфосфатазы, протеинсвязанного йода.

В состав препарата Сталево как вспомогательное вещество входит маннит, который может оказывать слабительное действие.

Препарат содержит глицерин, который может вызвать головную боль, раздражение слизистой оболочки желудка и диарею.

Применение в период беременности и кормления грудью. Леводопа и ее комбинации с карбидопой вызывали пороки развития внутренних органов и скелета в эксперименте на животных.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью. Все женщины репродуктивного возраста, получающие препарат, должны применять эффективные методы контрацепции.

Информации относительно эффективности и безопасности применения препарата у беременных недостаточно, потому препарат не рекомендуется к применению в период беременности. Препарат может быть назначен в период беременности, только если ожидаемая польза для матери выше, чем потенциальные риски для плода. Леводопа экскретируется в грудное молоко. Вероятно, что в течение терапии леводопой возникает угнетение способности к кормлению грудью. Данные относительно экскреции карбидопы и энтакапона в грудное молоко отсутствуют. Информации о безопасности леводопы, карбидопы и энтакапона для ребенка не существует, потому следует воздерживаться от кормления грудью во время применения препарата Сталево. При доклинических исследованиях энтакапона, карбидопы или леводопы не выявлено негативных реакций по фертильности.

Дети. Применение препарата у данной категории пациентов не показано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Прием энтакапона вместе с леводопой и карбидопой может привести к головокружению и симптоматическому ортостатизму. Прием препарата связывают с сонливостью и случаями неожиданного засыпания, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Другие противопаркинсонические препараты. информации о взаимодействии противопаркинсонических препаратов и сталево нет. высокие дозы энтакапона могут влиять на всасывание карбидопы. однако при рекомендованном дозировании взаимодействия с карбидопой не выявлено (200 мг энтакапона до 10 раз в сутки). во время изучения взаимодействия между энтакапоном и селегилином у пациентов с болезнью паркинсона, которые принимали леводопу/ингибитор ддк, не отмечено ни одного взаимодействия. при применении сталево суточная доза селигинина не должна превышать 10 мг.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Сталево и следующих лекарственных препаратов.

Антигипертензивные препараты: при сочетанном применении леводопы с антигипертензивными препаратами может развиться симптоматическая ортостатическая гипотензия и потребоваться коррекция дозы антигипертензивного средства.

Антидепрессанты: редко при сопутствующем приеме трициклических антидепрессантов и леводопы/карбидопы возникали такие побочные реакции, как АГ и дискинезия. Не выявлено взаимодействий между энтакапоном и имипрамином и между энтакапоном и моклобемидом. При лечении соединениями леводопы, карбидопы и энтакапона с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина, такими как дезипрамин, мапротилин и венлафаксин и лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью КОМТ (например катехолструктурованые соединения, пароксетин), фармакологических взаимодействий не выявлено, но следует соблюдать осторожность при их одновременном применении вместе со Сталево.

Другие препараты: антагонисты дофаминовых рецепторов (некоторые антипсихотические средства и противорвотные препараты), фенитоин и папаверин могут ослаблять терапевтический эффект леводопы, поэтому необходимо следить, чтобы у пациентов, которые принимают эти препараты вместе со Сталево, не снижался терапевтический эффект.

Сталево потенциально может влиять на препараты, метаболизм которых зависит от изофермента цитохрома Р450 2С9, например S-варфарин. Поэтому при одновременном применении Сталево с варфарином рекомендуется контроль времени свертывания крови.

Одновременное применение анестетиков может вызвать аритмию.

Возможно одновременное применение препарата и средств, содержащих пиридоксина гидрохлорид.

Сочетанная терапия с селегилином может привести к тяжелой ортостатической гипотензии.

Антихолинергические средства могут действовать синергически вместе с леводопой для снижения тремора, и эта особенность часто используется для повышения терапевтического эффекта; однако они могут обострить неконтролируемые движения. В высоких дозах они также могут снизить положительный эффект леводопы вследствие замедления ее абсорбции, таким образом повышая желудочный метаболизм препарата.

Симпатомиметики могут потенцировать сердечно-сосудистые побочные эффекты леводопы.

Другие формы взаимодействия: поскольку леводопа имеет способность конкурировать с некоторыми аминокислотами, у пациентов, которые находятся на высокобелковой диете, могут возникнуть нарушения всасывания Сталево.

В ЖКТ леводопа и энтакапон могут образовывать хелатные соединения с железом. Временное различие между приемом Сталево и препаратов железа должна составлять по меньшей мере 2–3 ч.

In vitro: энтакапон связывается с человеческим альбумином во II позиции, в которой также связываются несколько других лекарственных средств, в том числе диазепам и ибупрофен. Согласно данным исследований in vitro при терапевтических концентрациях лекарственных средств значительного замещения не ожидается. Признаков таких взаимодействий не выявлено.

Симптомы: ранние признаки — подергивание мышц, блефароспазм, аг, повышение чсс, ухудшение аппетита, спутанность сознания, тревожное возбуждение, бессонница, беспокойство.

Существуют сообщения о применении суточной дозы леводопы и энтакапона 10 000 и 40 000 мг соответственно. Острые симптомы в таких случаях включают ажитацию, психоз, кому, брадикардию, вентрикулярную тахиаритмию, дыхание по типу Чейна — Стока, изменение цвета кожи, языка, конъюнктивы, хроматурию.

Терапия при острой передозировке препарата Сталево подобна таковой при острой передозировке леводопы. Однако пиридоксин неэффективен для прекращения действия Сталево. Рекомендуется госпитализация, необходимо провести общие поддерживающие мероприятия с немедленным промыванием желудка и принять активированный уголь. Это может ускорить выведение энтакапона, в частности, снижая его всасывание/повторное всасывание в ЖКТ.

Необходим тщательный контроль состояния дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы, должны быть проведены соответствующие поддерживающие мероприятия. Необходимо начать ЭКГ-мониторинг, внимательно наблюдать за возможным развитием аритмий. В случае необходимости применить необходимую противоаритмическую терапию. Следует принять во внимание, что кроме Сталево пациент, возможно, принимал другие препараты. Значение диализа при лечении передозировки неизвестно.

При температуре не выше 25 °c.

Действующие вещества: 1 таблетка содержит 50 мг леводопы, 12,5 мг карбидопы, 200 мг энтакапона или 100 мг леводопы, 25 мг карбидопы, 200 мг энтакапона или 150 мг леводопы, 37,5 мг карбидопы 2,0 50 мг карбидопы, 200 мг энтакапона;

Другие составляющие: крахмал кукурузный, маннит (Е 421), натрия кроскармелоза, повидон, магния стеарат, гипромелоза, сахароза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид 8 (0, глицерин 85%.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• Таблетки, покрытые оболочкой, по 50/12,5/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с пометкой LCE 50 с одной стороны;
• таблетки, покрытые оболочкой, по 100/25/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, овальные, с отметкой LCE 100 с одной стороны;
• таблетки, покрытые оболочкой, по 150/37,5/200 мг: коричнево-красного, серовато-красного цвета, продолговатый эллипс, с отметкой LCE 150 с одной стороны;
• таблетки, покрытые оболочкой, по 200/50/200 мг: темного коричнево-красного цвета, овальные, с отметкой LCE 200 с одной стороны.

Допаминергические средства. ДОФА и их производные. Код АТС N04B A03.

Фармакодинамика

Согласно современным данным, симптомы болезни Паркинсона связаны со снижением количества допамина в полосатом теле. Допамин не проходит через гематоэнцефалический барьер. Леводопа, предшественник допамина, проходит через гематоэнцефалический барьер и смягчает симптомы заболевания. Если принимать леводопу без ингибиторов метаболических ферментов, она в большей степени метаболизируется на периферии, и лишь небольшая часть принятой дозы достигает центральной нервной системы.

Карбидопа и бенсеразид, ингибиторы ДДК, уменьшают периферический метаболизм леводопы к допамину, поэтому большее количество леводопы достигает мозга. Когда угнетение декарбоксилирования леводопы снижается при одновременном применении ингибиторов ДДК, можно применять меньшую дозу леводопы, что снижает развитие таких побочных реакций как тошнота.

В случае угнетения декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) становится основным периферическим метаболическим путем, ускоряющим превращение леводопы в 3-О-метилдопу (3-ОМД), являющуюся потенциально вредным метаболитом леводопы. Энтакапон является обратным специфическим ингибитором КОМТ, который главным образом действует периферически и разработан для приема вместе с леводопой. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровообращения, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в фармакокинетическом профиле леводопы. Следовательно, клинический ответ на каждую дозу леводопы усиливается и становится более длительным.

Действие препарата подтверждается результатами клинических исследований, основанных на двойном слепом методе.

Фармакокинетика

Общие характеристики активных компонентов

Абсорбция/распределение. Существуют существенные межгрупповые и внутригрупповые отличия всасывания леводопы, карбидопы и энтакапона. Леводопа и энтакапон быстро всасываются и выводятся. По сравнению с леводопой карбидопа всасывается и выводится медленнее. Биодоступность леводопы составляла 15-33% при приеме отдельно от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопы составляла 40-70%, а энтакапона - 35% после приема дозы 200 мг перорально. Пища, богатая многочисленными нейтральными аминокислотами, может приводить к задержке и снижению абсорбции леводопы. На всасывание энтакапона пища значительно не влияет. Объем распределения леводопы (0,36-1,6 л/кг) и энтакапона (0,27 л/кг) незначителен, данные об объеме распределения карбидопы отсутствуют.

Леводопа связывается с белками плазмы в незначительной степени, примерно на 10-30%, а карбидопа - примерно на 36%, тогда как энтакапон значительно связывается с белками плазмы (приблизительно 98%), главным образом с альбумином сыворотки крови. В терапевтических концентрациях энтакапон не замещает другое лекарство, которое связывается экстенсивно (например, варфарин, салициловая кислота, бутадион или диазепам), и не замещается в значительной степени никаким из этих препаратов в терапевтических или более высоких концентрациях.

Метаболизм и выведение: леводопа экстенсивно метаболизируется с образованием различных метаболитов, важнейшие пути – это декарбоксилирование ДОФА-декарбоксилазой (ДДК) и О-метилирование катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).

Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов, которые выводятся с мочой в виде глюкуронидов и несвязанных соединений. Неизмененная карбидопа составляет 30% общего вывода с мочой.

Энтакапон почти полностью метаболизируется перед выведением с мочой (10-20%) и желчью/фекалиями (80-90%). Основной метаболический путь – глюкуронизация энтакапона, а его активный метаболит – цис-изомер – составляет примерно 5% от общего количества в плазме крови.

Общий клиренс леводопы находится в пределах 0,55-1,38 л/кг/ч, а энтакапон - в пределах 0,70 л/кг/ч. Период полувыведения (t1/2) леводопы составляет 0,6-1,3 часа, карбидопы – от 2 до 3 часов и энтакапона – от 0,4 до 0,7 часа для каждого ингредиента отдельно.

Благодаря короткому периоду полувыведения при повторном приеме стабильного накопления леводопы или энтакапона не происходит.

Данные исследований in vitro с использованием микросомных препаратов печени человека показывают, что энтакапон ингибирует цитохром Р450 2С9 (IC50~4µМ). Энтакапон незначительно или вообще не ингибирует другие типы изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3A и CYP2С19).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста: если принимать леводопу без карбидопы и энтакапона, ее всасывание у пациентов пожилого возраста интенсивнее, а выведение - медленнее, чем у молодых субъектов. Однако при комбинации карбидопы с леводопой всасывание леводопы у молодых субъектов и пожилых людей подобно, хотя AUC у субъектов пожилого возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ингибитора ДДК и более низкому клиренсу, на что влияет возраст. Фармакокинетика энтакапона не зависит от возраста.

Не существует значительной разницы между AUC леводопы, карбидопы или энтакапона между младшими пациентами (45-60 лет) и пожилыми субъектами (60-75 лет).

Пол: биодоступность леводопы значительно выше у женщин, чем у мужчин из-за разницы в массе тела. На биодоступность карбидопы и энтакапона пол не влияет.

Нарушение функций печени: метаболизм энтакапона медленнее у пациентов с нарушением функций печени легкой и средней степени тяжести (Чайлд Пью класс А и Б), что приводит к повышенным концентрациям энтакапона в плазме крови в фазах всасывания и выведения. Не сообщалось об особых исследованиях фармакокинетики карбидопы и леводопы у пациентов с печеночной недостаточностью, но предупреждается, что пациентам с непроходимостью желчных путей или тяжелой печеночной патологией следует принимать Сталеву с осторожностью.

Нарушение функций почек: нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику энтакапона. Не сообщалось о специальных исследованиях фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов с нарушением функции почек. Однако для пациентов, которые знают одеваются на диализе, можно применять более длинные интервалы дозировки Сталево.

Болезнь Паркинсона. Двигательные нарушения (неустойчивость), вызванные неэффективностью дозировки, при лечении леводопой/ингибиторами допа-декарбоксилазы.

• Повышенная чувствительность к леводопе, карбидопе, энтакапону или к компонентам препарата.
• тяжелая печеночная недостаточность
• узкоугольная глаукома
• феохромоцитома
• сопутствующий прием препарата Сталево вместе с неселективными ингибиторами моноаминооксидазы (МАО-А и МАО-В) (например, фенелзином, транилципромином)
• сопутствующий прием селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В из Сталево.
• злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) и/или нетравматический рабдомиолиз в анамнезе

Другие противопаркинсонические препараты

Информация о взаимодействии противопаркинсонических препаратов и Сталево не существует. Высокие дозы энтакапона могут повлиять на всасывание карбидопы. Однако при рекомендованной дозировке взаимодействия с карбидопой не наблюдалось (200 мг энтакапона до 10 раз в сутки). При изучении взаимодействия между энтакапоном и селегилином у пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших леводопу/ингибитор ДДК, не наблюдалось никакого взаимодействия. При применении Сталево суточная доза селигинина не должна превышать 10 мг.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Сталево и последующих лекарственных препаратов.

Антигипертензивные препараты: при совместном применении леводопы с антигипертензивными препаратами может развиться симптоматическая ортостатическая гипотензия и потребуется корректировка дозы антигипертензивного средства.

Антидепрессанты: редко при сопутствующем приеме трициклических антидепрессантов и леводопы/карбидопы возникали такие побочные реакции, как артериальная гипертензия и дискинезия. Не наблюдалось никаких взаимодействий между энтакапоном и имипрамином и между энтакапоном и моклобемидом. При лечении сочетаниями леводопы, карбидопы и энтакапона с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина, такими как дезипрамин, мапротилин и венлафаксин и лекарственными средствами, метаболизируемыми с помощью КОМТ быть осторожными при их одновременном применении вместе со Сталевым.

Другие препараты: антагонисты допаминовых рецепторов (некоторые антипсихотические и противорвотные препараты), фенитоин и папаверин могут ослаблять терапевтический эффект леводопы, поэтому необходимо следить, чтобы у пациентов, принимающих эти препараты вместе со Сталево, не было потери терапевтического эффекта.

Сталево потенциально может влиять на препараты, метаболизм которых зависит от изофермента цитохрома Р450 2С9, например S-варфарин. Поэтому при одновременном применении Сталево с варфарином рекомендуется контроль времени свертывания крови.

Сопутствующее применение анестетиков может вызвать аритмию.

Возможно одновременное применение препарата и средств, содержащих гидрохлорид пиридоксина.

Совместная терапия с селегилином может привести к тяжелой ортостатической гипотензии.

Антихолинергические средства могут действовать синергически вместе с леводопой для понижения тремора, и эта особенность часто используется для повышения терапевтического эффекта; однако они могут обострить неконтролируемые движения. В больших дозах они могут снизить положительный эффект леводопы вследствие замедления ее абсорбции, таким образом увеличивая желудочный метаболизм препарата.

Симпатомиметики могут потенцировать сердечно-сосудистые побочные эффекты леводопы.

Другие формы взаимодействия: поскольку леводопа обладает способностью конкурировать с некоторыми аминокислотами, у пациентов, находящихся на диете, могут возникнуть нарушения всасывания Сталево.

В желудочно-кишечном тракте леводопа и энтакапон могут образовывать хелатные соединения с железом. Поэтому разница во времени между приемом Сталево и препаратами железа должна составлять не менее 2-3 часов.

In vitro: Энтакапон связывается с человеческим альбумином во II позиции, где также связываются несколько других лекарственных средств, включая диазепам и ибупрофен. Согласно исследованиям in vitro, при терапевтических концентрациях препаратов существенное замещение не ожидается. Никаких признаков таких взаимодействий не обнаружено.

Сталево не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидных реакций, а также для лечения хореи Гентингтона.

Терапию препаратом следует назначать с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой или дыхательной систем, с бронхиальной астмой, болезнями почек или желез внутренней секреции, язвенной болезнью желудка или судорогами в анамнезе.

Пациентам с инфарктом миокарда с поврежденным атриальным узлом или пациентам с желудочковой аритмией в анамнезе необходим мониторинг сердечной деятельности, особенно в начале терапии или при увеличении дозы.

У всех пациентов, применяющих Сталево, необходимо контролировать развитие психических изменений, депрессий с суицидальными тенденциями и другими формами антисоциального поведения. Необходимо с осторожностью лечить больных, у которых был психоз или имеющийся в настоящее время.

Необходимо принимать меры предосторожности при сопутствующем применении антипсихотических средств со свойствами блокирования допаминовых рецепторов, в частности особое внимание следует уделять антагонистам D2-рецепторов и наблюдать за пациентом на случай потери противопаркинсонического эффекта или ухудшения паркинсонических симптомов.

При усилении психотической симптоматики препарат необходимо отменить.

Следует осторожно применять Сталево для лечения больных с хронической глаукомой с широким углом, внутриглазное давление должно быть хорошо контролируемым, а за пациентом необходимо наблюдать для выявления изменений внутриглазного давления.

Сталево может вызвать ортостатическую гипотензию. Поэтому необходимо с осторожностью назначать Сталево пациентам, принимающим другие лекарственные препараты, которые могут вызвать ортостатическую гипотензию.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с синдромом Кушинга, пациентам с анамнезом случаи ортостатической гипотензии.

Энтакапон вместе с леводопой может вызвать сонливость и эпизоды внезапного засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона, поэтому следует быть осторожным при управлении автотранспортом или работе, требующей скорости реакции.

В клинических исследованиях было отмечено, что нежелательные допаминергические эффекты, например дискинезия, чаще встречались у пациентов, получавших энтакапон и агонисты допамина (такие, как бромокриптин), селегилин или амантадин по сравнению с пациентами, получавшими одновременно с энтакапоном плацебо. Может возникнуть необходимость корректировки доз других противопаркинсонических препаратов при назначении стальной пациентам, которые в данный момент не принимают энтакапон.

У пациентов, предварительно леченных только леводопой, возможна дискинезия, поскольку карбидопа позволяет большему количеству леводопы достичь мозга и, таким образом, сформироваться большему количеству допамина. Появление дискинезии требует уменьшения дозы.

Редко возможно возникновение вторичного рабдомиолиза при тяжелых дискинезиях или злокачественном нейролептическом синдроме (ЗНС). Поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг при внезапном отмене или снижении дозы леводопы, особенно у пациентов, применяющих нейролептики. ЗНС, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется моторными симптомами (ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психического состояния (например, возбудимость, спутанность сознания, кома), гипертермией, автономной дисфункцией (тахикардия, неустойчивое артериальное давление) и повышенным сыворотке крови. В личных вариантах встречаются лишь некие из приведенных симптомов. Ранний диагноз важен для должной терапии ЗНС. После резкого прекращения приема противопаркинсонических средств сообщалось о синдроме, подобном нейролептическому злокачественному синдрому, включая мышечную ригидность, повышенную температуру тела, психические изменения и повышение уровня креатин-фосфокиназы в сыворотке крови.

С момента появления ентакарона на рынке сведений об частных случаях развития ЗНС, особенно при внезапном прекращении или уменьшении дозы ентакарона и сопутствующих дофаминергических препаратов. Из отдельных проведённых исследований, в ходе которых прием ентакарона внезапно прекращали, случаи развития ЗНС или рабдомиолизулены не были. В случае необходимости заменить препарат Сталево на леводопу и ингибитор ДДК должно происходить свободно, может потребоваться увеличение дозы леводопы.

В случае необходимости общей анестезии лечение препаратом Сталево может продолжаться, пока больному разрешено перорально использовать жидкость и лекарства. Если необходимо на время приостановить лечение, прием препарата Сталево можно снова повторить в той же суточной дозе сразу после того, как больной может принять лекарство в середине.

При применении лекарственного заболевания Сталево после окончания лечения оценивают состояние функций заболевания гематопоэтической, сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы.

Пациентам с диареей в анамнезе необходим мониторинг массы тела во избежание значительной потери массы тела. Длительная или постоянная диарея, возникающая при компонентном энтакароне. может являться признаком колита. В этом случае применение препарата необходимо прекратить и назначить соответствующую медикаментозную терапию.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития расстройств контроля над побуждениями. Пациентов и их окружения следует предупредить о возможных изменениях в поведении. которые свидетельствуют о нарушении импульсного управления, включая патологическую болезнь к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить скупку, переедание, импульсивное употребление пищи, которые могут возникнуть в продуктах, из которых допаминовые антагонисты и/или другие допаминергические лекарственные средства, составе которых является леводопа, включая. Стальное. При возникновении значимых симптомов рассмотрите схему исцеления.

Синдром дофаминовой дизрегуляции это аддиктивное расстройство, что приводит к эффективному применению в некоторых случаях, получавших карбопу/леводопу. Перед началом лечения пациенты и лица, которые за ними ухаживают, должны быть предупреждены о выявленном риске развития синдрома дисрегуляции дофамина (см. раздел «Побочные пики»).

Пациентам с анорексией, астенией и снижением массы тела за короткое время необходимо медицинское обследование и мониторинг функции ухудшаются.

Леводопа/карбидопа может быть причиной гиббноположительного результата экспресс-теста кетонов в моче, при кипячении образца мочи эта реакция не меняется. Использование методики оксидазы глюкозы может дать гибноотрицательные результаты в отношении глюкозурии.

Сталево содержит сахарозу, поэтому пациентам с жидкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахароизомальтазной недостаточностью не рекомендуется использовать это лекарственное средство.

Беременность

Нет никаких свидетельств о применении комбинации леводопы карбидопы/энтакарона у беременных женщин. Исследования на животных выявили токсичность некоторых компонентов препарата для плода. Потенциальный риск организма неизвестен Препарат Сталево не следует назначать при беременности, кроме случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Леводопа экскретируется в грудное молоко. Существуют данные о том, что лечение леводопой ингибирует лактацию. Карбидопа и энтакапон проникают в грудное молоко у животных, но неизвестно, эксекретируются ли они в грудное молоко человека. Информация о безопасности леводопы, карбидопы и ентакарона для ребенка не существует. Женщинам противопоказано кормление грудью при применении препарата Сталево.

Фертильность

При доклинических исследованиях ентакарона, карбидопы или леводопы (отдельно) не наблюдалось отрицательных реакций по поводу фертильности. Исследования влияния комбинации данных препаратов на репродуктивную функцию животных не проводились.

Препарат Сталево оказывает большое влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Прием ентакарона вместе с леводопой и карбидопой может привести к головокружению и симптоматическому ортостатизму. При приеме препарата пациент должен соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Пациентам, принимающим препарат Сталево и чувствующим сонливость и/и поды засыпания, следует рассказать о необходимости удержания (до момента устранения симптомов) от вождения автомобиля или работы, что требует повышенного внимания, поскольку существует риск получения серьезных повреждений или даже смерти (например, при работе с механизмами).

Таблетки следует принимать перорально, независимо от еды.

В одной таблетке содержится одна лекарственная доза, поэтому необходимо принимать целую таблетку. Оптимальная суточная доза Сталева для каждого пациента должна быть тщательно подобрана. Суточную дозу этого лекарственного средства необходимо оптимизировать путем применения одной из следующих дозировок: 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг или 200/50/200 мг леводопы/карбидоп/энтакарона. .

Пациентов следует предупредить о приеме только одной таблетки препарата Сталево подобранной дозировки. У пациентов, получающих менее 70-100 мг карбидопы в сутки, могут возникать тошнота и рвота. Поскольку опыт применения общей суточной дозы карбидопы более 200 мг ограничен, а максимальная рекомендуемая суточная доза ентакарона составляет 2000 мг, максимальная суточная доза Сталева составляет 10 таблеток для дозировок 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 37,5/200 мг и 7 таблеток для дозировки 200/50/200 мг.

Обычно Сталево применяют пациентам, которые в данный момент принимают соответствующие дозы леводопы или ингибиторов допа-декарбоксилазы со стандартным высвобождением и энтакарона.

Режим перевода пациентов, принимающих препараты с леводопой ДДК ингибитором (карбидона или бенсеразид) и таблетки с энтакапоном, на Сталево.

• Пациенты, которые в данный момент принимают энтакапон и леводопу/карб допу со стандартным высвобождением в дозах, эквивалентных таковым в таблетках Сталева, могут быть прямо переведены на соответствующие таблетки этого лекарственного средства. Например, пациент, принимающий одну таблетку 50/12,5 мг леводопы/карбидопы и одну таблетку ентакалона 200 мг 4 раза в сутки, может принимать одну таблетку 50/12,5/200 мг препарата Сталево 4 раза в сутки вместо обычных доз. леводопы/карбидопы и ентакарона.
• Начиная лечение пациентов, которые на данный момент принимают дозы ентакарона и леводопы/карбидопы, не эквивалентны таковым в таблетках препарата Сталево 50/12,5/200 мг (или 100/25/200 мг, или 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг), дозу лекарственного средства нужно тщательно подобрать для получения оптимального клинического эффекта. Сначала необходимо откорректировать дозу препарата Сталево так, чтобы она максимально соответствовала общей суточной дозе принимаемой леводопы.
• Приступая к лечению пациентов, принимающих энтакарон и леводопу/бенсеразид В лекарственных формах со стандартным высвобождением, прием леводопы/бенсеразида необходимо прекратить накануне вечером и начать прием препарата Сталево на следующее утро. Следует начать с дозы препарата Сталево, которая содержит такое же количество леводопы или немного больше (5-10%).

Режим перевода на препарат Сталево пациентов, которые сейчас не лечатся энмакапоном. Возможность терапии Сталево в соответствующих дозах может быть рассмотрена у некоторых пациентов с болезнью Паркинсона и нарушениями движений, связанными с окончанием эффекта дозы, состояние которых не стабилизируется текущим лечением с применением ингибиторов леводопы/ДДК со стандартным высвобождением. Однако непосредственный переход с ингибитора леводопы/ДДК на Сталево не рекомендуется пациентам с дискинезией или получающим дозы леводопы выше 800 мг/сут. Таким пациентам рекомендуется вводить лечение энтакапоном отдельно и при необходимости корректировать дозу леводопы перед переводом на Сталево.

Энтакапон усиливает действие леводопы. Пациентам с дискинезией может потребоваться снижение дозы леводопы на 10-30% в течение первых дней до первых недель после начала лечения препаратом Сталево. Суточная дозировка леводопы может быть снижена путем удлинения интервалов между применением препарата и/или снижения дозы леводопы в зависимости от клинического состояния пациента.

Корректировка дозы в течение курса лечения

Если требуется большая доза леводопы, необходимо рассмотреть увеличение частоты приема доз и/или применение альтернативной дозировки препарата Сталево в пределах рекомендаций по дозировке.

Если требуется меньшая доза леводопы, общую суточную дозу Сталево необходимо снизить путем уменьшения частоты приема, увеличивая время между приемами дозы, или путем применения Сталево в меньшей дозировке.

Если вместе с таблетками Сталево принимать другие препараты леводопы, следует придерживаться рекомендаций по максимальной дозировке.

Прекращение терапии препаратом Сталево

Если лечение препаратом Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) следует прекратить и пациента перевести на терапию леводопой/ДДК ингибиторами без ентакарона, для адекватного контроля паркинсоническими симптомами необходимо увеличить дозу других противопаркинсонических препаратов, особенно леводопы.

Применение для лечения детей

Безопасность и эффективность применения Сталева для лечения пациентов, не достигших 18 лет, не установлены.

Применение для лечения пациентов пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в специальном подборе дозы препарата Стально.

Применение для лечения пациентов с нарушением функций печени

Больным с нарушением функций печени легкой и умеренной степени тяжести препарат следует назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость снижения дозы.

Применение для лечения пациентов с нарушением функций почек

Нарушения функций почек не влияют на фармакокинетику ентакарона. Больным с нарушением функции почек тяжелой степени и находящимся на диализе терапию лекарственным средством Сталево нужно назначать с осторожностью.

Дети

Применение препарата данной категории пациентов не показано.

Данные после регистрационного применения сообщают об единичных случаях передозировки с максимальными суточными дозами леводопы и ентакарона не менее 10000 мг и 40000 мг соответственно. Острые симптомы в таких случаях включают ажитацию, психоз, ком, брадикардию, вентрикулярную тахиаритмию, дыхание по типу Чейна-Стокса, изменение цвета кожи, языка, конъюнктивы, хроматурию.

Терапия при острой передозировке препаратом Сталево подобна терапии при острой передозировке леводопой. Однако пиридоксин неэффективен для остановки действия препарата Сталево. Рекомендуется госпитализация, нужно принять общие поддерживающие меры с немедленной промывкой желудка и применением активированного угля. Это может ускорить выведение ентакарона, в частности вследствие снижения его всасывания/ повторного всасывания из желудочно-кишечного тракта.

Необходим тщательный контроль состояния дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, должны быть приняты соответствующие поддерживающие меры. Нужно начать ЭКГ-мониторинг, внимательно наблюдать возможное развитие аритмий. При необходимости применить надлежащую противоаритмическую терапию. Следует учесть, что, кроме лекарственного средства Сталево, больной, возможно, принимал другие препараты. Значение диализа при лечении передозировки неизвестно.

Выводы по профилю безопасности препарата

Чаще возникают такие нежелательные реакции как дискинезия (19% пациентов); расстройства желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и диарею (15% и 12% соответственно); боли в мышцах, опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (12%); изменение цвета мочи красно-коричневого цвета (10%). При клинических испытаниях препарата Сталево или энтакапона в сочетании с леводопой/ингибитором ДДК были выявлены случаи желудочно-кишечного кровотечения и отека Квинке. Случаи гепатита с признаками холестаза, рабдомиолиз и злокачественный нейролептический синдром могут возникать при приеме Сталево, хотя ни одного случая во время клинических испытаний обнаружено не было.

Сводные данные побочных реакций

Ниже приведены нежелательные реакции, собранные из обобщенных данных одиннадцати двойных слепых клинических исследований, участие в которых приняли 3230 пациентов, и постмаркетинговых данных с момента появления энтакапона на рынке для комбинированного применения ентакарона с леводопой/ДДК ингибитором.

Список нежелательных реакций составлен по частоте их возникновения (наиболее распространенные приведенные в начале списка) по следующим обозначениям: очень часто (≥1/10), часто (1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1 /100), редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно судить по имеющимся данным, нет результатов проведенных клинических или эпидемиологических исследований).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто анемия.

Нечасто: тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма и питания

Часто потеря массы тела, потеря аппетита.

Со стороны психики

Часто: депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, ночные кошмары, тревожность, бессонница.

Нечасто: психоз, возбуждение».

Частота – неизвестное суицидальное поведение, синдром дофаминовой дизрегуляции.

Со стороны нервной системы

Очень часто: дискинезия*

Часто: обострение паркинсонизма (например, брадикинезия)*, тремор, Феномен «включение исключения» (on-off), дистония, психические нарушения, включая деменцию и ухудшение памяти, сонливость, головокружение», головные боли.

Частота неизвестна злокачественным нейролептическим синдромом*.

Со стороны органов зрения

Часто: расплывчатое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: ишемическая болезнь сердца, кроме инфаркта миокарда (например, стенокардия)** нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, гипертензия.

Нечасто: инфаркт миокарда, желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны органов дыхания

Часто: диспное.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея*, тошнота* Часто: запор*, рвота*, диспепсия, боль в животе, сухость во рту*

Нечасто: колиты*, дисфагия.

Со стороны печени

Нечасто: изменение показателей печеночной функции*

Частота неизвестна: гепатит с признаками холестаза.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь*, повышенное потоотделение.

Нечасто: изменение цвета кожи, ногтей, волос и пота.

Редко: ангионевротический отек.

Частота неизвестна: крапивница*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: скелетно-мышечные боли и боли в мышцах и соединительной TkaHHHi*.

Часто: мышечный спазм, боли в суставах.

Частота неизвестна: рабдомиолиз*

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: хроматурия*

Часто: инфекции мочевыводящих путей.

Нечасто: задержка мочеотделения.

Общие нарушения

Часто: боль в груди, периферические отеки, падение, нарушение походки, астения, повышенная утомляемость.

Нечасто: общее недомогание.

* Нежелательные реакции, ассоциированные с энтакапоном или возникающие чаще (при различии в частоте возникновения 1% по данным клинических исследований) при лечении энтакапоном по сравнению с лечением только леводопой/ингибитором допа-декарбоксилазы.

**Показатели инфаркта миокарда и других ишемических заболеваний сердца (0,43% и 1,54% соответственно) были получены на основании анализов 13 двойно слепых исследований с участием 2082 пациентов с end-of-dose двигательными флуктуациями, получавших снтакалон.

Описание отдельных побочных реакций

Некоторые нежелательные реакции, вызванные энтакапоном, связаны с повышением допаминергической активности и в большинстве случаев возникают в начале лечения. Уменьшение дозы леводопы приводит к понижению тяжести и частоты реакций.

Несколько побочных реакций, в частности диарея и изменение цвета мочи к красно-коричневому цвету, непосредственно связаны с активным веществом энтакапоном. Энтакапон также может изменять цвет кожи, ногтей, волос, пота.

Во время лечения леводопой/карбидопой редко встречаются судороги, но казуальная связь их не установлена.

Нарушения импульсного управления, включая патологическую склонность к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание совершить покупку, переедание, импульсивное употребление пищи могут возникнуть в ходе лечения агонистами допамина /или другими допаминергическими препаратами, включающими аддиктивное расстройство, которое наблюдается у некоторых пациентов, получавших карбидопу/леволопу. У пациентов с этим синдромом наблюдается компульсивный паттерн злоупотребления допаминергическими средствами в дозах выше необходимых для адекватного контроля моторных симптомов, что может в некоторых случаях привести к развитию тяжелой дискинезии (см. раздел «Особенности применения»).

Энтакапон, ассоциированный с леводопой, может привести к повышенной дневной сонливости и случаям внезапного засыпания.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты отрасли здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 года.

Хранить при температуре выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 или по 100 таблеток в банке по 1 банке в картонной коробке.

По рецепту.

Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Адрес

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.