Верапамил-Дарница таблетки покрытые оболочкой по 80 мг 5 блистеров по 10 шт

Фармакодинамические параметры. верапамил, синтетическое производное папаверина, является недигидропиридиновым блокатором медленных кальциевых каналов l-типа. эффекты верапамила вызваны селективным ингибированием трансмембранного тока ca2+ в клетках миокарда, гладких мышцах стенки коронарных и системных артерий и внутрисердечной проводящей системы.

Верапамил замедляет проведение возбуждения и продлевает эффективный рефрактерный период внутри АV-узла в зависимости от скорости проведения возбуждения. Этот приводит к урежению желудочкового ритма у пациентов с трепетанием предсердий и/или мерцательной аритмией и быстрым ответом желудочков. Прерывая повторный вход возбуждения в AV-узле (механизм re-entry), верапамил восстанавливает нормальный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией. Верапамил не влияет на проведение возбуждения через дополнительные пути; не изменяет нормальный потенциал действия в предсердиях или время проведения возбуждения в области межжелудочковой перегородки, однако снижает амплитуду, скорость деполяризации и проводимость в гипополяризованных волокнах. Верапамил оказывает местный анестезирующий эффект, в 1,6 раза превышающий таковой прокаина.

Снижение тонуса гладких мышц сосудов предотвращает спазмы коронарных артерий как в участках с нормальным кровотоком, так и в зонах ишемии.

Верапамила гидрохлорид оказывает антигипертензивное действие, вызывая периферическую вазодилатацию и снижая ОПСС без рефлекторной тахикардии. Верапамил не ослабляет гемодинамический ответ на изометрическую или изотоническую нагрузку.

Верапамил снижает потребление кислорода миокардом, непосредственно оказывая влияние на энергозатратные метаболические процессы в кардиомиоците (путем незначительного снижения ЧСС и сократительной способности сердечной мышцы) и опосредованно уменьшая ОПСС (за счет снижения постнагрузки как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке).

Верапамил повышает эффективность механической работы сердца.

У большинства пациентов, в том числе с органическими заболеваниями сердца, отрицательному инотропному действию верапамила противодействует снижение постнагрузки, и сердечный индекс обычно не снижается.

Введение верапамила не влияет на общий уровень кальция в плазме крови.

После однократного в/в введения верапамила гемодинамические эффекты достигают пика в течение 5 мин и сохраняются в течение 10–20 мин; эффекты влияния на AV-узел проявляются через 1–2 мин, достигая максимума через 10–15 мин, и сохраняются в течение 10–20 мин. Воздействие на AV-узел может продолжаться до 6 ч. Обычно используемые в/в дозы 5–10 мг верапамила вызывают кратковременное, как правило бессимптомное снижение нормального системного АД, ОПСС и сократимости миокарда; давление наполнения левого желудочка слегка повышено.

Фармакокинетические параметры. После в/в инфузии у человека верапамил выводится биэкспоненциально с быстрой ранней фазой распределения (Т_½ около 4 мин) и более медленной терминальной фазой элиминации (Т_½ 2–5 ч). Введенный в/в верапамил быстро метаболизируется.

У здоровых людей перорально введенный верапамил (90%) быстро всасывается в тонкой кишке. Около 90% верапамила связывается с белками плазмы крови. Биодоступность составляет 20–35% (увеличивается при многократном применении). C_max в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема. Т_½ составляет 3–7 ч при однократном приеме и 4,5–12 ч — при курсовом. Многократное введение per os 120 мг верапамила каждые 6 ч обусловливает содержание верапамила в плазме крови в диапазоне 125–400 нг/мл.

Подвергается интенсивному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450, при первом прохождении через печень с образованием 12 метаболитов. Основными метаболическими путями верапамила являются N-деалкилирование (с помощью CYP 3A4 и CYP 1A2) и N-деметилирование (CYP 3A4). В количествах, превышающих следовые, в плазме крови определяется только метаболит верапамила норверапамил (проявляет 20% сердечно-сосудистой активности исходного соединения). Приблизительно 70% введенной дозы верапамила экскретируется в течение 5 сут с мочой. С калом — 16%. Около 3–4% дозы выводится из организма в неизмененном виде. Ни верапамил, ни норверапамил не удаляются при проведении гемодиализа.

Т_½ увеличивается у лиц пожилого возраста.

У пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм замедляется, а Т_½ увеличивается до 14–16 ч.

Таблетки

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

трепетание/фибрилляция предсердий с быстрым AV-проведением (кроме синдрома WPW);

стабильная стенокардия напряжения;

стенокардия покоя;

вазоспастическая стенокардия;

постинфарктная стенокардия у пациентов без сердечной недостаточности при наличии противопоказаний к назначению блокаторов β-адренорецепторов;

АГ.

Р-р

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

фибрилляция предсердий (кроме синдрома WPW);

нестабильная стенокардия у пациентов при наличии противопоказаний к назначению нитратов и/или блокаторов β-адренорецепторов (в том числе вазоспастическая стенокардия);

АГ;

гипертонический криз.

У детей применяют при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.

Таблетки. дозу подбирают индивидуально. таблетку принимают целиком, в положении сидя или стоя, во время или сразу после приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослые и подростки с массой тела 50 кг

Терапия ИБС, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий: суточная доза — 120–480 мг (в 3–4 приема).

Терапия АГ: суточная доза — 120–360 мг (в 3 приема).

Дети (исключительно при сердечных аритмиях)

6 лет: суточная доза — 80–120 мг (в 2–3 приема).

6–14 лет: суточная доза — 80–360 мг (в 2–4 приема).

При снижении функции почек верапамила гидрохлорид применяют с осмотрительностью.

При снижении функции печени применение верапамила гидрохлорида начинают с осторожностью, с низких доз (40 мг 2–3 раза в сутки на начальном этапе).

Отмена препарата после продолжительного лечения должна быть постепенной.

Длительность лечения определяется индивидуально врачом.

Р-р вводят в/в медленно (≥2 мин; под наблюдением медицинского персонала, с контролем ЭКГ и АД).

Если верапамил пациенту с нестабильной стенокардией в качестве стартового лечения вводят в/в, необходимо как можно быстрее осуществить переход на пероральный прием препарата.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг стартовая доза Верапамила-Дарница, р-р для инъекций, составляет 2 мл; при необходимости через 5–10 мин вводят еще 2 мл.

Возможно дальнейшее капельное введение в течение 1 ч 2–4 мл Верапамила-Дарница, разведенных в 0,9% р-ре NaCl либо 5% р-ре глюкозы (с рН 6,5).

При в/в введении средняя суточная доза: ≤100 мг верапамила гидрохлорида.

При снижении функции печени применение верапамила гидрохлорида начинают с осторожностью.

Дети. При тахикардии, связанной с сердечной недостаточностью, перед в/в введением необходимо проведение дигитализации.

Доза Верапамила-Дарница, р-р для инъекций, у детей:

новорожденные — 0,3–0,4 мл;

грудной возраст — 0,3–0,8 мл;

1 год — 5 лет — 0,8–1,2 мл;

6–14 лет — 1–2 мл.

Детям 1-го года жизни Верапамил-Дарница, р-р для инъекций, вводят только по жизненным показаниям при отсутствии других вариантов терапии.

Применение Верапамила-Дарница отменяют немедленно после наступления результата.

Кардиогенный шок;

инфаркт миокарда (в острой фазе) с осложнениями (сердечная недостаточность, снижение ЧСС ≤50 уд./мин, АД ≤90/60 мм рт. ст.);

тяжелые нарушения проводимости: синоатриальная или AV-блокада (II и III степень), исключение — пациенты с имплантированным искусственным водителем ритма;

снижение ЧСС ≤50 уд./мин, АД ≤90/60 мм рт. ст.;

синдром слабости синусового узла (СССУ), исключение — пациенты с имплантированным искусственным водителем ритма;

сердечная недостаточность (стадия декомпенсации);

фибрилляция предсердий с сопутствующим синдромом WPW;

гиперчувствительность к активному фармацевтическому ингредиенту препарата или другим его составляющим.

Противопоказано в/в введение на фоне приема блокаторов β-адренорецепторов (исключение — проведение реанимационных мероприятий).

При острой коронарной недостаточности в/в введение верапамила должно быть тщательно обосновано (исключить инфаркт миокарда) с обязательным контролем состояния больного.

Бронхиальный спазм;

абдоминальная боль и дискомфорт, ощущение переполнения желудка, тошнота, рвота, запор, кишечная непроходимость, гингивит и кровоточивость десен;

гепатит (с преходящим повышением активности ферментов печени);

снижение толерантности к глюкозе;

тиннитус, головокружение; головная боль, обморок, заторможенность, сонливость, повышенная утомляемость, астения, депрессия, тревожность, экстрапирамидные нарушения, синдром Паркинсона, хореоатетоз, парестезии, тремор, судороги;

AV-блокада (любая степень), снижение ЧСС (≤50 уд./мин) или повышение ЧСС (≥90 уд./мин), сердечная недостаточность (увеличение выраженности или возникновение); стенокардия, инфаркт миокарда, выраженное снижение АД, нарушения ритма сердца, приливы крови, периферические отеки;

реакции гиперчувствительности;

отек Квинке, синдром Стивенса — Джонсона, полиморфная эритема, сыпь (пятнисто-папулезная), крапивница, алопеция, эритромелалгия, зуд, пурпура, фотодерматит, повышенное потоотделение;

боль в мышцах, суставах, мышечная слабость, обострение myastenia gravis, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна;

эректильная дисфункция, гинекомастия, повышение уровня пролактина, галакторея;

увеличение массы тела, агранулоцитоз, преходящая (на фоне C_max  в плазме крови верапамила) потеря зрения, отек легких, бессимптомное снижение содержания тромбоцитов (150⋅10⁹/л).

У новорожденных и детей грудного возраста после в/в введения редко — выраженные нарушения гемодинамики (в некоторых случаях — с летальным исходом).

Снижение ад ≤90/60 мм рт. ст. (как правило транзиторное и бессимптомное) часто отмечается при в/в введении верапамила гидрохлорида.

Возможно развитие AV-блокады (II–III степень), выраженное снижение ЧСС и асистолия (у пациентов с СССУ). У пациентов без СССУ асистолия как правило кратковременная (с самостоятельным возвращением к AV-ритму либо нормальному синусовому ритму).

В случае развития AV-блокады II–III степени (либо блокады ножек пучка Гиса) необходимо снизить дозу либо отменить применение верапамила.

Возможно острое ухудшение состояния у больных сердечной недостаточностью средней и тяжелой степени. Пациентам с нетяжелой сердечной недостаточностью с целью контроля состояния показано предварительное применение сердечных гликозидов и диуретиков. Необходимо наблюдение относительно развития AV-блокады и снижения ЧСС (≤50 уд./мин) при сочетанном применении с сердечными гликозидами.

В течение периода за 48 ч до и 24 ч после введения верапамила гидрохлорида не применяют дизопирамид.

Верапамил-Дарница, р-р для инъекций, в начале терапии применяют исключительно в условиях стационара (с возможностью проведения реанимации) с наблюдением за состоянием пациентов (ЭКГ, кардиомониторинг).

Таблетки Верапамил-Дарница содержат 31,4 мг лактозы моногидрата (необходимо принимать во внимание пациентам с непереносимостью некоторых сахаров).

Верапамил не применяют в I и II триместр беременности. Прием в III триместр беременности — в случае крайней необходимости, если польза от применения препарата превышает риск для матери и ребенка.

Верапамил в период кормления грудью применяют исключительно при крайней необходимости для матери.

Детям верапамила гидрохлорид, р-р для инъекций, применяют с осмотрительностью.

Возможно нарушение реакции при выполнении деятельности, требующей усиленного внимания и быстроты реакций.

Сочетанное применение с верапамилом:

•противоаритмические средства, блокаторы β-адренорецепторов — кардиоваскулярный эффект суммируется (выраженное снижение АД, ЧСС, AV-блокада, сердечная недостаточность — усиление либо возникновение);

•снижается пероральный клиренс хинидина. Возможно снижение АД ≤90/60 мм рт. ст., развитие отека легких (у больных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией);

•клиренс флекаинидина в плазме крови изменяется минимально (≈10%);

•у больных стенокардией увеличивается AUC (≈32,5%) и С_mах (≈41%) метопролола, AUC (≈65%) и С_mах (≈94%) пропранолола;

• празозин, теразозин — дополнительное снижение АД (повышение С_mах празозина (≈40%) без влияния на Т_½; повышение AUC (≈24%) и С_mах (≈25%) теразозина);

•антигипертензивные, мочегонные средства, вазодилататоры — усиление гипотензивного эффекта;

•противовирусные (ВИЧ) средства — возможно повышение в крови содержания верапамила;

•карбамазепин — повышение уровня карбамазепина, развитие его нейротоксических побочных эффектов. Повышение AUC карбамазепина (≈46%) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией;

•литий — повышение нейротоксичности;

•кларитромицин, эритромицин, телитромицин могут повысить уровень верапамила;

•рифампицин — возможно снижение гипотензивного эффекта. Уменьшение AUC (≈97%) верапамила, его С_mах (≈94%) и биодоступности после перорального применения (≈92%);

•увеличивается экспозиция колхицина (не сочетают);

•ингаляционные анестетики применяют с осторожностью;

•возможно усиление действия нейромышечных блокаторов;

•ацетилсалициловая кислота — вероятно повышение риска кровотечения;

•этанол — повышение его содержания в плазме крови;

•повышается уровень ловастатина, аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила (на ≈42,8%):

•симвастатин — увеличение AUC в ≈2,6 раза, С_mах — в 4,6 раза;

•взаимодействия с верапамилом не происходит у флувастатина, правастатина и розувастатина;

•повышается С_mах дигоксина на 45–53%, С_ss — на 42%, AUC — на 52%;

•снижается клиренс дигитоксина;

•циметидин увеличивает AUC с соответствующим снижением клиренса верапамила;

•повышается С_mах глибурида (на ≈28%), AUC (на 26%);

•снижается пероральный и системный клиренс теофиллина (на ≈20%, у курильщиков — на 11%);

•увеличивается AUC (≈15%) имипрамина (на дезипрамин — активный метаболит — не влияет);

•при сочетанном пероральном применении у больных мелкоклеточным раком легких повышается AUC (≈89%) и С_mах (≈61%) доксорубицина;

•фенобарбитал повышает в 5 раз пероральный клиренс верапамила;

•мидазолам — увеличение AUC в 3 раза и С_mах (в 2 раза);

•буспирон — увеличение AUC и С_mах (в 3–4 раза);

•алмотриптан — увеличение AUC на 20%, С_mах (на 24%);

•циклоспорин — увеличение AUC, С_mах, С_ss (на ≈45%);

•возможно повышение уровня эверолимуса, сиролимуса, такролимуса;

•грейпфрутовый сок увеличивает AUC и С_mах верапамила (T_½ и почечный клиренс не изменяются);

•зверобой обыкновенный уменьшает AUC и С_mах верапамила.

Р-р верапамила гидрохлорида не смешивают с альбумином, амфотерицином В, гидралазина гидрохлоридом, триметопримом и сульфаметоксазолом. Не разводят р-рами с натрия лактатом в составе, а также любым раствором с рН 6,0.

Проявляется значительной артериальной гипотензией, сердечными аритмиями, которые ведут к развитию шока и остановке сердечной деятельности, головокружением, ступором, снижением уровня калия в крови, гипергликемией, метаболическим ацидозом, гипоксией, кардиогенным шоком (с отеком легких), снижением почечной функции и судорогами.

Вне зависимости от времени, прошедшего после приема верапамила, проводят промывание желудка.

Осуществляют непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, дефибрилляцию, кардиостимуляцию. Гемодиализ не проводят. Требуется проведение гемофильтрации и плазмафереза.

Специфический антидот — кальций. Вводят в/в 10–20 мл 10% р-ра глюконата кальция. При потребности — повторяют либо дополнительно осуществляют капельную инфузию.

В случае AV-блокады (II и III степень), синусовой брадикардии, остановки сердца — атропин, изопреналин, орципреналин или электрокардиостимуляция.

Устранение артериальной гипотензии — допамин (в дозе до 25 мкг/кг/мин), добутамин (в дозе до 15 мкг/кг/мин) или норэпинефрин; на ранних этапах — введение р-ра Рингера или 0,9% NaCl. Необходимая концентрация Ca²⁺ в плазме крови: верхняя граница нормы или несколько выше нормы.

При температуре ≤25 °с в оригинальной упаковке. не подвергать замораживанию.

Действующее вещество: verapamil;

1 таблетка содержит верапамила гидрохлорида 80 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, сепифилм 752 белый, макрогол 4000.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

Селективные блокаторы кальциевых каналов с прямыми эффектами на сердце. Производные фенилалкиламина. Верапамил. Код АТХ С08D A01.

Фармакодинамика

Верапамил блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки сердца и гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет влияния на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и вследствие уменьшения постнагрузки.

Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий приток крови к миокарду усиливается, даже в постстенотических участках, и спазм коронарных артерий снимается.

Антигипертензивная эффективность лекарственного средства Верапамил-Дарница обусловлена уменьшением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений в качестве рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических показателей давления крови не наблюдается.

Лекарственное средство Верапамил-Дарница имеет выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Он задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле, вследствие чего, в зависимости от типа аритмии, восстанавливается синусовый ритм и/или частота сокращений желудочков нормализуется.

Фармакокинетика

Верапамил быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике. Степень всасывания составляет 90–92 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приема дозы. Период полувыведения составляет от 3 до 7 часов. Связывание с белками плазмы составляет 90 %. Верапамил почти полностью метаболизируется, вследствие чего образуются разные метаболиты. Среди этих метаболитов только норверапамил фармакологически активный. Верапамил и норверапамил не выводятся с помощью гемодиализа.

Верапамил и его метаболиты выводятся в основном почками; только 3–4 % выводится в неизмененном виде. 50 % введенной дозы выводится на протяжении 24 часов, 70 % выводится на протяжении 5 дней. До 16 % лекарственного средства выводится с фекалиями. Недавно полученные данные свидетельствуют, что нет различия в фармакокинетике верапамила у людей со здоровыми почками и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Период полувыведения увеличивается у пациентов с циррозом печени благодаря низкому клиренсу и большому объему распределения.

Средняя абсолютная биодоступность у здоровых субъектов после однократного приема лекарственного средства составляет 22 %, что объясняется экстенсивным печеночным метаболизмом первого прохождения. Биодоступность увеличивается в 1,5–2 раза после многоразового приема.

• Ишемическая болезнь сердца, включая: стабильную стенокардию напряжения; нестабильную стенокардию (прогрессирующая стенокардия, стенокардия покоя), вазоспастическую стенокардию (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала), постинфарктную стенокардию у пациентов без сердечной недостаточности, если не показаны b-адреноблокаторы.
• Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердий с быстрой атриовентрикулярной проводимостью [за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW)].
• Артериальная гипертензия.

• Кардиогенный шок.
• Тяжелые нарушения проводимости: атриовентрикулярная (AВ) блокада II и III степени (кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма).
• Синдром слабости синусового узла (кроме пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма).
• Гиперчувствительность к верапамилу или к любому компоненту лекарственного средства.
• Сердечная недостаточность со снижением фракции выброса менее 35 % и/или давлением в легочной артерии выше 20 мм рт. ст. (если только вторичная наджелудочковая тахикардия не поддается влиянию терапии верапамилом), выраженная брадикардия (менее 50 ударов в минуту).
• Острый инфаркт миокарда, осложненный брадикардией, выраженной гипотензией или левожелудочковой недостаточностью.
• Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей [WPW-синдром и LGL-синдром (синдром Лауна-Ганонга-Левина)]. У таких пациентов при использовании верапамила гидрохлорида существует риск развития желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую фибрилляцию.
• Применение в комбинации с ивабрадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Во время лечения верапамилом не применять одновременно внутривенно β-адреноблокаторы (за исключением интенсивной терапии).
• Противопоказано одновременное употребление грейпфрутового сока.

Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходимо проводить мониторинг относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Совместное применение верапамила и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A4 или являются субстратом P-gp, может быть связано с повышением концентраций этих лекарственных средств, что может увеличивать или удлинять как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты сопутствующего лекарственного средства.

ПотенциальныеВзаимодействия, связанные с ферментной системой CYP450.

Празозин:Повышение С_max празозина (~40 %) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.

Теразозин:Повышение AUC (~24 %) и С_max (~25 %) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.

Хинидин:Уменьшение клиренса хинидина (~35 %) при пероральном приеме. Возможно развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией – отек легких.

Сочетание верапамила и антиаритмических средств может привести к аддитивному сердечно-сосудистому действию (например, AВ-блокада, брадикардия, гипотония, сердечная недостаточность).

Флекаинид:Минимальное влияние на клиренс флекаинида в плазме крови (< ~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Теофиллин:Снижение орального и системного клиренса приблизительно на 20 %, у курильщиков – на 11 %. Повышенный уровень теофиллина в сыворотке крови может привести к усилению побочных эффектов.

Карбамазепин:Повышение AUC карбамазепина (~46 %) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровней карбамазепина может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови.

Имипрамин:Увеличение AUC (~15 %) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Дантролен:При одновременном применении верапамила с внутривенным дантроленом может возникнуть гипотония, депрессия миокарда и гиперкалиемия, поэтому этого сочетания следует избегать.

Глибурид:Повышение С_max глибурида примерно на 28 %, AUC – на 26 %.

Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и С_max (примерно в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина (см. инструкцию для медицинского применения колхицина).

Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для транспортера оттока, P-гликопротеина (P-gp). Верапамил, как известно, ингибирует CYP3A и P-gp. Когда верапамил и колхицин вводятся вместе, ингибирование P-gp и/или CYP3A верапамилом может привести к усилению влияния колхицина, поэтому комбинированное применение не рекомендуется.

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила.

Рифампицин:Возможно снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила (~97 %), С_max (~94 %), биодоступности после перорального применения (~92 %).

Доксорубицин:При одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~104 %) и С_max (~61 %) доксорубицина в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких. У больных в стадии прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном внутривенном применении верапамила не наблюдается.

Фенобарбитал:Повышение орального клиренса верапамила в 5 раз.

Буспирон:Увеличение AUC и С_max буспирона в 3,4 раза.

Мидазолам:Увеличение AUC мидазолама в 3 раза и С_max – в 2 раза.

Верапамил может увеличивать плазменные концентрации β-блокаторов, что может привести к аддитивному сердечно-сосудистому действию (например, AВ-блокада, брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность).

Внутривенные β-блокаторы не следует применять пациентам, которые находятся на лечении верапамилом.

Метопролол:Увеличение AUC метопролола (~32,5 %) и С_max (~41 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Пропранолол:Увеличение AUC пропранолола (~65 %) и С_max (~94 %) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин: у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение С_max дигоксина (~44 %), С_12h (~53 %), C_ss (~44 %), AUC (~50 %), поэтому следует соблюдать осторожность относительно токсичности наперстянки. Рекомендуется уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Особенности применения»).

Дигитоксин:Уменьшение клиренса дигитоксина (~27 %) и экстраренального клиренса (~29 %).

Циметидин:Увеличение AUC R-верапамила (~25 %) и S-верапамила (~40 %) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.

Циклоспорин: увеличение AUC, С_max, C_ss циклоспорина примерно на 45 %.

Эверолимус: увеличение AUC эверолимуса (примерно в 3,5 раза) и С_max (примерно в 2,3 раза). Увеличение C_trough верапамила (примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и дозы эверолимуса.

Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.

Такролимус:Возможно повышение уровня этого лекарственного средства в плазме крови.

ГиполипидемическиеСредства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины): лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пациентов, принимающих верапамил, следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует учесть необходимое снижение дозы статинов и подобрать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Верапамил может повышать плазменные концентрации аторвастатина, ловастатина и симвастатина.

Аторвастатин:Возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 43 %. Хотя прямых клинических данных in vivo нет, существует сильный потенциал для верапамила существенно влиять на фармакокинетику аторвастатина, а также симвастатина или ловастатина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина и верапамила.

Ловастатин:Возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~63 %) и С_max (~32 %) верапамила.

Симвастатин:Увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, С_max симвастатина – в 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин: не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом.

Алмотриптан:Увеличение AUC на 20 %, С_max – на 24 %.

Сульфинпиразон:Повышение орального клиренса верапамила в 3 раза, уменьшение биодоступности – на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Дабигатран:Верапамил в форме таблеток с немедленным высвобождением увеличивает С_max (до 180 %) и AUC (до 150 %) дабигатрана. Не было замечено значимого взаимодействия при введении верапамила через 2 часа после дабигатрана этексилата (увеличение C_max примерно на 10 % и AUC примерно на 20 %). Повышается риск кровотечения, поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение, особенно при возникновении кровотечения и при наличии легкого или умеренного нарушения функции почек. При одновременном применении с пероральным верапамилом может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана (см. инструкцию по применению дабигатрана касательно дозировки).

Другие пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД): повышение абсорбции ПАПД, поскольку они являются субстратами P-gp. А также пониженное выведение ПАПД, метаболизирующихся CYP3А4, может привести к увеличению системной биодоступности ПАПД.

Согласно некоторым данным увеличивается риск кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может потребоваться уменьшение дозы ПАПД при применении с пероральным верапамилом (см. инструкцию по медицинскому применению касательно дозировки ПАПД).

Ивабрадин:Одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного эффекта снижения частоты сердцебиения верапамилом (см. раздел «Противопоказания»).

ГрейпфрутовыйСок:Увеличение AUC R-верапамила (~49 %) и S-верапамила (~37 %), увеличение С_max R-верапамила (~75 %) и S-верапамила (~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока с верапамилом.

ЗверобойПродырявленный:Уменьшение AUC R-верапамила (~78 %) и S-верапамила (~80 %) с соответствующим снижением С_max.

ДругиеВзаимодействия.

Противовирусные (ВИЧ) средства: через способность некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут расти. Назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила.

Литий:Сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровней лития в плазме крови. Однако у пациентов, постоянно получавших одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровней лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственные средства, должны находиться под тщательным наблюдением.

НейромышечныеБлокаторы:Клинические данные и исследования на животных показывают, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила гидрохлорида и/или дозы нейромышечного блокатора при их одновременном применении.

АцетилсалициловаяКислота: повышение возможности кровотечения.

Этанол (алкоголь): повышение уровня этанола в плазме крови и замедление его выведения. Поэтому действие алкоголя может быть увеличено.

АнтигипертензивныеСредства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта из-за возможного аддитивного действия.

Острый инфаркт миокарда.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада/AВ-блокада I степени/брадикардия/асистолия.

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, потому, что развитие AВ-блокады II или III степени (что является противопоказанием) или однопучковой, или двухпучковой или трехпучковой блокады ножки Гиса требует отмены следующих доз верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае необходимости.

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение AВ-блокады II или III степени, брадикардию и чрезвычайно редко – асистолию. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная (несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узлу или нормальному синусовому ритму. Если это явление не мимолетное, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Действие верапамила и β-адреноблокаторов или других лекарственных средств на проводимость и на сокращения сердца может быть усилена, поэтому следует быть осторожными при их одновременном применении. Особенно это касается любого внутривенного лекарственного средства.

Антиаритмические средства, β-адреноблокаторы.

Взаимное усиление кардиоваскулярного действия (повышение степени AВ-блокады высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия (36 уд/мин) с блуждающим водителем ритма предсердия наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (b-адреноблокатор) на фоне лечения верапамила гидрохлорида.

Дигоксин.

При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность.

Верапамил может влиять на сократимость левого желудочка. Эффект небольшой и обычно не имеет значения. Однако имеющаяся сердечная недостаточность может усиливаться или прогрессировать. Поэтому перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35 % (например препаратами наперстянки) и адекватно контролировать в течение всего периода лечения.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Нарушение нервно-мышечной проводимости.

Верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии болезней с нарушениями нервно-мышечной проводимости (Myastenia gravis), синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

У пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий и дополнительными путями проведения импульсов (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) редко может наблюдаться усиление проводимости через аномальный путь, а желудочковая тахикардия может быть усилена.

Почечная недостаточность.

Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять верапамил с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность.

Поскольку верапамил широко метаболизируется в печени, необходимо тщательно титровать дозу верапамила для пациентов с заболеваниями печени.

Пациентам со значительным нарушением функции печени следует применять верапамил с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средствосодержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит натрий, поэтому пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия, следует соблюдать осторожность при его применении.

Беременность.

Четкие и хорошо изученные данные по применению верапамила беременным женщинам отсутствуют. Исследования верапамила на животных не выявили репродуктивной токсичности. Поскольку данные, полученные в результате репродуктивных исследований на животных, не всегда можно экстраполировать на человека, лекарственное средство следует применять в период беременности только в случае крайней необходимости.

Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.

Во время лечения необходимо учитывать свойство верапамила вызывать расслабление мышц матки.

Кормления грудью.

Верапамил и его метаболиты проникают в грудное молоко. Ограниченные данные касательно человека свидетельствуют, что количество верапамила, которое попадает в организм новорожденного, низкое (0,1–1 % пероральной дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью, но риск для новорожденных нельзя исключить. Учитывая риск появления серьезных побочных реакций у новорожденных, верапамил в период кормления грудью можно применять только в случае крайней необходимости для матери.

Из-за антигипертензивного эффекта верапамила гидрохлорида, в зависимости от индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена из-за чувства сонливости, особенно в начале лечения, при повышении дозы, смене гипотензивного лекарственного средства, а также одновременном приеме лекарственного средства с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, поэтому действие алкоголя может усиливаться.

Дозы подбирать индивидуально для каждого пациента. Лекарственное средство следует принимать не рассасывая и не разжевывая, с достаточным количеством жидкости (например, 1 стакан воды, ни в коем случае не грейпфрутовый сок), лучше всего во время или сразу после еды.

Взрослые и подростки с массой тела более 50 кг.

Ишемическая болезнь сердца, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание/мерцание предсердий.

Рекомендуемая суточная доза составляет 120–480 мг, разделенных на 3–4 приема. Максимальная суточная доза – 480 мг.

Артериальная гипертензия.

Рекомендуемая суточная доза составляет 120–360 мг, разделенных на 3 приема.

Дети старшего дошкольного возраста до 6 лет, только при нарушениях сердечного ритма. Рекомендуемая дозировка в пределах 80–120 мг в сутки, разделенных на 2–3 приема.

Дети 6–14 лет, только при нарушениях сердечного ритма. Рекомендуемая дозировка в пределах 80–360 мг в сутки, разделенных на 2–4 приема.

Нарушения функции почек.

Доступные данные описаны в разделе «Особенности применения». Пациентам с почечной недостаточностью верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательнымнаблюдением.

Нарушения функции печени.

У больных с нарушениями функции печени в зависимости от степени тяжести, действие верапамила гидрохлорида усиливается и продлевается из-за замедления распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозировку следует устанавливать с особенной осторожностью и начинать с малых доз (для больных с нарушенной функцией печени сначала 2–3 раза в день 40 мг, соответственно 80–120 мг в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

При необходимости применения дозы 40 мг следует применять лекарственное средство в соответствующей дозировке.

Не принимать лекарственное средство лёжа.

Верапамила гидрохлорид нельзя назначать больным с инфарктом миокарда в течение 7 дней после события.

После длительной терапии лекарственное средство следует отменять, постепенно снижая дозу.

Длительность лечения определяется врачом индивидуально и зависит от состояния пациента и течения заболевания.

Дети.

Лекарственное средство в данной лекарственной форме можно применять детям только при нарушениях сердечного ритма (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Течение симптомов при интоксикации верапамилом зависит от принятого количества, момента, в который принимаются меры по детоксикации, и сократимости миокарда (связанной с возрастом).

Симптомы:Артериальная гипотензия (иногда до значений, которые нельзя определить), шоковые симптомы, потеря сознания, AВ-блокады I и II степени (часто как явление Венкебаха с ритмом галопа или без него), тотальный AВ-блок с общей AВ-диссоциацией, ритм галопа, асистолия, брадикардия до AВ-блокады высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Наблюдались летальные случаи в результате передозировки.

ЛечениеПередозировки верапамила гидрохлорида: преимущественно поддерживающее и индивидуальное. Основные мероприятия, которые применяют для устранения симптомов преднамеренной передозировки при пероральном применении верапамила гидрохлорида: устранение кардиодепрессивных эффектов, гипотензии или брадикардии путем β-адренергической стимуляции. Специфическим антидотом является кальций, например 10–20 мл 10 % раствора глюконата кальция ввести внутривенно (2,25–4,5 ммоль), при необходимости введение повторять, или ввести в виде непрерывной капельной инфузии (например, 5 ммоль/ч).

Терапевтические меры, которые следует принять, зависят от времени, в который принимали верапамил, типа и выраженности симптомов интоксикации. При интоксикациях большим количеством лекарственных средств с медленным высвобождением следует отметить, что высвобождение активного лекарственного средства и всасывание в кишечнике может занять более 48 часов.

Следует учитывать, что по всей длине желудочно-кишечного тракта могут быть комочки не полностью растворённых таблеток (в зависимости от времени, прошедшего после приема), которые функционируют как активные депо лекарственного средства.

Общие меры, которые следует принять: промывание желудка с обычными мерами предосторожности, даже более чем через 12 часов после приема внутрь, если не обнаружено никакой моторики желудочно-кишечного тракта (перистальтические звуки).

При подозрении на интоксикацию лекарственным средством с модифицированным высвобождением показаны такие меры, как индуцированная рвота, удаление содержимого желудка и тонкой кишки под эндоскопией, промывание кишечника, применение слабительных средств, очистительные клизмы. Применяются обычные интенсивные реанимационные мероприятия, такие как сердечно-легочная реанимация, дефибрилляция и/или терапия кардиостимулятором.

В случае значительной артериальной гипотензии или AВ-блокады высокой степени необходимо применять средства, повышающие артериальное давление (например дофамин, добутамин, норадреналин).

При асистолии, AВ-блокады II или III степени, синусовой брадикардии одновременно с применением обычных мероприятий следует применить β-адренергическую стимуляцию (например изопреналин, орципреналин), другие средства, направленные на повышение артериального давления, кардиостимуляцию или провести восстановление сердечной деятельности и дыхания.

Если есть признаки длительной недостаточности миокарда – применить дофамин, добутамин, при необходимости – повторные инъекции кальция.

Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

Нижеприведенные побочные реакции отмечали в ходе клинических исследований, при постмаркетинговом применении верапамила или в IV фазе клинических испытаний.

Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты сообщений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Наиболее часто наблюдались такие побочные реакции: головная боль, головокружение; желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор и боли в животе; также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, гиперемия, периферический отек и утомляемость.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко – звон в ушах; неизвестно – вертиго.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно – бронхоспазм, диспное.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, запоры; нечасто – боль в животе; редко – рвота; неизвестно – дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен (гингивит и кровотечение). Гиперплазия десен может очень редко возникать при применении лекарственного средства в течение длительного периода и полностью исчезает после его отмены.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно – почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: неизвестно – гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; редко – парестезия, тремор, сонливость; неизвестно – экстрапирамидальные расстройства, паралич (тетрапарез)*, эпилептические приступы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, гиперемия, приливы, снижение артериального давления, дистония; нечасто – ощущение сердцебиения, тахикардия; неизвестно – AВ-блокада I, II или III степени, сердечная недостаточность, остановка синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия, брадиаритмия при фибрилляции предсердий.

Со стороны иммунной системы: неизвестно – гиперчувствительность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко – гипергидроз; неизвестно – ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, макулопапулезная сыпь, алопеция, крапивница, ощущение зуда, зуд, пурпура, еритромелалгия.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: неизвестно – миалгия, артралгия, мышечная слабость.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: неизвестно – эректильная дисфункция, гинекомастия, галакторея. Гинекомастия наблюдалась в очень редких случаях у мужчин пожилого возраста при длительной терапии верапамилом и была полностью обратима во всех случаях отмены лекарственного средства.

Общие нарушения: часто – периферические отеки; нечасто – утомляемость.

Лабораторные показатели: неизвестно – повышение уровней печеночных ферментов и уровня пролактина в сыворотке крови.

*В ходе постмаркетинговых наблюдений один раз сообщалось о параличе (тетрапарез), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие угнетения верапамилом CYP3A4 и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 5 контурных ячейковых упаковок в пачке.

По рецепту.

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Адрес

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.