Торговое название | Цисплатин |
Код АТС L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01X Прочие антинеопластические средства L01XA Соединения платины L01XA01 Цисплатин |
Фармакодинамика. цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл — платину. угнетает синтез днк в результате формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей днк и между ними. синтез белка и рнк также угнетается, однако в меньшей степени. цитотоксическое действие цисплатина вызвано связыванием всех оснований днк, особенно гуанина и аденина в позиции n-7.
Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с угнетением синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его влияния на новообразования. В частности, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Цитостатическое действие цисплатина напоминает действие алкилирующих веществ. Цисплатин обладает также иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению. Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы клеточного цикла.
Цисплатин применяется как самостоятельно, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами для лечения распространенных или метастазирующих злокачественных новообразований, в частности рака яичка (в качестве паллиативного средства и в комплексе лечебной полихимиотерапии), рака яичника (iii и iv стадий), плоскоклеточной эпителиомы головы и шеи (как паллиативное средство).
Цисплатин также эффективен при раке легкого, уротелия, опухолях шейки матки.
Концентрат для приготовления р-ра для инфузий цисплатин «эбеве» 0,5 мг/мл перед применением должен быть разбавлен. р-р для инфузий можно вводить лишь путем в/в вливания.
При приготовлении р-ра препарата и его введении нельзя применять инструменты с частями, содержащими алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для в/в вливаний, игл, катетеров, шприцев и т.п.).
Инфузионные р-ры следует готовить в асептических условиях. Для разведения концентрата могут использоваться: 0,9% р-р натрия хлорида; смесь 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы в соотношении 1:1 (концентрация натрия хлорида — 0,45%, глюкозы — 2,5%).
В случае невозможности предыдущей гидратации перед лечением цисплатином концентрат также можно разводить смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра маннитола в соотношении 1:1 (концентрация натрия хлорида — 0,45%, маннитола — 2,5%).
Приготовление р-ров для инфузий
Необходимое количество концентрата для приготовления р-ра для инфузий, рассчитанное согласно приведенным далее рекомендациям, разводится 1–2 л одного из указанных выше р-ров. Можно применять лишь прозрачные, бесцветные р-ры без механических включений. Разрешается лишь одноразовое использование флаконов.
Дозы
Дозу цисплатина определяют в зависимости от диагноза, ожидаемой реакции больного, а также в зависимости от того, применяется ли цисплатин в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии. Приведенные ниже дозы рекомендуются как взрослым, так и детям.
При монотерапии рекомендуются такие схемы лечения:
одноразовое введение в дозе 50–120 мг/м2 поверхности тела каждые 3–4 нед;
ежедневное введение в дозе 15–20 мг/м2 поверхности тела на протяжении 5 дней каждые 3–4 нед.
Решение о начале следующего курса лечения можно принимать лишь после комплексной оценки состояния пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если у пациента отмечается нарушение функции почек или угнетение функции костного мозга, дозу препарата следует соответствующим образом снизить.
Приготовленные инфузионные р-ры вводятся путем в/в вливания продолжительностью 6–8 ч.
Чтобы обеспечить достаточный диурез во время и после введения цисплатина, за 2–12 ч до введения препарата следует начать адекватную гидратацию организма и продолжать ее по крайней мере на протяжении 6 ч после окончания инфузии цисплатина. Гидратацию у взрослых осуществляют путем в/в вливания 0,9% р-ра натрия хлорида или смеси 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы в соотношении 1:1.
Гидратация до лечения цисплатином проводится со скоростью 100–200 мл/ч на протяжении 6–12 ч.
Для гидратации после лечения цисплатином вливают еще 2 л одного из указанных выше р-ров со скоростью 100–200 мл/ч на протяжении 6–12 ч.
Если после гидратации объем диуреза 100–200 мл/ч, может потребоваться проведение форсированного диуреза. Для этого пациенту в/в вводят 37,5 г маннитола в виде 10% р-ра (375 мл) или применяют диуретики (при условии нормальной функции почек). Маннитол или диуретики также необходимо назначить в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м2 поверхности тела.
Необходимо, чтобы пациенты употребляли большое количество жидкости на протяжении 24 ч после вливания цисплатина для обеспечения достаточного диуреза.
Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цисплатину или к другим препаратам, содержащим платину; с нарушениями функции почек; в состоянии дегидратации (гидратация перед лечением и после него необходима для предотвращения серьезных нарушений функции почек); с нарушенной функцией костного мозга; с нарушениями слуха; с невропатией в анамнезе, вызванной цисплатином; в период беременности и кормления грудью (см. особые указания).
Зависят от дозы цисплатина и могут носить кумулятивный характер.
Нефротоксичность. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20–50 мг/м2 поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50–120 мг/м2 поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, которая проявляется в виде уремии или анурии. Почечная недостаточность может быть необратимой.
Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Проявляется преимущественно через 2–14 сут после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Форсированный диурез и гидратация перед введением цисплатина и после вливания снижают риск нефротоксичности. В случае отсутствия достаточной гидратации после введения разовой дозы 50 мг/м2 поверхности тела симптомы нефротоксичности наблюдаются у 28–36% пациентов.
Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемию сочетанно с нефротоксичностью отмечают у 25–30% пациентов.
Миелосупрессия. Наблюдается дозозависимая, кумулятивная и преимущественно обратимая лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Отмеченные случаи обратимой гемолитической анемии с положительной реакцией Кумбса. Имеются литературные данные относительно гемолиза, возможно, вызванного цисплатином. После применения цисплатина в высоких дозах вероятно выраженное угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию). Приблизительно через 14 сут после введения цисплатина количество лейкоцитов у большинства пациентов значительно уменьшается (у 5% пациентов — ≤1,5‧109/л). Количество тромбоцитов достигает минимума приблизительно через 21 день (у 10% пациентов — ≤50‧109/л). Показатели нормализуются приблизительно через 39 сут.
Желудочно-кишечная токсичность. Наблюдается анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея обычно через 1–4 ч после применения цисплатина. Указанные симптомы у большинства пациентов проходят на протяжении 24 ч. Менее выраженная тошнота и анорексия могут длиться до 7 сут после вливания препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Изредка отмечается стоматит.
Ототоксичность. Отмечается приблизительно у 30% пациентов, которым цисплатин вводился в дозе 50 мг/м2 поверхности тела. Ототоксическое действие цисплатина является кумулятивным, иногда необратимым. Иногда поражается лишь 1 ухо. Симптомами ототоксичности обычно являются шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). Нарушение слуха в нормальном слуховом диапазоне (250–2000 Гц) наблюдается у 10–15% пациентов. Также возможны сочетание глухоты с нарушением функции вестибулярного аппарата с головокружением. Предшествующее или одновременное облучение области головы повышает риск потери слуха. После лечения цисплатином значительные нарушения слуха отмечаются лишь в единичных случаях. При лечении детей осложнения могут быть более серьезными.
Офтальмотоксичность. Потеря зрения вследствие комбинированной терапии несколькими препаратами, включая цисплатин, отмечается редко. Отмечены единичные случаи отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, тем не менее они являются обратимыми и после окончания лечения восстанавливаются. Зафиксирован лишь 1 случай одностороннего ретробульбарного неврита с потерей зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.
Нейротоксичность. Во время лечения цисплатином наблюдается периферическая нейропатия (обычно двусторонняя и сенсорная), изредка — потеря вкусовой или тактильной чувствительности или ретробульбарный неврит с потерей зрения, а также нарушение функции мозга (сопровождающееся спутанностью сознания, нарушением артикуляции, в отдельных случаях — корковой слепотой, потерей памяти, параличом). Зафиксированы случаи появления симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии. Есть сообщения о тяжелых поражениях мозга (в частности об 1 случае острых цереброваскулярных осложнений, артериите мозговых сосудов, окклюзии сонной артерии, энцефалопатии). Если у пациента отмечается один из вышеуказанных мозговых симптомов, лечение цисплатином нужно немедленно прекратить. Нейротоксическое влияние цисплатина может быть обратимым, однако не всегда. У 30–50% пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после отемены препарата. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после введения первой дозы, так и после продолжительной терапии препаратом.
Уровень электролитов в сыворотке крови. Редко отмечается гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия со спазмами мышц и/или изменениями на ЭКГ вследствие поражения почек (при этом резорбция указанных катионов в почечных канальцах снижается).
Аллергические реакции. Редко отмечают анафилактические реакции, чаще всего сыпь, крапивницу, эритему, зуд. Имеются отдельные сообщения о гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, ангионевротическом отеке лица и лихорадке. В таких случаях показано назначение антигистаминных препаратов, эпинефрина (адреналина) и ГКС.
Гепатотоксичность. Зафиксированы единичные случаи нарушения функции печени с повышением концентраций трансаминаз в сыворотке крови, указанные изменения обратимы. Очень редко наблюдается снижение уровня альбумина в крови, возможно, связанное с лечением цисплатином.
Кардиотоксичность. Зарегистрированы единичные случаи нарушений сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Изредка отмечают изменения на ЭКГ. Имеются единичные сообщения об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками.
Влияние на иммунную систему. Наблюдается иммуносупрессия.
Прочее. Возможны локальные отеки и боль, эритема, кожные язвы и флебит в местах инъекций после в/в введения препарата. Возможны отложения на деснах, алопеция, нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия. Имеется информация о связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфатического лейкоза.
Согласно сообщениям нескольких независимых источников существует связь между комбинированной химиотерапией цисплатином и другими препаратами и развитием сосудистых расстройств (ишемия головного мозга и миокарда, нарушение периферического кровообращения по типу синдрома Рейно).
Теоретически препарат является канцерогенным (исходя из механизма действия цисплатина), тем не менее практических доказательств этого нет.
При лечении цисплатином также были зафиксированы гиперхолестеринемия (редко), неадекватная секреция антидиуретического гормона (единичные случаи), повышение концентрации амилазы в сыворотке крови (редко), тромботическая микроангиопатия сочетанно с гемолитически-уремическим синдромом (единичные случаи). Иногда отмечается повышение концентрации железа в сыворотке крови.
Лечение цисплатином следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога. для цисплатина характерно кумулятивное ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие. его токсичность усиливается при одновременном применении других лекарственных препаратов с токсическим действием на указанные органы и системы.
Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого следующего курса терапии необходимо проводить аудиографию. Нефротоксическое действие цисплатина ослабляется в случае адекватной гидратации перед, во время и после в/в вливания препарата.
Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать функцию почек и печени, системы кроветворения (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови), уровни электролитов в сыворотке крови (концентрации кальция, натрия, калия, магния). Анализы нужно повторять каждую неделю на протяжении всего периода лечения цисплатином.
Следующие курсы терапии препаратом нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно (у взрослых):
креатинин в сыворотке крови — 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл); мочевина 25 мг/дл; количество лейкоцитов 4000/мкл (4,0×109/л); количество тромбоцитов 100 000/мкл (100×109/л);
аудиограмма — результаты в пределах нормальных значений.
У детей перед началом следующего курса лечения основные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, количество лейкоцитов и тромбоцитов, параметры аудиограммы) должны возвращаться к соответствующим возрастным границам нормы.
Особая осторожность требуется при лечении пациентов с периферической нейропатией, не вызванной цисплатином, а также у пациентов с острыми инфекциями бактериальной и вирусной этиологии.
В случае экстравазации р-ра препарата необходимо: немедленно прекратить вливание цисплатина; не смещая иглы, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9% р-ром натрия хлорида, особенно если применялись р-ры цисплатина в концентрациях, превышающих рекомендуемые (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Введение цисплатина часто служит причиной развития тошноты, рвоты, диареи. Профилактическое применение антиэметических средств способно предотвратить тошноту и рвоту или снизить их интенсивность.
Потери жидкости вследствие рвоты и диареи следует компенсировать.
Предполагается, что цисплатин может вызывать серьезные пороки развития у плода при его применении в период беременности, поэтому применение цисплатина у беременных противопоказано.
Цисплатин выделялся в грудное молоко во время экспериментов на животных. Поэтому грудное вскармливание во время терапии цисплатином противопоказано.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста, принимающие цисплатин, должны пользоваться контрацептивными средствами для предотвращения оплодотворения во время терапии препаратом и по крайней мере на протяжении 6 мес после ее завершения. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика. Поскольку лечение цисплатином может вызывать развитие необратимого бесплодия, мужчинам, которые в будущем желают иметь детей, необходимо проконсультироваться относительно криоконсервации их спермы до начала терапии.
В зависимости от индивидуальной чувствительности цисплатин может отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Инструкции для персонала
При работе с цисплатином, как и с другими цитостатиками, следует соблюдать осторожность и обязательно пользоваться перчатками, масками и защитной одеждой. Манипуляции с препаратом желательно выполнять под вытяжкой. Следует избегать попадания р-ров на кожу и слизистые оболочки. Беременные к работе с цисплатином не допускаются.
В случае попадания препарата на кожу его следует смыть большим количеством проточной воды и смазать этот участок кожи кремом при появлении временного ощущения жара (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).
Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены согласно установленной процедуре.
При одновременном применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга, или проведении лучевой терапии миелосупрессивное действие цисплатина усиливается.
Нефротоксическое действие цисплатина может повышаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.
В случае одновременного применения цисплатина и аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы последних препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
За исключением пациентов, получающих цисплатин в дозах 60 мг/м2 поверхности тела и у которых объем суточного диуреза не превышает 1000 мл, больным не следует назначать форсированный диурез с использованием петлевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.
Симптомы ототоксического действия цисплатина (например головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении антигистаминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантинов или триметобензамидов.
Нефротоксические препараты (например цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например аминогликозиды) усиливают токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, выводящиеся преимущественно через почки (например такие цитостатики, как блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин замедляет их почечную экскрецию.
При одновременном применении ифосфамида и цисплатина наблюдается усиленная экскреция белка. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не обладает ототоксическими свойствами.
В одном рандомизованном исследовании было отмечено, что результаты лечения цисплатином пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламина.
Было установлено, что в случае применения паклитаксела после терапии цисплатином клиренс паклитаксела может снижаться на 70–75%.
При комбинированном лечении цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было отмечено снижение концентрации лития в крови, поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровни лития.
Цисплатин может ухудшать абсорбцию фенитоина и таким образом снижать эффективность противоэпилептической терапии.
Пеницилламин и другие хелатообразующие соединения могут снижать эффективность лечения цисплатином.
На протяжении 3 мес после лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Цисплатин реагирует с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при манипуляциях с препаратом нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий.
Концентрат Цисплатин «Эбеве» нельзя смешивать с любыми медицинскими препаратами, за исключением р-ров, перечисленных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ. Концентрат нельзя разводить 5% р-ром глюкозы или 5% р-ром маннитола, а лишь их смесями с 0,9% р-ром натрия хлорида.
Антиоксиданты (например метабисульфит натрия), бикарбонаты (натрия гидрокарбонат), сульфаты, флуороурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.
При передозировке интенсивность токсических эффектов повышается. эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут снизить проявления токсичности цисплатина.
В случае значительной передозировки (≥200 мг/м2 поверхности тела) вследствие прохождения цисплатина через ГЭБ может наблюдаться непосредственное влияние на дыхательный центр с возникновением угрожающих для жизни респираторных расстройств и нарушение КОР. Терапия симптоматическая.
В упаковке производителя (для защиты от света) при температуре не выше 25 °c. не охлаждать и не замораживать!
После разведения концентрата Цисплатин «Эбеве» 0,5 мг/мл 0,9% р-ром натрия хлорида, смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы в соотношении 1:1 или смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра маннитола в соотношении 1:1 полученный инфузионный р-р с концентрацией цисплатина 0,1 мг/мл физически и химически стабилен на протяжении 24 ч в случае его хранения при температуре 25 °C в стеклянной посуде.
С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, сроки и условия его хранения должны контролироваться ответственным лицом. С микробиологической точки зрения период хранения р-ра обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.
Срок годности разбавленного р-ра для инфузий — 24 ч.
Описание препарата Цисплатин Эбеве конц. д/р-ра д/инф. 0,5мг/мл фл. 20мл (10мг) №1 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Действующее вещество:cisplatin;
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 0,5 мг или 1 мг цисплатина;
Вспомогательные вещества:натрия хлорид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.
Антинеопластические средства. Соединения платины.
Код АТХ L01X A01.
Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) является неорганическим соединением, содержит тяжелый металл - платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК в результате формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также подавляются, однако в меньшей степени.
Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластической действия. В частности цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитических действие цисплатина сравнима с действием алкилирующих веществ. Цисплатин также иммуносупрессивные и антибактериальные свойства и повышает чувствительность к облучению.
Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.
После введения в дозах 20-120 мг /м2 поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Самая высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже - в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке и самая низкая - в кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге, в том числе мозжечке. Через 2 часа после введения более 90% от общего количества цисплатина в плазме крови связывается с белками. Эта связь, вероятно, имеет необратимый характер. Связан с белками цисплатин не имеет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатина имеет нелинейный характер. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После струйного введения в дозе 50-100 мг/м2 поверхности тела процесс элиминации цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 10-60 минут, а во второй (терминальной) фазе - 2-5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови длительный у пациентов с нарушениями функции почек. Теоретически он также может быть более длительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.
Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное вывода цисплатина из организма. За период 84-120 часов с мочой выводится 27-45% введенной дозы. При длительных инфузии количество экскретироваться с мочой цисплатина больше. Экскреция с калом минимальная, небольшое количество платины оказывается в желчном пузыре и толстом кишечнике.
Цисплатин можно применять как самостоятельно, так и в комбинированной терапии.
Лекарственное средство применяют для лечения взрослых и детей.
Как и при работе с любыми другими цитотоксическими лекарственными средствами, при манипуляциях с цисплатин «Эбеве» необходимо соблюдать правила безопасности: обязательно пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками), при возможности работать под вытяжкой.
Следует избегать попадания растворов цисплатина на кожу и/или слизистые оболочки. Если это все же произошло, пораженное место промыть большим количеством воды и смазать кремом при появлении раздражения (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).
Беременные не должны работать с цисплатином.
Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены в соответствии с определенной процедурой.
Дозирования (расчет дозы) цисплатина следует проводить особенно осторожно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий.
Миелосупрессивная действие цисплатина усиливается при одновременном применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга, или лучевой терапии.
Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.
При одновременном применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин повышает концентрацию мочевой кислоты в крови.
За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м2 поверхности тела и в которых мочеиспускания не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием канальцевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усиления ототоксичности.
Симптомы ототоксического действия цисплатина (например головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении таминних препаратов, буклизину, циклизину, локсапин, Меклозин, фенотиазинов, тиоксантинив или триметобензамидив.
Нефротоксические препараты (например цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например аминогликозиды) потенцируют токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, которые выводятся преимущественно почками (например блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.
При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина наблюдается усиленная экскреция белка и усиливалась нефротоксичность. Ифосфамид также потенцирует ото действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид НЕ ототоксический.
Во время одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что ответ на терапию цисплатином у пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламину.
Было установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33% и, таким образом, может усиливаться нейротоксичность.
При комбинированной терапии цисплатином, блеомицин и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровень лития.
У пациентов с метастатическим или распространенными опухолями доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывал более тяжелый нейротоксический эффект (зависимый от дозы и сенсорный), чем обе действующие вещества в виде монотерапии в подобных дозах.
При одновременном применении цисплатина и циклоспорина следует учитывать чрезмерное угнетение иммунной системы с риском развития лимфопролиферации.
Цисплатин может уменьшать абсорбцию фенитоина и, таким образом, снижать эффективность противоэпилептической терапии.
Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.
Во время и в течение трех месяцев после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Применение вакцины против желтой лихорадки строго противопоказано из-за риска развития летального системного заболевания. Учитывая возникновения риска системного заболевания рекомендуется применять инактивированные вакцины.
При одновременном применении пероральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень показателя международного нормализованного отношения (INR).
У пациентов, получающих одновременно цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтической уровней.
Лечение цисплатином должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога.
Для цисплатина характерно кумулятивная ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие. Его токсичность может усиливаться при одновременном применении с другими препаратами, которые оказывают токсическое действие на указанные органы и системы.
Нефротоксичность. Цисплатин вызывает тяжелые кумулятивные нефротоксические эффекты. Для снижения нефротоксичности необходимо проводить адекватную гидратацию больных до, во время и после введения цисплатина. Диурез 100 мл/ч или более должно минимизировать нефротоксическое действие цисплатина. Принадлежащий диурез может быть обеспечен с помощью предварительной гидратации путем введения 2 л соответствующего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатина (рекомендуется введение раствора в объеме 2500 мл/м в течение 24 часов). Если активной гидратации недостаточно для поддержания надлежащего диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например маннитол).
Нейропатия. Сообщалось о случаях тяжелой нейропатии. Эти осложнения могут быть необратимыми и могут проявляться в виде парестезии, арефлексии, потери проприоцептивной чувствительности и ощущение вибраций. Сообщалось также о случаях потери двигательной функции. Неврологическое обследование пациентов следует проводить на регулярной основе.
Ототоксичность. Симптомами ототоксичности могут быть шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000 до 8000 Гц). В некоторых случаях может наблюдаться нарушение слуха в нормальном слуховом диапазоне. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и имеет большую частоту и тяжесть при повторном введении препарата, но в редких случаях сообщалось о развитии глухоты после первого введения цисплатина. Предварительное или одновременное облучение зоны черепа увеличивает риск ототоксических осложнений, что может быть связано с пиком концентрации цисплатина в плазме крови. Не ясно, есть ли ототоксичностью, индуцированная цисплатином, обратимой. Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого следующего курса терапии необходимо снимать аудиограммы.
Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:
Анализы необходимо повторять еженедельно в течение всего периода лечения цисплатином.
Следующий курс терапии нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно (у взрослых):
Особая осторожность необходима при лечении пациентов с периферической невропатией, не вызванного цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.
В случае паравенозные введения препарата необходимо:
После введения цисплатина часто наблюдаются тошнота, рвота, диарея. Профилактическое применение антиэметиков может помочь предотвратить тошноту и рвоту или уменьшить их интенсивность. Потерю жидкости вследствие рвоты или диареи необходимо компенсировать.
Кумулятивная и дозозависимая почечная недостаточность является основным фактором токсичности, который ограничивает дозу цисплатина. Чаще всего отмечают падение уровня клубочковой фильтрации, которое проявляется подъемом уровня креатинина сыворотки крови и снижением эффективного почечного плазмотока. Гиперурикемия и гипоальбуминемия могут способствовать развитию нефротоксичности. Перед введением следующей дозы необходимо убедиться в нормализации функции почек.
Пациентам, придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия, следует быть осторожными, поскольку этот препарат содержит
Флакон 10 мг/20 мл - 3 ммоль (69 мг)/дозу натрия;
Флакон 25 мг/50 мл - 7,7 ммоль (177 мг)/дозу натрия;
Флакон 50 мг/100 мл - 15,4 ммоль (354 мг)/дозу натрия;
Флакон 100 мг/100 мл - 15,4 ммоль (354 мг)/дозу натрия.
Фертильность. Цисплатин может вызвать временную или постоянную бесплодие. Поэтому мужчинам, которые в будущем хотят стать родителями, необходимо посоветовать криоконсервации спермы до начала терапии.
Беременность. Нет достаточного количества информации по применению цисплатина беременным женщинам. Цисплатин может иметь токсическое воздействие на плод и, основываясь на фармакологических свойствах, может вызывать серьезные недостатки плода. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности и трансплацентарным канцерогенность. Поэтому цисплатин не следует применять беременным, если для этого нет жизненных показаний.
И мужчинам, и женщинам репродуктивного возраста, принимающих цисплатин, следует пользоваться контрацептивными средствами для предотвращения оплодотворения во время и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика.
Кормления грудью. Цисплатин был обнаружен в грудном молоке, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано.
Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако побочные реакции (например, нефротоксичность) могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам, у которых появляются такие побочные реакции (например сонливость или рвота), не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.
Цисплатин «Эбеве», концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед применением следует разводить.
Приготовление раствора для инфузий.
Цисплатин «Эбеве» перед применением необходимо развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать изделия медицинского назначения, части которых содержат алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).
Необходимое количество концентрата для приготовления раствора для инфузий, рассчитанную согласно приведенным рекомендациям, развести 1-2 л 0,9% раствора натрия хлорида или смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а глюкозы - 2,5%).
В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разведен смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора маннитола в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а маннитола - 2,5% ).
Растворы для инфузий с концентрацией цисплатина 0,1 мг/мл, приготовленные путем разведения цисплатин «Эбеве» 0,9% раствором натрия хлорида, смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1 физически и химически стабильными в течение 28 суток, а разведенные смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора маннитола в соотношении 1:1, - в течение 3 суток при хранении в защищенном от света месте при температуре 2-8 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует медицинский персонал или врач. Обычно время хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.
Можно применять только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Раствор для инфузий предназначен только для одноразового использования.
Разведенный раствор можно вводить только путем внутривенного вливания.
Дозы для взрослых и детей
Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции пациента на терапию, а также ввиду того, применяется цисплатин в качестве монотерапии или как составляющая комбинированной химиотерапии. Приведенные ниже дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.
При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:
При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Стандартная доза составляет 20 мг/м2 или более однократно каждые 3-4 недели.
Начинать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с нарушением функции почек или подавленной функцией костного мозга
При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.
Для внутривенного вливания
Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии в течение 6-8 часов. В течение 2-12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма, которая необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация осуществляется путем внутривенного вливания одного из таких растворов: 0,9% раствора натрия хлорида или смеси 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1: 1
Гидратация к лечению цисплатином:инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/ч в течение 6-12 часов с общим объемом не менее 1 л.
Гидратация после введения препарата:инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/ч в течение 6-12 часов. Если после гидратации мочеиспускания меньше 100-й-200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно ввести 37,5 мг маннитола в виде 10% раствора (375 мл 10% раствора маннитола) или применять диуретики при нормальной функции почек. Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м2 поверхности тела. Необходимо, чтобы пациент употреблял большое количество жидкости в течение 24 часов после вливания цисплатина для обеспечения достаточного выделения мочи.
Дети.
У детей перед началом следующего курса лечения следует проверить, чтобы основные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) вернулись к соответствующих возрастных норм.
Острая передозировка цисплатина может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоты, офтальмотоксичности (включая отслойку сетчатки), значительного угнетения функции костного мозга, тошноты, не поддается лечению, рвота и/или неврита. Передозировка может быть летальным. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут уменьшить токсическое воздействие цисплатина.
В случае значительной передозировки (≥ 200 мг/м2 поверхности тела) в результате прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер может наблюдаться непосредственное влияние на респираторный центр с возникновением угрожающих жизни респираторных расстройств и нарушения кислотно-щелочного баланса.
Специфического антидота при передозировке цисплатином нет. Даже если провести гемодиализ в течение 4 часов после передозировки, эффект от вывода цисплатина из организма будет очень незначительным, поскольку цисплатин прочно и быстро связывается с белками.
В случае передозировки показаны общие поддерживающие мероприятия.
Нежелательные побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.
Побочными явлениями, о которых сообщалось, были: гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушения слуха (слуховые нарушения), почечные расстройства (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.
У пациентов, получавших цисплатин в качестве монотерапии, сообщалось о серьезной ото действие, влияние на почки, костный мозг и органы слуха эти явления в целом дозозависимые и кумулятивные. У детей ототоксичность может быть серьезнее.
Инфекции и инвазии. Отмечался сепсис, инфекции (осложнение инфекции привело к летальному исходу у некоторых пациентов).
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20-50 мг/м2 поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50-120 мг/м2 поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, проявляется уремией или анурией. Почечная недостаточность может быть необратимой.
Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2-3 дня, так и через 2 недели после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Гидратация до и после введения цисплатина и диурез 100 мл/ч или более уменьшают риск нефротоксических поражений. После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела без проведения достаточного гидратации наблюдались симптомы нефротоксичности. Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями была отмечена у 25-30% пациентов.
Со стороны крови. Цисплатин вызывает дозозависимое и преимущественно оборотную лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. Отмечены единичные случаи развития Кумбс-позитивной гемолитической анемии (оборотной после окончания терапии). Сообщалось о гемолиз, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластической анемией). Примерно через 14 суток после введения цисплатина количество лейкоцитов у пациентов может значительно снижаться (до 1,5 х 109/ л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 дней (у некоторых пациентов она может уменьшаться до 50 х 109/ л и ниже). Показатели нормализуются приблизительно через 39 суток.
Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли. Наблюдались случаи острой лейкемии.
Со стороны пищеварительного тракта. Отмечаются анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея (обычно через 1-4 часа после введения цисплатина), икота. Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выражены тошнота и анорексия могут длиться до 7 дней после введения препарата. В редких случаях развивается воспаление слизистых оболочек ротовой полости.
Со стороны органов слуха. Нарушение слуха были отмечены в некоторых пациентов, которым цисплатин вводили в дозе 50 мг/м2 поверхности тела. Ототоксичность цисплатина является кумулятивным. Нарушение слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо. Обычно наблюдаются шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц). Нарушение слуха отмечались также в обычном слуховом диапазоне (250-2000 Гц). Также возможны глухота и нарушения работы вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго). Облучения зоны черепа к терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха. Однако лишь в редких случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть серьезными.
Со стороны органов зрения. В редких случаях после комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения. Отмечены случаи развития отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, нарушение цветовосприятия, расплывчатый зрение, пигментация сетчатки, однако они являются обратимыми и после окончания лечения зрение восстанавливается. Зафиксирован лишь один случай развития одностороннего ретробульбарные неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.
Со стороны нервной системы. Лечение цисплатином может привести периферическую невропатии (обычно двустороннюю и сенсорную), в некоторых случаях - потерю вкусовой или тактильной функции или ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанностью сознания, невыразительным речью, в отдельных случаях - корковой слепотой, потерей памяти, параличом). Отмечены случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга. Сообщалось о тяжелых поражениях головного мозга (в частности об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральный артериит, окклюзию сонной артерии, энцефалопатии). Также могут возникать судороги. Если у пациента отмечен один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином следует немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимой, однако у некоторых пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной терапии, так и после введения первой дозы. Неизвестные геморрагический инсульт, ишемический инсульт.
Нарушение обмена веществ, метаболизма. В редких случаях развиваются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и/или изменениями ЭКГ вследствие повреждения почечной системы цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается). Обезвоживания.
Аллергические реакции. В редких случаях развиваются анафилактические реакции (с такими проявлениями, как сыпь, крапивница, эритема, зуд). Были отдельные сообщения о артериальной гипотензии, тахикардию, одышку, бронхоспазм, отек лица и лихорадку. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами. Возможно возникновение ангионевротического отека.
Со стороны пищеварительной системы. В редких случаях развиваются нарушения функции печени с повышением уровня сывороточных трансаминаз, однако эти изменения являются обратимыми. Иногда отмечается снижение уровня альбумина, возможно связано с лечением цисплатином. Возможно повышение активности печеночных ферментов и билирубина крови.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. В редких случаях развиваются нарушения сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ. Сообщалось об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается крайне редко. Возможно возникновение тяжелой ишемической болезни сердца, нарушения сердечной деятельности, инфаркта миокарда.
Со стороны сосудистой системы. В редких случаях сообщалось о развитии васкулярных нарушений (церебральная или миокардиальная ишемия, нарушение периферической циркуляции крови, подобные синдрома Рейно). Возможны тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром), лейкоэнцефалопатия, эмболия легочной артерии.
Со стороны иммунной системы. Возможна иммуносупрессия, хрипы.
Со стороны эндокринной системы. Возможно повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В редких случаях отмечалась неадекватная секреция АДГ.
Другие побочные эффекты. После введения препарата возможно локальный отек и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется тщательно контролировать состояние места инфузии о возможной инфильтрации во время введения препарата.
Наблюдалась появление металлических отложений на деснах, икота.
Возможны алопеция, нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.
Отмечены случаи пневмонии, дыхательной недостаточности.
Сообщалось о возможной связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфобластного лейкоза.
Согласно информации из нескольких независимых источников, возможную связь между комбинированной химиотерапией цисплатином в сочетании с другими препаратами и развитием васкулярных нарушений (церебральной или коронарной ишемией, нарушениями периферической циркуляции крови, подобными синдрома Рейно).
Теоретически цисплатин является канцерогенным (учитывая механизм его действия), однако практических доказательств этого нет. В единичных случаях проявления острого лейкоза на фоне терапии цисплатином, которые в целом ассоциируются и с другими лейкомогеннимы препаратами.
При лечении цисплатином в редких случаях также отмечались гиперхолестеринемия, неадекватная секреция АДГ, повышение уровня амилазы в сыворотке крови, тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитический уремический синдромом.
Иногда наблюдается повышение концентрации железа в крови.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл - 3 года.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл - 2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждайте и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Цисплатин вступает в реакцию с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать инструменты с частями, которые содержат алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев и т. д.).
Цисплатин «Эбеве» нельзя смешивать с любыми лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы». Цисплатин «Эбеве» нельзя разводить 5% раствором глюкозы или 5% раствором маннитола, а можно только их смесями с 0,9% раствором натрия хлорида.
Антиоксиданты (например, натрия метабисульфит), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.
По 20 мл (10 мг) или 50 мл (25 мг), или 100 мл (50 мг) во флаконе или по 100 мл (100 мг) во флаконе.
Флаконы из коричневого стекла, закупоренные серыми пробками из каучука и дополнительно запечатанные алюминиевыми обжимной колпачками; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. НФГ. КГ.
Адрес
Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}