Вориконазол-Виста таблетки покрытые пленочной оболочкой по 200 мг блистер 10 шт

Действующее вещество: вориконазол (одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит 200 мг вориконазола).

Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон К 29-32; натрия кроскармеллоза; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; вода очищенная.

Компоненты покрытия: лактоза, моногидрат; гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); триацетин; вода очищенная.

1. Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
2. Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes).
3. Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови.
4. Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови.
5. Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев.
6. Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму.
7. Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови.
8. Одновременное применение с препаратами зверобоя.

«Вориконазол-Виста» следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 1 час после еды. Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, и в случае необходимости - их коррекция.

Беременные

Вориконазол не следует применять во время беременности, если только польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста всегда должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Выделение вориконазола с грудным молоком не исследовалось. При начале лечения вориконазолом кормление грудью следует прекратить.

Исследования на животных не показали ухудшение фертильности.

Дети

Безопасность и эффективность применения вориконазола детям до 2-х лет не устанавливались. Вориконазол назначают детям в возрасте от 2-х лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Следует контролировать функцию печени у детей и взрослых. Биодоступность при пероральном применении препарата у детей в возрасте от 2-х до 12-ти лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для своего возраста может быть ограничено. В таком случае рекомендуется введение вориконазола.

Частота фототоксических реакций выше у детей. Поскольку были сообщения о развитии плоскоклеточной карциномы (ПКК), для этой популяции пациентов оправданным является принятие строгих мер по защите от солнечных лучей. Детям, у которых наблюдается фотостарение кожи, например лентигиноз или эфелиды, рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Водители

Вориконазол имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Он может вызвать временные и обратимые изменения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или светобоязнь. При появлении этих симптомов пациенты должны избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Существуют данные о трех случаях случайной передозировки. Все случаи произошли среди детей, получивших внутривенную дозу вориконазола, что до пяти раз превышает рекомендованную. Были сообщения о единичной побочной реакции светобоязни, которая длилась 10 минут.

Известного антидота вориконазола нет.

Вориконазол подлежит гемодиализу с клиренсом 121 мл/минуту. При передозировке гемодиализ может помочь вывести вориконазол из организма.

Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные функциональные пробы печени, респираторный дистресс-синдром и боль в животе.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.

Действующее вещество: вориконазол;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; повидон К 29-32; натрия кроскармелоза; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; вода очищенная;

Компоненты покрытия: лактоза, моногидрат; гипромелоза; титана диоксид (Е 171); триацетин; вода очищенная

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «50» с другой;

200 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» с одной стороны и «200» с другой.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код ATX J02A C03.

Фармакодинамика

Механизм действия

Вориконазол является триазольным противогрибковым средством. Первичный механизм действия вориконазола заключается в угнетении реакции деметилирования 14-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющимся главным звеном биосинтеза эргостерола грибков. Кумуляция 14-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у разных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика

В ходе 10 терапевтических исследований медиана средних и максимальных концентраций в плазме крови пациентов составляла 2425 нг/мл (интерквартальный диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027-6302 нг). Положительная связь между средней, максимальной или минимальной плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью в ходе терапевтических исследований не устанавливалась и не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ клинических исследований показал положительную связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонениями в результатах функциональных проб печени и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы во время исследований профилактики не изучалась.

Клиническая эффективность и безопасность

Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans ) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium , чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus , включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans , различных видов Candida , включая С. albicans, С glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis , ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii , различных видов Scedosporium , включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium .

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Coni rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , различными видами Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis , и различными видами Trichiporon .

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстрирована in vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Пределы чувствительности

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно приступить к тому, как станут известны результаты культуральных и других лабораторных исследований; однако как только результаты этих исследований станут доступными, следует соответственно скорректировать антиинфекционную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei , причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. .

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, для С. glabrata MИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Пределы чувствительности EUCAST

В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев, у особых групп и больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг дважды в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, которые исследовались, а именно скорость и равно кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 до 300 мг при приеме дважды в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза.

Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно.

При применении нагрузочных доз вориконазола внутривенно или перорально его концентрация в плазме крови близка к равновесной достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Абсорбция

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с достижением максимальной плазменной концентрации (Cmax) через 1-2 ч после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%.

Вориконазол был идентифицирован в обнаруживаемых количествах во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм

Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450.

Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов монголоидной расы будет свойственен медленному метаболизму этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов после перорального, так и после внутривенного применения препарата.

Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет около 6 ч после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике, конечный период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и на 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между уровнями Cmax и AUCτ у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет).

В клинической программе не производилась корректировка дозы в зависимости от пола. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В терапевтических исследованиях не производилась корректировка дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом пациента. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пожилых людей были подобными, поэтому необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста нет.

Дети

У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения дозы нагрузки 9 мг/кг внутривенно была сравнима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг дважды в сутки внутривенно сравнима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг дважды в сутки, соответственно. Ожидаемая общая экспозиция у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) дважды в сутки перорально сравнима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг дважды в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг будет внутривенно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. Однако при пероральном применении биодоступность у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для их возраста может быть ограничена. В таких случаях рекомендуется использовать вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства подростков была сравнима с экспозицией у взрослых при такой же схеме дозирования. Однако у некоторых подростков младшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с экспозицией у взрослых. Существует вероятность, что у таких пациентов вориконазол метаболизируется путем более похожим на такое у детей, чем у взрослых. На основании фармакокинетического анализа подростки 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей.

Нарушение функции почек

В исследовании однократной пероральной дозы (200 мг) с участием пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции почек от легкого (клиренс креатинина 41-60 мг/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина)

Нарушение функции печени

После перорального применения 200 мг препарата у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) уровень AUCτ был на 233% выше по сравнению с уровнем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного применения препарата перорально уровень AUCτ был подобным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по шкале Чайлда-Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг дважды в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, применявших по 200 мг препарата дважды в день. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) отсутствуют.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

– инвазивного аспергиллеза;

– кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

– тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei ), резистентных к флуконазолу;

– тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium .

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями Вориконазол-Виста следует применять как стартовую терапию.

– Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

– Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de ). "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

– Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

– Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг/сут, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении низших доз см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низших доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

– Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Вориконазол метаболизируется и подавляет деятельность изоферментов цитохрома P450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови, и вероятно, что вориконазол увеличит плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся этими изоферментами CYP Р450.

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием здоровых добровольцев мужского пола, многократно применявших пероральные дозы вориконазола в дозе 200 мг дважды в сутки для достижения равновесного состояния. Эти результаты релевантны для других популяций и способов применения.

Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим лекарственное средство, которое, как известно, удлиняет интервал QTc. Если также существует вероятность того, что вориконазол повысит концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистамины, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременное применение противопоказано.

Случаи взаимодействия вориконазола с другими лекарственными средствами приведены в таблице 2 (1 раз в сутки указывается как QD, 2 раза в сутки – как BID, 3 раза в сутки как TID, а не определено как ND ). Обозначение каждого фармакокинетического параметра основывается на 90% доверительном интервале соотношения среднегеометрических величин, находящегося в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125%. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUQt и AUC0-∞ означают соответственно площадь под кривой над дозовым интервалом, от времени «0» до времени с определяемым показателем и от времени «0» до бесконечности.

Случаи взаимодействия в таблице ниже представлены в следующем порядке: противопоказаны требующие корректировки дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга и не имеющие существенного фармакокинетического взаимодействия, однако могут иметь клиническое значение в этом терапевтическом диапазоне.

Таблица 2

Повышенная чувствительность

Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам.

Сердечно-сосудистые расстройства

Применение вориконазола сопровождалось удлинением интервала QTc. Отмечались редкие случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, принимавших вориконазол и факторы риска, например кардиотоксическую химиотерапию в анамнезе, кардиомиопатию, гипокалиемию и сопутствующее применение лекарственных средств, которые могли этому способствовать. Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями, как, например:

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc;

• кардиомиопатия, в частности, на фоне сердечной недостаточности;

• синусовая брадикардия;

• имеющаяся симптоматическая аритмия;

• сопутствующее применение лекарственного средства, которое, как известно, вызывает удлинение интервала QTc. Такие нарушения электролитного баланса, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует выявлять и корректировать при необходимости перед началом и во время лечения вориконазолом. Было проведено клиническое исследование с привлечением здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние на интервал QTc однократных доз вориконазола, до 4-х раз превышавших обычную суточную дозу. Ни у одного из пациентов не наблюдался интервал, превышающий потенциально клинически значимый порог 500 мс.

Гепатотоксичность

Существуют данные о редких случаях серьезных реакций со стороны печени во время лечения вориконазолом (в том числе клинический гепатит, холестаз и фульминантная печеночная недостаточность, включая летальные случаи). Случаи реакций со стороны печени наблюдались преимущественно у пациентов с серьезными фоновыми заболеваниями (преимущественно злокачественными заболеваниями системы крови). Временные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, случались у пациентов без других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени обычно было обратимо после прекращения терапии.

Мониторинг функции печени

Пациентов, принимающих вориконазол, следует тщательно осматривать гепатотоксичность. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (а именно АсАТ и АлАТ) в начале лечения вориконазолом и, по крайней мере, один раз в неделю в течение первого месяца терапии. Продолжительность лечения должна быть кратчайшей; однако, если учитывая оценку соотношения польз-риска лечение продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц, если нет изменений в функциональных пробах печени.

Если показатели функциональных проб печени заметно повышаются, прием вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения корысть-риск обосновывают продолжение применения препарата.

Мониторинг функции печени следует проводить у детей и взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения

Были сообщения о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая размытость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек

Острая почечная недостаточность наблюдалась у тяжело больных пациентов, получавших лечение вориконазолом. Пациенты, принимающие вориконазол, могут одновременно принимать нефротоксические лекарственные средства и сопутствующие заболевания, которые могут привести к снижению функции почек.

Мониторинг функции почек

Пациентов следует контролировать развитие аномальной функции почек. Такой мониторинг должен включать лабораторную оценку, особенно сывороточного креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы

Пациентов, в частности детей, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно прошедших химиотерапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)), следует тщательно контролировать при лечении вориконазолом. Можно рассмотреть необходимость мониторинга сывороточной амилазы или липазы в такой клинической ситуации.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

Фототоксичность.

Применение препарата Вориконазол-Виста связано с проявлениями фототоксичности, в частности с такими реакциями, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирией. При применении препарата пациентам, включая детей, рекомендуется избегать влияния прямого солнечного света и прибегать к таким мерам, как использование защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF).

Плоскоклеточная карцинома кожи (ПКК) наблюдалась у пациентов, ранее сообщали о фототоксических реакциях. При появлении фототоксических реакций необходима консультация различных специалистов, в т. ч. дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и альтернативных противогрибковых средств. Дерматологическую оценку следует проводить на систематической и регулярной основе в каждом случае, когда прием вориконазола продолжается, несмотря на появление повреждений, связанных с фототоксичностью, с целью раннего выявления и лечения предраковых поражений. Прием вориконазола следует прекратить при обнаружении предраковых поражений или плоскоклеточной карциномы.

Эксфолиативные реакции со стороны кожи

У пациентов, применявших препарат Вориконазол-Виста, возникали эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Пациенты, у которых во время применения препарата Вориконазол-Виста появилась сыпь, должны находиться под наблюдением. Применение препарата следует прекратить при прогрессировании поражений.

Длительное лечение

Лечение или профилактика дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения корысть-риск, поэтому врачи должны рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Вориконазол-Виста.

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением препарата Вориконазол-Виста.

Неинфекционный периостит с повышенными уровнями фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов с трансплантацией. Если у пациента возникает боль в костях и результаты рентгенологического обследования указывают на периостит, после консультации других специалистов следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола.

Профилактика

В случае нежелательных явлений, связанных с лечением (гепатотоксичность, кожные реакции тяжелой степени, включая фототоксичность и ПКК, тяжелые или длительные нарушения со стороны органов зрения и периостит), следует рассмотреть возможность прекращения приема вориконазола и применения альтернативных противогрибковых средств.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном приеме фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно контролировать уровни фенитоина в плазме крови. Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превышает риска.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме вориконазола с эфавирензом дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг с приемом каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг с приемом каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

При одновременном приеме рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг полного анализа крови и побочных реакций на рифабутин (увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риска.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и ритонавира в низкой дозе (100 мг дважды в сутки) следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает применение вориконазола.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp)

Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрацию эверолимуса. На сегодняшний день существует недостаточно данных для рекомендации дозы в такой ситуации.

Метадон (субстрат CYP3A4)

Рекомендуется часто контролировать побочные реакции и токсичность, связанные с метадоном, включая удлинение интервала QTc, при приеме с вориконазолом, поскольку уровни метадона увеличиваются после одновременного применения вориконазола. Может потребоваться уменьшение дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре альфентанила и метаболизирующихся CYP3A4 (например суфентанила). Поскольку при одновременном приеме альфентанила с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а в независимом опубликованном исследовании одновременное применение вориконазола с фентанилом привело к повышению среднего значения AUC0-∞ фентанила, может потребоваться частый мониторинг побочных реакций. более длительный период мониторинга дыхания).

Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4)

При одновременном приеме с вориконазолом следует рассмотреть возможность уменьшения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9. CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение перорального вориконазола и перорального флуконазола привело к существенному повышению Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Уменьшение дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола для устранения этого эффекта не изучалось. Рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом, если применяют вориконазол после флуконазола.

Вориконазол-Вист содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозогалактозной мальабсорбции.

Дети. Безопасность и эффективность применения Вориконазол-Виста детям младше 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена из-за мальабсорбции и очень низкой массы тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Беременность

Нет соответствующих данных по применению вориконазола беременными женщинами.

Исследование на животных продемонстрировало репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять во время беременности, если только польза матери не превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Период кормления грудью

Выделение вориконазола с грудным молоком не исследовалось. При начале лечения вориконазолом кормление грудью следует прекратить.

Репродуктивная функция

Исследования на животных не показали ухудшения фертильности.

Вориконазол оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Он может вызвать временные и обратимые изменения зрения, включая размытость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или светобоязнь. При появлении этих симптомов пациенты должны избегать потенциально опасных видов деятельности, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Вориконазол-Виста следует принимать по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды. Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, и при необходимости их коррекция.

Лечение

Взрослые

Терапию следует начинать с нагрузочной дозы Вориконазол-Виста для достижения в первый день плазменной концентрации, близкой к равновесному состоянию. На основании высокой биодоступности при пероральном введении препарата (96%) при клиническом показании осуществляется переход от внутривенного к пероральному приему.

Подробные рекомендации по дозировке представлены в таблице 3

Таблица 3

*Это также касается пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения

Лечение должно быть кратчайшим, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. Прием вориконазола дольше 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения корысть-риск.

Корректировка дозы (взрослые)

Если ответ пациента на лечение недостаточен, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг дважды в сутки перорально. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральную поддерживающую дозу можно увеличить до 150 мг дважды в сутки.

Если пациент не может переносить лечение более высокими дозами, следует поэтапно уменьшать пероральную дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг дважды в сутки (или 100 мг дважды в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

При применении для профилактики см. информацию ниже.

Дети (от 2 до 12 лет) и подростки с низкой массой тела (12-14 лет, масса тела

Следует применять дозу как для детей, поскольку у подростков метаболизм вориконазола более похож на такое у детей, чем у взрослых.

Рекомендуемая схема дозировки

Примечание: рекомендовано на основании фармакокинетического анализа популяции, включавшей 112 детей с нарушенным иммунитетом в возрасте от 2 до 12 лет и 26 подростков с нарушенным иммунитетом в возрасте от 12 до 17 лет.

Рекомендуется начинать лечение с введения, пероральное применение следует рассмотреть только после наступления существенного клинического улучшения. Следует учесть, что экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Эти рекомендации по пероральной дозе для детей основываются на исследованиях, где вориконазол применяли в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не была исследована. Учитывая предполагаемое ограниченное время прохождения желудочно-кишечного тракта у детей, абсорбция таблеток у детей может отличаться по сравнению со взрослыми пациентами. Поэтому для детей от 2 до 12 лет рекомендуется применять препарат в лекарственной форме пероральной суспензии.

Подростки от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; 15-17 лет независимо от массы тела)

Доза вориконазола должна соответствовать дозе взрослых.

Корректировка дозы (дети [возраст от 2 до 12 лет] и подростки с низкой массой тела [12-14 лет и с массой тела]

Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно поэтапно увеличить на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если первоначально была применена максимальная пероральная доза 350 мг). Если пациент не может переносить лечение, следует поэтапно снизить дозу на 1 мг/кг (или поэтапно на 50 мг, если первоначально была применена максимальная пероральная доза 350 мг).

Применение детям от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начать в день трансплантации; Ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования в целях профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах.

Продолжительность профилактики

Безопасность и эффективность применения вориконазола на протяжении более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Нижеуказанная информация касается как лечения, так и профилактики

Корректировка дозы

Корректировка дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с вориконазолом побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и назначения альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при повышении поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения » и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применение» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функций почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел Фармакокинетика).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4 ч, недостаточно для необходимости коррекции дозы препарата.

Нарушение функции печени

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование применения Вориконазол-Виста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводилось.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результате печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение препарата Вориконазол-Виста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза преобладает над потенциальным риском. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не устанавливались. Вориконазол назначают детям от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Следует контролировать функцию печени у детей и взрослых. Биодоступность при пероральном применении у детей от 2 до 12 лет с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для своего возраста может быть ограничена. В таком случае рекомендуется введение вориконазола.

Частота фототоксических реакций выше у детей. Поскольку были сообщения о развитии плоскоклеточной карциномы (ПКК), для этой популяции пациентов оправдано принятие строгих мер по защите от солнечных лучей. Детям, у которых наблюдается фотостарение кожи, например лентигиноз или эфелиды, рекомендуется избегать воздействия солнечных лучей и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Существуют данные о трех случаях случайной передозировки. Все случаи произошли среди детей, получивших внутривенную дозу вориконазола, которая в пять раз превышает рекомендованную. Были сообщения о единичной побочной реакции светобоязни, продолжавшейся 10 минут.

Известного антидота вориконазола нет.

Вориконазол подлежит гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может помочь вывести вориконазол из организма.

Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головные боли, периферический отек, аномальные функциональные пробы печени, респираторный дистресс-синдром и боль в животе.

Тяжесть побочных реакций обычно была от легкой до умеренной степени. Никакая клинически значимая разница не наблюдалась при анализе по возрасту, расе или полу.

Побочные реакции приведены по системам и классам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и

В пределах каждой группировки по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии: часто синусит; нечасто – псевдомембранный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно – плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны системы крови: часто – агранулоцитоз ¹ , панцитопения, тромбоцитопения ² , лейкопения, анемия; нечасто – недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: редко – гиперчувствительность; редко – анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко – недостаточность надпочечников, гипотиреоз; редко – гипертиреоз.

Со стороны метаболизма: очень часто – периферический отек; часто – гипогликемия, гипокалиемия. гипонатриемия.

Со стороны психики: часто депрессия, галлюцинации, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – судороги, синкопе, тремор, гипертония ³ , парестезия, сонливость, головокружение; нечасто – отек головного мозга, энцефалопатия ⁴ , экстрапирамидные расстройства ⁵ , периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дизгевзия; редко – печеночная энцефалопатия, синдром Гиена-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения: очень часто – ухудшение зрения ⁶ ; часто – кровоизлияния в сетчатку; нечасто – расстройства со стороны зрительного нерва ⁷ , отек диска зрительного нерва ⁸ , окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко – атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха: редко – снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, флебит; нечасто – фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия, тромбофлебит, лимфангит; редко – желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – затрудненное дыхание ⁹ ; часто – острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота, рвота, диарея; часто – диспепсия, запор, хейлит, гингивит; нечасто – панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка, перитонит, гастроэнтерит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто отклонение от норм результатов печеночных проб; часто – желтуха, холестатическая желтуха, гепатит ¹⁰ ; нечасто – печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто – сыпь; часто – эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема; нечасто – синдром Стивенса-Джонсона ⁸ , фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема; редко – токсический эпидермальный некролиз ⁸ , медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) ⁸ , ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, медикаментозная токсидермия; неизвестно – кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – боли в спине; нечасто – артрит; неизвестно – периостит*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто – некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения: очень часто – пирексия; часто – боль в груди, отек лица, ^озноб , астения; нечасто – гриппоподобные заболевания.

Лабораторные показатели: часто повышение уровня креатинина в крови; нечасто – повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

*Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок

¹ Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включая гипоксически ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включая акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. пункт "Ухудшение зрения" в разделе "Побочные реакции".

⁷ После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

⁸ См. См. раздел «Особенности применения».

⁹ Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

¹¹ Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта.

Описание некоторых побочных реакций

Нарушение зрения

Нарушения зрения при приеме вориконазола очень часты. В терапевтических исследованиях нарушения зрения, связанные с лечением вориконазолом, были очень частыми (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стеклянного тела и ксантопсия). В этих исследованиях во время краткосрочного и долгосрочного лечения приблизительно у 21% пациентов наблюдалось измененное/усиленное зрительное восприятие, размытость зрения, изменение цветовосприятия или светобоязнь. Эти нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из которых спонтанно проходили в течение 60 минут. Никакие клинически значимые длительные зрительные эффекты не наблюдались. Имелись подтверждения ослабления этих явлений при неоднократном приеме вориконазола. Нарушения зрения обычно были легкой степени, что редко приводили к прекращению приема препарата и не сопровождались длительными осложнениями. Нарушения зрения могут быть вызваны более высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами.

Механизм действия неизвестен, хотя местом действия чаще всего является сетчатка. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние вориконазола на функцию сетчатки, вориконазол вызвал уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не продолжались дольше 29 дней лечения и были полностью обратимы после отмены вориконазола.

В период постмаркетингового применения вориконазола были зарегистрированы сообщения о продолжительных визуальных нежелательных явлениях.

Дерматологические реакции

Дерматологические реакции были частыми у пациентов, получавших лечение вориконазолом, однако эти пациенты имели тяжелые фоновые заболевания и принимали различные сопутствующие лекарственные средства. Большинство сыпи были легкой или умеренной степени тяжести. В редких случаях у пациентов возникали тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформная эритема (редко); лечение препаратом Вориконазол-Виста.

Если у пациента возникает сыпь, ее состояние следует тщательно контролировать. Следует прекратить прием вориконазола, если поражение прогрессирует. Были сообщения о реакциях фоточувствительности, таких как эфелиды, лентиго и актинический кератоз, особенно во время длительной терапии.

Были сообщения о плоскоклеточной карциноме кожи у пациентов, принимавших Вориконазол в течение длительных периодов времени; механизм этого явления не установлен.

Функциональные пробки печени. При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхнего предела нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0% у взрослых и 25,8% у детей, применявших вориконазол для терапии. и профилактики Отклонение от нормы функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применение вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. % пациентов по сравнению с 39,6 % пациентов в группе приема итраконазола. Побочные реакции со стороны печени, связанные с лечением, привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми (частота повышения уровней трансаминаз у детей составляла 14,2% по сравнению с 5,3% у взрослых), отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт показывает, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. Сообщалось о последующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях . Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, n ^o 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

(ответственный за выпуск серии)