| Торговое название | Ярина |
| Действующие вещества | Дроспиренон, Левомефолат кальция, Этинилэстрадиол |
| Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
| Количество в упаковке: | 28 таблеток |
| Первичная упаковка: | блистер |
| Способ применения: | Оральные |
| Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
| Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
| Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
| Признак: | Импортный |
| Происхождение: | Химический |
| Рыночный статус: | Оригинал |
| Производитель: | БАЙЕР АГ |
| Страна производства: | Германия |
| Заявитель: | Bayer |
| Условия отпуска: | По рецепту |
|
Код АТС G Средства для лечения мочеполовой системы и половые гормоны G03 Половые гормоны и их аналоги G03A Гормональные контрацептивы для системного применения G03AA Эстрогены и гестагены в фиксированных комбинациях G03AA12 Дроспиренон и этинилэстрадиол |
|
Таблетки «Ярина® Плюс» применяются при следующих показаниях:
Действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция.
Одна упаковка содержит 28 таблеток, покрытых оболочкой (21 таблетка оранжевого цвета и 7 таблеток светло-оранжевого цвета).
Действующие вещества:
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).
Левомефолата кальция (действующее вещество) - 0,451 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).
Препарат «Ярина® Плюс» не назначать женщинам при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний или заболеваний.
Препарат принимают по одной таблетке внутрь в одно и то же время каждый день. При пропуске приема таблеток или неправильном применении эффективность может снижаться.
Для достижения максимального контрацептивного эффекта препарат «Ярина® Плюс» следует применять по назначению и с соблюдением указаний, которые расположны на блистерной упаковке. В случае пропуска приема одной таблетки ее следует принять как можно скорее.
Безопасность и эффективность применения препарата «Ярина® Плюс» установлены для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат оказывает аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста, до 18-ти лет и у пациенток в возрасте от 18-ти лет. Это лекарственное средство не назначать до начала менструаций.
Не проводили исследований влияния на способность управлять автотранспортом или механизмами. Не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами у женщин, которые принимают комбинированные оральные контрацептивы.
Сообщения о серьезных неблагоприятных последствиях передозировки, в том числе при приеме препарата детьми, отсутствуют. Передозировка может привести к появлению у женщин кровотечения отмены и тошноты.
Дроспиренон - это аналог спиронолактона, что обладает антиминералокортикоидными свойствами. При передозировке следует проводить мониторинг концентрации калия и натрия в сыворотке крови и отслеживать признаки метаболического ацидоза.
Левомефолат кальция в дозе 17 мг в сутки (что в 37 раз выше, чем доза левомефолата кальция в препарате «Ярина® Плюс») хорошо переносился при длительном лечении до 12-ти недель.
Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2%) были: предменструальный синдром (12,4%), головная боль/мигрень (10,3%), болезненность/чувствительность молочных желез/дискомфорт в молочных железах (8,1%), тошнота/рвота (4,4%), изменения настроения (депрессия, депрессивное состояние, раздражительность, перепады настроения, изменения настроения и аффективная лабильность (2,3%)), боль в животе дискомфорт/болезненность (2,2%).
Серьезные побочные реакции. Клинические исследования по изучению контрацепции: депрессия, легочная эмболия, токсический кожная сыпь, лейомиома матки.
Хранить при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте.
Срок годности - 36 месяцев.
Описание лекарственного средства/медицинского изделия Ярина Плюс табл. п/о №28 на этой странице подготовлено на основании инструкции о его применении и предоставляется исключительно для выполнения требований Закона Украины «О защите прав потребителей». Перед применением лекарственного средства/медицинского изделия следует ознакомиться с инструкцией по его применению и проконсультироваться с врачом. Помните, самолечение может быть вредным для Вашего здоровья.
Отзывы
Потребители могут оставить отзывы о товаре по собственному желанию и по собственному усмотрению. Мы не модерируем соответствующие отзывы и не влияем на их содержание. Наше мнение может отличаться от содержания соответствующих отзывов. Рекомендуем не заниматься самолечением на основе отзывов других потребителей.
Полными аналогами Ярина Плюс табл. п/о №28 являются:
Упаковка / 28 шт.
Действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция;
1 упаковка содержит 28 таблеток, покрытых оболочкой (21 таблетка оранжевого цвета и 7 таблеток светло-оранжевого цвета);
1 таблетка оранжевого цвета содержит этинилэстрадиола 0,03 мг, дроспиренона 3 мг и левомефолата кальция 0,451 мг;
Другие составляющие: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа 1
1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолат кальция 0,451 мг;
Другие составляющие: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа 1
Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
- таблетки, покрытые оболочкой, содержащие гормоны, круглые, двояковыпуклые, оранжевого цвета, с одной стороны которых вытеснено «Y+» в правильном шестиугольнике;
- таблетки, содержащие только левомефолат кальция, покрытые оболочкой, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых вытеснено «М+» в правильном шестиугольнике.
Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного использования.
Код АТН G03A A12.
Механизм действия
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности, главным образом, путем угнетения овуляции. Другие возможные механизмы включают в себя изменения характера цервикальной слизи, благодаря которым усложняется проникновение спермы, и изменения эдометрия, снижающие вероятность имплантации.
Фармакодинамические свойства
Дроспиренон – аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эстрогенный компонент препарата Ярина Плюс – это этинилэстрадиол.
Контрацептивное действие
Специальных исследований фармакодинамических свойств препарата Ярина Плюс не проводили.
Добавка фолиевой кислоты
В ходе двух исследований изучали влияние препарата Ярина Плюс на уровень фолатов в плазме и эритроцитах. В рандомизированном двойном слепом исследовании с активным контролем в параллельных группах сравнивались уровни фолатов в плазме и эритроцитах у женщин (пациенток) из США во время 24-недельного лечения 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола (пре5 левомефолата и при лечении только препаратом «Джаз». Фармакодинамическое влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивалось в течение 24 недель лечения с помощью 0,451 мг кальция левомефолата или 0,4 мг фолиевой кислоты (эквимолярная доза 0,451 мг 0,03 мг этинилэстрадиола (Ярина) с последующим немаскированным применением в течение 20 недель только препарата Ярина (фаза элиминации).
Препараты Ярина Плюс и Ярина являются биоэквивалентными с учетом дроспиренона и этинилэстрадиола.
Абсолютная биодоступность дроспиренона при приеме таблетки с содержанием только дроспиренона составляет около 76%. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола – примерно 40%, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютная биодоступность препарата Ярина® Плюс, содержащая комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированную бетадексом клатратом (молекулярный комплекс), не исследовалась. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде комплекса с бетадексом клатратом и при приеме в качестве свободного стероида. Сывороточные концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола достигают максимального уровня через 1-2 часа после приема Ярина Плюс.
Фармакокинетика дроспиренона после приема однократных доз от 1 до 10 мг носит дозозависимый характер. При ежедневном применении препарата «Ярина» равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдалось почти 2-3-кратное повышение показателей Сmax и AUC (0-24 ч) в сыворотке крови дроспиренона после многократного применения препарата «Ярина» (см. таблицу 1).
Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались в течение второй половины курса лечения. При ежедневном применении препарата Ярина, показатели сывороточного уровня Сmax и AUC (0-24 часа) этинилэстрадиола повысились почти в 1,5-2 раза (см. таблицу 1).
Кальция левомефолат по своей структуре идентична L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), метаболиту витамина В9. Средняя начальная концентрация у лиц, не употребляющих продукты, обогащенные фолиевой кислотой, однако имеющих нормальный питательный рацион составляет 15 нмоль/л. При пероральном приеме кальция левомефолат абсорбируется и скапливается в организме. Максимальная концентрация в плазме крови на 50 нмоль/л выше начального уровня достигается через 0,5-1,5 ч после однократного перорального приема кальция левомефолата в дозе 0,451 мг.
Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приема 0,451 мг кальция левомефолата достигаются примерно через 8-16 недель в зависимости от показателей начального уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено более длительным жизненным циклом эритроцитов – 120 дней.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры препарата «Ярина®» (3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола)
|
Дроспиренон Средние значения (%) |
|||||
|
Курс/возраст |
Количество пациентов |
Cmax (нг/мл) |
Tmax (год) |
AUC(0-24год) (нг*год/мл) |
T1/2(год) |
|
1/1 |
12 |
36,9 (13) |
1,7 (47) |
288 (25) |
Не применяется |
|
21 января |
12 |
87,5 (59) |
1,7 (20) |
827 (23) |
30,9 (44) |
|
21/6 |
12 |
84,2 (19) |
1,8 (19) |
930 (19) |
32,5 (38) |
|
21 сентября |
12 |
81,3 (19) |
1,6 (38) |
957 (23) |
31,4 (39) |
|
13/21 |
12 |
78,7 (18) |
1,6 (26) |
968 (24) |
31,1 (36) |
|
Этинилэстрадиол Средние значения (%) |
|||||
|
Курс/возраст |
Количество пациентов |
Cmax (нг/мл) |
Tmax (год) |
AUC(0-24год) (нг*год/мл) |
T1/2(год) |
|
1/1 |
11 |
53,5 (43) |
1,9 (45) |
280 (87) |
Не применяется |
|
21 января |
11 |
92,1 (35) |
1,5 (40) |
461 (94) |
Не применяется |
|
21/6 |
11 |
99,1 (45) |
1,5 (47) |
346 (74) |
Не применяется |
|
21 сентября |
11 |
87 (43) |
1,5 (42) |
485 (92) |
Не применяется |
|
13/21 |
10 |
90,5 (45) |
1,6 (38) |
469 (83) |
Не применяется |
Воздействие пищи
Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, подобных Ярина Плюс, была ниже при приеме после еды (богатой на содержание жиров), при этом средняя сывороточная концентрация (Сmax) обоих веществ снизилась почти на 40%. Однако степень абсорбции дроспиренона осталась неизменной. В свою очередь степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшилась почти на 20% при применении после еды.
Влияние пищи на абсорбцию кальция левомефолата при применении препарата Ярина Плюс не изучалось.
Распределение
Спад сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола происходит в два этапа. Предполагаемый объем распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстрадиола - около 4-5 л/кг.
Дроспиренон не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГОСГ), или глобулином, связывающим кортизол (ГОК), однако связывание с другими белками сыворотки крови составляет около 97%. После многократного применения более 3 курсов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации). Сообщается, что этинилэстрадиол активно, однако неспецифически связывается с сывороточным альбумином (около 98,5%) и стимулирует повышение сывороточных концентраций как ГСХ, так и ГОК. Такое влияние на ГОСГ и ГОК, обусловленное действием этинилэстрадиола, не изменялось при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2-3 мг.
Сообщалось о двухфазной кинетике фолатов с быстрым и медленным обновлением запасов. Быстрое обновление запасов, возможно, отображающее недавно абсорбированные фолаты, соответствует показателю конечного периода полувыведения, составляющего примерно 4-5 часов после однократного перорального приема кальция левомефолата в дозе 0,451 мг. Для медленного обновления запасов, отражающих метаболизм полиглютамата фолата, среднее время содержания составляет 100 дней или больше.
Метаболизм
Два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме человека – это кислотная форма дроспиренона, образующаяся вследствие раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, что является результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты фармакологически неактивны. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4.
Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, являющееся основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит проходит дальнейшую трансформацию во время метилирования и глюкуронидаций перед тем, как быть выведенным с мочой и калом.
L-5-метил-ТГФ – преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, транспортируемое при физиологических условиях и при применении фолиевой кислоты и кальция левомефолата.
Вывод
Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов после однократного, так и многократного применения. Выведение из организма дроспиренона было почти полным через 10 дней, а выведенные количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон проходит активный метаболизм, и с мочой и калом выделяются только незначительные количества неизмененного дроспиренона. В моче и кале обнаружено по меньшей мере 20 различных метаболитов. Около 38-47% метаболитов в моче – конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17-20% метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.
Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола составлял, по сообщениям, около 24 часов. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.
L-5-метил-ТГФ выводится из организма с мочой в форме неизмененных фолатов и продуктов катаболизма и калом в процессе двухфазной кинетики.
Применение в особых группах пациенток
Применение детей. Безопасность и эффективность применения Ярина Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и пациенток от 18 лет. Это лекарственное средство не назначать до начала менструаций.
Применение для лиц пожилого возраста. Применение препарата Ярина Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовали; препарат не назначают пациенткам данной группы.
Расовые отличия. Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (возрастом 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в течение. Специальные исследования по особенностям других этнических группах не проводились.
Нарушение функции почек. Препарат Ярина Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек.
Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг/сут в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке крови изучали в трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все люди находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14 день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин были аналогичными концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 человек, продолжавших применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). ).
Нарушение функции печени. Препарат Ярина Плюс противопоказан для применения пациенткам с болезнями печени.
Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти в три раза выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Ярина Плюс не исследовался у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Медикаментозное взаимодействие
Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или возможных ферментных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, которые назначают одновременно с этим лекарственным средством.
Воздействие других лекарственных средств на КОК.
Вещества, снижающие эффективность КОК.Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцирующие определенные ферменты, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усугублять прорывные кровотечения.
Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови.При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20%. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации. В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проводивших с участием 20 женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки таблеток с содержанием 3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстрадиола одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 20 10 дней отмечалось повышение AUC (0-24) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно в 2,68 раза (90% ДИ: 2,44, 2,95) и 1,4 раза (90% ДИ: 1,31, 1,49) . Показатель Cmax претерпел 1,97-кратное повышение (90% ДИ: 1,79, 2,17) и 1,39-кратное повышение (90% ДИ: 1,28, 1,52) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно. Несмотря на то, что не было отмечено никакого клинически значимого влияния на безопасность или лабораторные показатели, включая уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании субъекты изучались только в течение 10 дней. Клинические последствия приема КОК с содержанием дроспиренона одновременно с непрерывным применением ингибитора CYP3A4/5 неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.
Антибиотики. Есть сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.
Воздействие КОК на другие препараты
КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. В результате возможно снижение контроля над судорогами, поэтому может потребоваться корректировка дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или возможных ферментных изменениях просмотрите инструкции для медицинского применения всех препаратов, которые назначают одновременно с этим лекарственным средством.
В условияхв пробирке этинилэстрадиол является ингибитором обратного действия в отношении изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях в пробирке дажить. В ходе двух исследованийв пробирке дроспиренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако ингибировал метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C19. Потенциальное влияние дроспиренона на активность изофермента CYP2C19 изучалось в ходе исследования клинической фармакокинетики с применением омепразола в качестве маркерного субстрата. В ходе исследования с участием 24 женщин постклимактерического возраста (12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозотным генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней. однократная пероральная доза) и 5-гидроксиомепразола, образованного под действием CYP2C19. Кроме того, не было обнаружено никакого влияния дроспиренона на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образованного с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют, что дроспиренон не ингибирует CYP2C19 и CYP3A4 в условияхжить.
Было проведено два дополнительных клинических исследования по изучению медикаментозного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых участвовали 24 здоровых постклимактерических женщин. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сут, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4.
Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающая тиреоидные гормоны, растет.
Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, принимающих препарат Ярина Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. раздел «Особенности применения»).
Было проведено исследование по изучению медикаментозного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 постклимактерических женщин с артериальной гипертензией умеренной степени, принимавших эналаприла малеат в дозе 10 мг дважды в сутки. Уровень калия проверяли у всех участниц исследования через день в течение 2 недель. Средняя сывороточная концентрация калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, была на 0,22 мэкв/л выше относительно исходного уровня в плацебо-группе. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измерялся в отдельных временных точках в течение 24 часов на исходном уровне и на 14-й день. По состоянию на 14-й день соотношение между Cmax и AUC сывороточного уровня калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, и плацебо-группе было соответственно 0,955 (90% ДИ: 0,914, 0,999) и 1,010 (90% ДИ, 0,94 08). Ни у одной из обеих групп лечения не отмечено развитие гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови ˃ 5,5 мэкв/л).
Воздействие фолатов на другие препараты. Фолаты, такие как фолиевая кислота и левомефолат кальция, могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства определенных антифолатов (например, противоэпилептические средства, метотрексат).
Воздействие других препаратов на фолаты. Сообщалось, что отдельные препараты (метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противоэпилептические препараты) вызывают снижение уровня фолатов.
Доклинические данные по безопасности
В ходе исследования канцерогенности у животных, продолжавшегося 24 месяца, при пероральном применении 10 мг/кг/день дроспиренона или 1+0,01, 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/день дроспиренона и этинилэстрадиола составляло 0,1-2-кратную экспозицию (AUC дроспиренона) у женщин, получающих контрацептивы, определили увеличение случаев развития карциномы гардеровой железы в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. В подобном исследовании у другого вида животных при пероральном применении 10 мг/кг/день дроспиренона или 0,3+0,003, 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/день дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,8- 10-кратную экспозицию у женщин, получающих контрацептивы, определяли увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромацитом надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. Исследования проведенных мутагенных дроспиренонажить дав пробирке, не выявили показаний мутагенной активности
Долговременных исследований на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводили. Исследования проведенных мутагенных левомефолатовжить дав пробирке, не выявили показаний мутагенной активности
Препарат Ярина® Плюс предназначен для применения женщинам с целью предотвращения беременности.
Препарат Ярина Плюс назначать женщинам, которые выбрали пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью уменьшения риска возникновения дефекта нервной трубки.
Препарат Ярина Плюс не назначать женщинам при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний или заболеваний.
- курят и имеют возраст более 35 лет (см. раздел «Особенности применения»);
- имеют тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии (ТЕЛА), в том числе в анамнезе (см. «Особенности применения»);
- имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел «Особенности применения»);
- больные ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»);
- имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например подострый бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»));
- больные наследственной или приобретенной гиперкоагулопатией (см. раздел «Особенности применения»);
- больные неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»);
- больные сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями (см. раздел «Особенности применения»);
- страдают головными болями с очаговыми неврологическими симптомами или мигреней с аурой или без и имеют возраст более 35 лет (см. раздел «Особенности применения»).
Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментационных изменениях просмотрите инструкции для медицинского применения всех препаратов, назначающих одновременно с этим лекарственным средством.
Воздействие других препаратов на КОК
Вещества, вызывающие уменьшение эффективности КОК
Лекарственные средства и растительные препараты, индуцирующие определенные ферменты, включая цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут снижать эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие оральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. При терапии препаратами, индуцирующими ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный метод контрацепции следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции.
Вещества, приводящие к увеличению концентрации КОК в плазме крови
При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20%. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации.
Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4, к которым относятся азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпестер или их обоих веществ. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, проводившегося с участием женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержавшего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг В течение 10 дней отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Экспозиция этинилэстрадиола увеличилась незначительно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.
Антибактериальные средства
Есть сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.
Воздействие КОК на другие препараты
КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. В результате возможно снижение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментационных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством.
КОК повышают концентрацию ферментов цитохрома CYP450 в плазме крови
В ходе клинических исследований на фоне применения гормональных контрацептивов с содержанием этинилэстрадиола повышение концентрации субстратов CYP3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или имело незначительную степень, тогда как плазменные концентрации субстратов CYP2C19 (например, омепразол и A2 теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительной до умеренной степени.
Клинические исследования не указывают на наличие ингибиторного потенциала у дроспиренона в отношении CYP-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающая тиреоидные гормоны, растет.
Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия
У женщин, принимающих препарат Ярина Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).
Воздействие фолатов на другие лекарственные средства
Фолаты могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства некоторых препаратов-антифолатов, в частности противоэпилептических средств (например, фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может привести к снижению фармакологического эффекта препаратов-антифолатов.
Воздействие других лекарственных средств на фолаты
Сообщалось, что отдельные препараты вызывают снижение уровня фолатов путем угнетения фермента дегидрофолатредуктазы (например, метотрексат и сульфасалазин), путем уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или с помощью неизвестных механизмов (например, противоэпилептические препараты, такие как карбамазепин, карбамазепин, вальпроевая кислота).
Воздействие на результаты лабораторных исследований
Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, включая факторы коагуляции, уровень липидов, толерантность к глюкозе и связывающие белки. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут скрывать дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Влияние КОК на другие препараты» раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Курение и серьезные сердечно-сосудистые осложнения
Курение повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с возрастом и количеством выжженных за день сигарет. Поэтому КОК не следует применять женщинам в возрасте старше 35 лет, которые курят (см. раздел «Противопоказания»).
Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания
Применение препарата Ярина Плюс следует прекратить в случае развития артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений.
Исходя из имеющейся информации о КОК, содержащих дроспиренон и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®»), КОК с содержанием дроспиренона ассоциируются с большим риском развития венозной тромбоэмболии (ВTE), чем КОК, содержащие левоноргестрел или другие прогестины. По данным эпидемиологических исследований сравнения рисков ВTE, возможно как полное отсутствие какого-либо повышения риска, так и его увеличение в три раза. Перед началом применения препарата Ярина Плюс у женщины, ранее не применявших КОК, и у женщины, переходящей из другого контрацептива, не содержащего дроспиренон, следует оценить все риски и преимущества применения КОК с содержанием дроспиренона с учетом вероятности развития ВTE. Дополнительно к другим факторам, по которым применение КОК противопоказано, к известным факторам риска ВTE относятся курение, ожирение и ВTE в семейном анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).
В ряде исследований сравнивали риск ВТЕ у женщин, принимавших препарат Ярина (содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), и у женщин, применявших другие КОК, в том числе с левоноргестрелом. Результаты исследований, проводимых по требованию или при содействии регуляторных органов, обобщены в таблице 2.
Таблица 2
Расчетные данные (относительный риск) развития венозной тромбоэмболии у женщин, получающих препарат Ярина, по сравнению с женщинами, принимающими оральные контрацептивы с содержанием других прогестинов.
|
Эпидемиологическое исследование (авторы, год публикации) Популяция исследования |
Препарат сравнения (все препараты – низкодозированные КОК; содержание этинилэстрадиола составляет ≤ 0,04 мг) |
Относительный риск (ВР) (95% ДИ) |
|
i3 Индженикс (Сигер, 2007 г.) Женщины, начинающие применение |
Все КОК, которые были в США во время проведения исследованияб |
АД: 0,9 (0,5-1,6) |
|
евро (Динджер, 2007 г.) Женщины, начинающие применениеа |
Все КОК, которые были в Европе во время проведения исследованияс Левоноргестрел/ЕЕ |
АД: 0,9 (0,6-1,4) АД: 1,0 (0,6-1,8) |
|
Исследование за финансирование FDA (2011) Женщины, не пользовавшиеся комбинированными гормональными контрацептивами, по меньшей мере, в течение предыдущих 6 месяцев. а Все женщины, применяющие комбинированные гормональные контрацептивыа (в том числе начинающие и продолжающие применение комбинированного гормонального контрацептива, изучаемого в исследовании) |
Другие КОК, имеющиеся при проведении исследованияг Левоноргестрел/0,03 мг ЕЕ Другие КОК, имеющиеся при проведении исследованияг Левоноргестрел/0,03 мг ЕЕ |
АД: 1,8 (1,3-2,4) АД: 1,6 (1,1-2,2) АД: 1,7 (1,4-2,1) АД: 1,5 (1,2-1,8) |
А) в том числе женщины, не пользовавшиеся комбинированными гормональными контрацептивами по меньшей мере в течение предыдущих 6 месяцев
С) включая низкодозированные КОК, содержащие следующие прогестины: левоноргестрел, дезогестрел, диеногест, хлормадинона ацетат, гестоден, ципротерона ацетат, норгестимат или норетиндрон.
Кроме вышеприведенных «регуляторных исследований» также проводились другие исследования с разными целями. В общей сложности было проведено два проспективных когортных исследования (см. таблицу 2): постмаркетинговое исследование по изучению безопасности (США) Ingenix (Seeger 2007) и Европейское постмаркетинговое исследование по изучению безопасности EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007). В продолжении исследования EURAS, продолжительном активном мониторинговом исследовании (LASS), не привлекали дополнительных лиц, а проводили дальнейшую оценку риска развития ВТЭ. Также было проведено три ретроспективных когортных исследования: одно в США за финансирование FDA (см. таблицу 2) и два – в Дании (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Кроме того, было проведено два исследования «случай-контроль»: одно в Дании – аналитическое исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) и одно в Германии (Dinger 2010). В дополнение к этому проводилось два когортных исследования типа «случай-контроль», в которых оценивался риск развития нелетальной идиопатической ВТЭ: исследование PharMetrics (Jick 2011) и исследование GPRD (Parkin 2011). Результаты всех этих исследований приведены на Рис. 1.
Рисунок 1. Риск развития ВТЭ на фоне применения препарата «Ярина®» и при применении КОК, содержащих левоноргестрел (скорректированный риск#)
Отношения рисков отражены на логарифмической шкале; отношение рисков
*Препарат сравнения «другие КОК», в том числе содержание левоноргестрела.
†LASS – продолжение исследования EURAS.
#Некоторые дополнительные параметры обозначены надстрочными буквами: а) интенсивное курение; b) артериальная гипертензия; с) ожирение; d) семейный анамнез; е) возраст; f) ИМТ; g) время применения; h) ВТЭ в анамнезе; и) период включения; j) календарный год; k) образование; l) продолжительность использования; m) способность к деторождению; n) хроническое заболевание; о) сопутствующие лекарственные средства; г) курение; q) продолжительность экспозиции; r) место
(Ссылки: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007), LASS (Долговременное активное мониторинговое исследование) (Dinger, неопубликованный документ), Исследование за финансирование FDA (Sidney 2011), Датское исследование, Датский повторный анализ (Lidegaard 2011), исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Немецкое исследование «случай-контроль» (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), исследование GPRD (Parkin 2011)10).
Несмотря на повышение абсолютных показателей риска развития ВТЭ у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, по сравнению с лицами, которые не применяли их, частота возникновения ВТЭ в период беременности еще больше, особенно в послеродовой период (см. рис.2). По оценкам, риск ВТЭ у женщин, пользующихся КОК, составляет от 3 до 9 случаев на 10000 женщин. Высокий риск ВТЭ наблюдается в течение первого года применения КОК. Данные крупного проспективного когортного исследования по изучению безопасности различных КОК позволяют сделать предположение, что такое повышение риска, если сравнивать с лицами, не принимающими КОК, является самым высоким в течение первых 6 месяцев применения КОК. Результаты этого исследования указывают, что наибольший риск развития ВТЭ отмечается в начале использования КОК или после возобновления приема (после перерыва продолжительностью 4 недели или более) КОК (того же или другого).
После прекращения применения КОК риск развития тромбоэмболических осложнений, вызванный приемом оральных контрацептивов, постепенно исчезает.
На рис.2 отражен риск развития ВТЭ у женщин, не являющихся беременными и не использующих оральные контрацептивы; для женщин, принимающих оральные контрацептивы; для беременных женщин и женщин в послеродовой период. Риск возникновения ВТЭ в перспективе выглядит следующим образом: если проследить за состоянием здоровья 10000 женщин, не являющихся беременными и не принимающих оральные контрацептивы, в течение 1 года выяснится, что ВТЭ возникнет у 1-5 из таких женщин.
Рис. 2. Вероятность развития ВТЭ
*Данные по беременности рассчитаны согласно фактической продолжительности беременности в соответствии с результатами контрольных исследований. Исходя из данных, что беременность длится девять календарных месяцев, частота составляет 7 – 27 случаев на 10000 женщин-лет.
При возможности необходимо прекратить применение Ярина Плюс по крайней мере за 4 недели до больших операций или других хирургических вмешательств, при которых повышается риск тромбоэмболии, и не использовать препарат в течение 2 нед после таких операций.
Женщины, не кормящие грудью, могут начинать прием препарата Ярина Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Риск послеродовой тромбоэмболии снижается через 3 нед после родов, тогда как именно в это время риск овуляции повышается.
Применение КОК также приводит к повышению риска артериальных тромбозов, в частности инсульта и инфаркта миокарда, особенно у женщин с другими факторами риска развития этих расстройств.
Установлено, что КОК повышают как относительный, так и популяционный риск развития цереброваскулярных явлений (ишемический и геморрагический инсульт), хотя в целом риск выше у женщин старшего возраста (35 лет), больных артериальной гипертензией, которые курят. Применение КОК также увеличивает риск инсульта у женщин с другими основными факторами риска.
Применение оральных контрацептивов женщинам с факторами риска развития цереброваскулярных заболеваний требует осторожности.
Применение препарата Ярина Плюс следует прекратить при потере зрения невыясненной этиологии, проптозе, диплопии, отеке диска зрительного нерва и сосудистых поражениях сетчатки. Необходимо немедленно обследовать выявление возможного тромбоза ретинальных вен (см. раздел «Побочные реакции»).
Гиперкалиемия
Препарат Ярина Плюс содержит 3 мг прогестина дроспиренона, который обладает антиминералокортикоидными свойствами, в том числе может вызывать гиперкалиемию у пациенток, относящихся к группе повышенного риска. Указанное свойство дроспиренона аналогично действию спиронолактона в дозе 25 мг. Препарат Ярина Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями, провоцирующими развитие гиперкалиемии (например, нарушение функции почек, нарушение функции печени и недостаточность коры надпочечников). У женщин, получающих ежедневную длительную терапию хронических состояний или заболеваний препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке крови, в течение курса лечения необходимо контролировать сывороточную концентрацию калия. К лекарственным средствам, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, относятся ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВП. Следует рассмотреть возможность осуществления мониторинга сывороточных концентраций калия у пациенток из группы повышенного риска, проходящих сопутствующую длительную терапию с применением мощного ингибитора цитохрома CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ/ВХС (например, индинавир, боцепревир) и кларитромицин (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Рак молочной железы и репродуктивных органов
Женщинам, которые болеют или болели ранее раком молочной железы, не следует принимать препарат Ярина Плюс, поскольку рак молочной железы – это гормонозависимая опухоль.
Есть убедительные подтверждения того, что КОК не увеличивают частоту развития рака молочных желез. Несмотря на то, что в отдельных исследованиях выдвигалось предположение, что КОК могут увеличивать частоту возникновения рака молочных желез, данные последних исследований не подтверждают этот факт.
Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что применение КОК ассоциируется с ростом риска развития рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Однако не достигнуто единого мнения относительно того, насколько эти результаты могут быть обусловлены различиями в половом поведении и другими факторами.
Важнейшим фактором риска рака шейки матки является папилломавирусная инфекция человека.
Заболевание печени
При появлении желтухи применение препарата Ярина Плюс прекращают. У пациенток с нарушением функции печени возможно нарушение метаболизма стероидных гормонов. При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КОК, пока показатели функции печени не вернутся в норму и будет исключена причинная связь с приемом КОК.
Возникновение аденомы печени ассоциируется с применением КОК. По расчетам этот риск составляет 3,3 случая на 100000 женщин, принимающих КОК. Разрыв аденомы печени может иметь летальные исходы из-за внутрибрюшного кровотечения.
Исследования показали повышение риска развития печеночно-клеточного рака у лиц, применяющих КОК в течение длительного времени (8 лет). Однако риск возникновения рака печени у женщин, применяющих КОК, составляет менее 1 случая на миллион человек.
В редких случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральном участке, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность опухоли печени при применении КОК.
У женщин, имеющих в анамнезе случаи холестаза, связанного с беременностью, возможно развитие холестаза, ассоциирующегося с применением оральных контрацептивов. У женщин с холестазом, вызванным КОК, в анамнезе могут развиваться рецидивы при повторном применении КОК.
Риск повышения уровня печеночных ферментов при одновременном применении препаратов для лечения вирусного гепатита С
В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВМН), включая некоторые случаи повышение более чем в 20 раз выше ВМН, наблюдалось значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Прежде чем начать терапию комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира с/без добавления дасабувира (см. раздел «Противопоказания»), следует прекратить применение препарата Ярина Плюс. Восстановить применение Ярина Плюс можно примерно через 2 недели после завершения курса применения лекарственных средств для терапии вирусного гепатита С.
Повышение АД
У женщин с хорошо контролируемой артериальной гипертензией следует отслеживать показатели артериального давления и прекратить применение Ярина Плюс при их значительном повышении. Женщинам с неконтролируемой артериальной гипертензией или гипертензией с другими сосудистыми заболеваниями не должны принимать КОК.
У женщин, принимавших КОК, наблюдалось повышение артериального давления, которое возникает чаще у женщин старшего возраста и при длительном применении препарата. Частота артериальной гипертензии растет с увеличением концентрации прогестина.
Заболевание желчного пузыря
Результаты исследований указывают на незначительное повышение относительного риска развития заболеваний желчного пузыря у женщин, применяющих КОК.
Воздействие на углеводный и липидный обмен
Женщины с предрасположенностью к развитию сахарного диабета и пациентки, страдающие диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением при применении препарата Ярина Плюс. КОК могут вызвать дозозависимое снижение толерантности к глюкозе.
Для женщин с неконтролируемой дислипидемией следует рассмотреть возможность использования альтернативных средств контрацепции. У незначительной части женщин на фоне применения КОК происходят неблагоприятные изменения липидного обмена.
У женщин с гипертриглицеридемией или наличием в семейном анамнезе этого расстройства при применении КОК повышается риск развития панкреатита.
Головная боль
Если у женщины, принимающей препарат Ярина Плюс, возникают головные боли, которые имеют рецидивирующий характер, являются стойкими или интенсивными, следует тщательно изучить случай и, в случае необходимости, отменить применение Ярина Плюс.
Увеличение частоты или тяжести мигреней на фоне применения КОК (что может быть предшественником цереброваскулярного расстройства) может служить основанием для немедленной отмены КОК.
Нерегулярные кровотечения
На фоне применения КОК у пациенток иногда возникают нерегулярные (прорывные или внутрицикловые) кровотечения и кровомазание, особенно в первые три месяца приема. В случае устойчивых кровотечений или появления кровотечения после предварительного регулярного цикла следует обследовать женщину на наличие беременности и злокачественных новообразований. Если патология и беременность исключены, нерегулярные кровотечения могут исчезнуть со временем или после перехода на другой КОК.
Данные десяти клинических исследований контрацептивной эффективности препарата Ярина (N = 2467) показали, что количество женщин, применявших препарат Ярина и у которых были незапланированные кровотечения, уменьшилось с 12% в цикле 2 до 6% (цикл 13). 25 пациенток с 3009 года в ходе исследований применения препарата Ярина® и препарата Ярина® Плюс (
Среднее количество дней кровотечения у большинства пациенток (86-88%) составило 4-7 дней. У пациенток, применявших препарат Ярина Плюс, может наблюдаться отсутствие кровотечения отмены, даже если они не беременны. Согласно записям пациенток в дневниках, проанализированных в ходе исследований контрацептивной эффективности препарата Ярина, в течение 2-13 циклов, от 6 до 10% имели циклы без кровотечений отмены. У некоторых женщин может встречаться аменорея или олигоменорея, вызванная приемом противозачаточных таблеток, особенно если такие нарушения отмечались ранее.
При отсутствии кровотечения отмены следует рассмотреть возможность беременности. Если пациентка не соблюдала назначенный режим применения препарата (пропустила прием одной или более таблеток, содержащих гормоны, или начала принимать их на день позже, чем должна была начать), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать вероятность беременности и принять необходимые диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим применения препарата и у нее отсутствуют два кровотечения отмены подряд, необходимо исключить беременность.
Применение КОК перед беременностью или ранних сроках беременности
Расширенные эпидемиологические исследования не показали повышения риска появления врожденных пороков развития плода у женщин, принимавших оральные контрацептивы до беременности. В исследованиях также не выявлены признаки тератогенного эффекта, в том числе не определены аномалии развития сердца и дефекты уменьшения конечностей, при непреднамеренном применении женщинами препарата на ранних сроках беременности. При подтверждении беременности следует прекратить прием препарата Ярина Плюс и начать применение витаминных добавок для беременных с содержанием фолатов.
Оральные контрацептивы не следует применять для индуцирования кровотечения отмены в качестве теста на беременность (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Депрессия
Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением; при рецидивах депрессии тяжелой степени препарат Ярина Плюс следует отменить.
Воздействие на результаты лабораторных исследований
Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, включая факторы коагуляции, уровень липидов, толерантность к глюкозе и связывающие белки. Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающая тиреоидные гормоны, растет. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут скрывать дефицит витамина В12.
Мониторинг
Женщины, принимающие КОК, должны ежегодно посещать врача с целью контроля артериального давления и проведения других необходимых обследований.
Другие состояния
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека.
В единичных случаях может развиваться хлоазма, особенно у женщин, ранее имевших хлоазма беременных. Женщины с предрасположенностью к появлению хлоазмы должны избегать воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения во время приема КОК.
Случаи болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.
Каждая таблетка оранжевого цвета содержит 45 мг лактозы, каждая таблетка светло-оранжевого цвета содержит 48 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при нахождении на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы.
Беременность.У женщин, ненамеренно принимавших КОК на ранних сроках беременности, риск возникновения дефектов развития у грудных детей повышается незначительно или вообще не повышается. Эпидемиологические исследования и результаты мета-анализов не выявили увеличения риска возникновения пороков развития половых и других органов (в том числе пороков сердца и дефектов уменьшения конечностей) после приема низкодозовых КОК перед зачатием или на ранних сроках беременности.
Применение КОК в целях стимулирования кровотечения отмены не следует использовать в качестве теста на беременность. Не следует принимать КОК во время беременности для лечения угрозы выкидыша или повторных выкидышей.
Женщины, не кормящие грудью, могут начинать применение КОК не ранее чем через 4 недели после родов.
Женщины, кормящие грудью.Женщинам, которые кормят грудью, следует порекомендовать при возможности применять другие средства контрацепции до прекращения грудного кормления. КОК с содержанием эстрогенов могут снижать продуцирование молока у кормящих грудью. После налаживания грудного вскармливания такое угнетение продуцирования маловероятно, однако у отдельных женщин оно может возникать в любое время. Стероидные гормоны, входящие в состав оральных контрацептивов, или их метаболиты в незначительных количествах проникают в грудное молоко.
После перорального применения таблеток с содержанием 3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат Ярина), около 0,02% дозы дроспиренона было выявлено в течение 24 часов в грудном молоке женщин после родов. Таким образом, максимальная суточная доза, получаемая младенцем, составляет около 0,003 мг дроспиренона.
Имеющиеся результаты исследований указывают на отсутствие неблагоприятного влияния фолатов на грудных детей, которые находятся на грудном кормлении.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с механизмами
Не проводили исследований о влиянии на способность управлять автотранспортом или механизмами. Не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы.
Как принимать препарат Ярина Плюс
Принимают по 1 таблетке перорально в одно и то же время каждый день. При пропуске приема таблеток или неправильном применении препарата эффективность может снижаться.
Для достижения максимального контрацептивного эффекта препарат Ярина Плюс следует применять согласно назначению и соблюдению указаний, указанных на блистерной упаковке. При пропуске приема 1 таблетки ее следует принять как можно скорее.
Как начать применение препарата Ярина® Плюс
Начинать прием Ярина Плюс необходимо в первый день менструального цикла (начало в 1-й день цикла) или в первое воскресенье после начала менструального цикла (начало в воскресенье).
В течение первого цикла применения Ярина Плюс женщина должна принимать по 1 оранжевой таблетке ежедневно, начиная с 1-го дня менструального цикла (первый день менструации - 1-й день цикла). Пациентка должна принимать по 1 оранжевой таблетке Ярина Плюс в день в течение 21 дня подряд, после чего в течение 22-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в сутки. Препарат Ярина® Плюс следует принимать согласно указаниям, содержащимся на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости, в случае необходимости. Прием препарата Ярина Плюс не зависит от еды. В случае первого приема таблеток Ярина Плюс не в 1-й день менструального цикла, а позже, контрацептивная эффективность препарата наступает только после первых 7 дней его непрерывного применения. В таком случае необходимо дополнительное использование негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приема Ярина Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения в начале применения препарата.
В течение первого цикла применения препарата Ярина Плюс женщина должна принимать по 1 оранжевой таблетке Ярина Плюс ежедневно в течение 21 дня подряд, после чего в течение 22-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в сутки. Препарат Ярина® Плюс следует принимать согласно указаниям, указанным на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости, в случае необходимости. Прием препарата Ярина Плюс не зависит от еды. Контрацептивная эффективность препарата Ярина Плюс наступает не ранее чем через 7 дней его непрерывного применения. Необходимо дополнительное применение негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приема Ярина Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения в начале применения препарата.
Пациентка должна начинать второй и все последующие 28-дневные курсы приема препарата Ярина Плюс в тот же день недели, что и первый курс и соблюдать одинаковую схему применения. Прием оранжевых таблеток начинать на следующий день после приема последней светло-оранжевой таблетки, содержащей фолат, независимо от того, наступила менструация или ожидается. Каждый раз, когда следующий курс препарата Ярина Плюс начинается не на следующий день после приема последней светло-оранжевой таблетки, а позже, пациентка должна пользоваться другим методом контрацепции, пока период приема оранжевых таблеток Ярина Плюс не составит 7 дней подряд.
Переход из других противозачаточных таблеток
При переходе с других противозачаточных таблеток применение препарата Ярина Плюс начинать в день, когда необходимо начать прием таблеток из новой упаковки предыдущего орального контрацептива.
Переход с другого метода контрацепции, кроме противозачаточных таблеток
При переходе из трансдермального пластыря или вагинального кольца препарат Ярина Плюс начинать принимать в день наступления срока последующего применения указанных средств контрацепции. При переходе с инъекционных контрацептивов препарат Ярина Плюс начинают применять в день, когда должна быть проведена следующая инъекция. При переходе из внутриматочного средства или имплантата препарат Ярина Плюс начинать принимать в день их удаления.
Кровотечение отмены обычно наступает в течение 3 дней после приема последней оранжевой таблетки. В случае появления кровомазания или прорывного кровотечения во время приема препарата Ярина Плюс необходимо продолжение его применения в соответствии с вышеприведенным режимом. Такие кровотечения обычно временные и не имеют клинического значения, однако в случае устойчивого или длительного кровотечения женщину должен осмотреть врач.
Несмотря на то, что частота беременности при применении Ярина Плюс согласно инструкции является низкой, в случае отсутствия кровотечения отмены следует учитывать возможность беременности. В случае несоблюдения пациенткой назначенного режима применения (пропуск приема 1 или более активных таблеток или начало их применения не в нужный день, а позже) при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и принять соответствующие диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим и у нее отсутствуют два кровотечения подряд, следует исключить наличие беременности. При подтверждении беременности применение препарата Ярина Плюс нужно прекратить.
Риск наступления беременности растет с каждой пропущенной активной таблеткой оранжевого цвета.
Что делать в случае пропуска приема таблетки
Пропущен прием 1 оранжевой таблетки в упаковке.
Принять таблетку, как только пациентка упомянет о пропуске. Принимать следующую таблетку в обычное время. Это означает, что в этом случае возможен прием 2 таблеток в один день.
В случае полового акта нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.
Пропущен прием 2 оранжевых таблеток в ряду «Неделя 1» или «Неделя 2» блистерной упаковки.
Принять 2 таблетки в день, в который упоминается пропуск, и 2 таблетки на следующий день.
Далее принимать по 1 таблетке в день до окончания упаковки.
Если в последующие 7 дней после возобновления приема таблеток состоится половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. В течение этих 7 дней следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды).
Пропущен прием 2 оранжевых таблеток в ряду «Неделя 3» блистерной упаковки.
Если применение препарата Ярина Плюс было начато в 1-й день цикла, прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.
Если применение препарата Ярина Плюс было начато в воскресенье, продолжать прием по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.
Если в последующие 7 дней после возобновления приема таблеток состоится половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. В течение этих 7 дней следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды).
Ожидается, что в данном цикле будет отсутствовать кровотечение отмены. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.
Пропущен прием 3 или более оранжевых таблеток в ряду в течение любой недели
Если применение препарата Ярина Плюс было начато в 1-й день цикла, следует прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.
Если применение препарата Ярина Плюс было начато в воскресенье, продолжать прием по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.
Если в последующие 7 дней после возобновления приема таблеток состоится половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. В течение этих 7 дней следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды).
Ожидается, что в данном цикле будет отсутствовать кровотечение отмены. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.
Пропущен прием любой из 7 светло-оранжевых таблеток в ряду «Неделя 4»
Удалить пропущенную таблетку из блистерной упаковки.
Продолжать прием по 1 таблетке в день до окончания таблеток в блистерной упаковке.
Потребности в дополнительных способах контрацепции нет.
Если, несмотря на вышеприведенные рекомендации, пациентка не уверена в том, каким образом действовать в случае пропуска приема таблеток
Использовать дополнительный метод контрацепции (например презерватив и спермициды) во время полового акта.
Обратиться за консультацией к врачу и продолжать прием препарата по 1 активной оранжевой таблетке 1 раз в день, если не получены другие рекомендации.
Если прорывное кровотечение появляется после пропуска приема таблеток, обычно это временное явление и не имеет последствий. При пропуске пациенткой приема одной или более светло-оранжевых таблеток контрацептивная защита сохраняется при условии, что в нужный день она начнет новый курс приема таблеток оранжевого цвета.
Из-за повышенного риска развития тромбоэмболии женщинам в послеродовой период, которые не кормят грудью, и женщинам после аборта во втором триместре беременности необходимо начинать прием препарата Ярина Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Если женщина начинает применение препарата Ярина Плюс после родов и еще не имела менструального кровотечения, следует проверить ее на наличие беременности и проинформировать о необходимости использования дополнительного метода контрацепции, пока период непрерывного приема таблеток Ярина Плюс не составит 7 дней.
Рекомендации при расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта.
В случае тяжелой рвоты или диареи возможно неполное всасывание препарата. В этом случае следует применять дополнительные средства контрацепции.
Если рвота началась в течение 3-4 часов после приема таблетки Ярина Плюс, эта ситуация похожа на пропуск приема препарата, поэтому следует придерживаться рекомендаций на случай пропуска приема таблеток.
Фолат.
Рабочая группа США по профилактическим мерам рекомендует женщинам репродуктивного возраста ежедневно дополнять свой рацион по крайней мере 0,4 мг (400 мкг) фолиевой кислоты. Перед назначением препарата Ярина Плюс необходимо узнать, принимает ли женщина фолаты, и учитывать это. Если применение препарата Ярина Плюс прекращается из-за наступления беременности, следует обеспечить продолжение получения фолатов женщиной.
Применение для лиц пожилого возраста.
Применение препарата Ярина Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовалось; препарат не назначать пациенткам этой возрастной группы.
Пациентки с нарушением функции почек.
Препарат Ярина Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек.
Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг/сут в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке крови изучалось на трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все люди находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14 день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин были аналогичными концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 человек, продолжавших применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). ).
Пациентки с нарушением функции печени.
Препарат Ярина Плюс противопоказан для применения пациенткам с болезнями печени.
Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти в три раза выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Ярина Плюс не исследовался у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Расовые отличия.
Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (возрастом 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в течение. Специальных исследований по особенностям других этнических группах не проводили.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Ярина Плюс установлены для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат проявляет аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и у пациенток в возрасте от 18 лет. Это лекарственное средство не назначать до начала менструаций.
Сообщения о серьезных неблагоприятных последствиях передозировки, в том числе при приеме препарата детьми, отсутствуют. Передозировка может приводить к появлению у женщин кровотечения отмены и тошноты.
Дроспиренон – это аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными свойствами. При передозировке следует проводить мониторинг концентрации калия и натрия в сыворотке крови и отслеживать признаки метаболического ацидоза.
Левомефолат кальция в дозе 17 мг/сут (что в 37 раз выше, чем доза левомефолата кальция в препарате Ярина)Ò Плюс) хорошо переносился при продолжительном лечении до 12 недель.
Серьезные побочные реакции, отмеченные при применении КОК, описаны в других разделах данной инструкции по медицинскому применению:
Побочные реакции, которые часто наблюдаются у женщин, применяющих КОК:
Данные, полученные в ходе клинических исследований
Поскольку условия проведения клинических исследований широко различаются, частота побочных реакций, отмеченная в одних исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой, зарегистрированной в других клинических исследованиях, и может не отражать реальную практикующуюся частоту.
Клинические исследования по изучению контрацептивного действия и обеспечению фолатного статуса
Данные отражают опыт применения препарата «Ярина» (3 мг дроспиренон/0,03 мг этинилэстрадиол) в адекватном контролируемом исследовании контрацептивного действия (N = 2837) и обеспечении фолатного статуса (N = 172).
Относительно контрацептивного действия (N = 326) в США проведено открытое мультицентровое исследование участием здоровых женщин в возрасте от 18 до 35 лет, применявших препарат «Ярина®» до 13 циклов. Второе регистрационное клиническое исследование (N = 442) – мультицентровое, рандомизированное, открытое сравнительное Европейское исследование применения препарата «Ярина®» по сравнению с 0,150 мг дезогестрела/0,03 мг этинилэстрадиола у здоровых женщин в возрасте от 17 до 40 лет, получавших препарат циклов. Для исследования первичной эффективности с применением препарата Ярина Плюс для обеспечения фолатного статуса было проведено рандомизированное одноцентровое Европейское исследование с участием 172 здоровых женщин в возрасте от 18 до 40 лет для сравнения фармакодинамических эффектов препарата «Ярина» + 0,451 мг левомефолата кальция и совместимости. Ярина® с фолиевой кислотой в течение 24 недель лечения с последующим 20-недельным открытым исследованием применения препарата «Ярина®».
Побочные реакции, отмеченные при применении по двум показаниям, совпадают и приводятся с указанием частоты в соответствии с объединенными массивами данных. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2%) были: предменструальный синдром (12,4%), головная боль/мигрень (10,3%), болезненность/чувствительность молочных желез/ощущение дискомфорта в молочных железах (8,1%), тошнота/ рвота (4,4%), изменения настроения (депрессия, депрессивное состояние, раздраженность, изменения настроения, изменения настроения и аффективная лабильность (2,3%)), абдоминальная боль/дискомфорт/болезненность (2,2%).
Побочные реакции (≥1%), требовавшие прекращения участия в исследованиях
Клинические исследования по изучению контрацептивного действия. Из 2837 женщин 6,7% прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее распространенными из которых были головные боли/мигрень (1,5%).
Клинические исследования по изучению эффективности сложения фолатов. Не наблюдались реакции, приводившие к прекращению участия в исследованиях.
Серьезные побочные реакции
Клинические исследования по изучению контрацептивного действия: депрессия, легочная эмболия, токсическая кожная сыпь, лейомиома матки.
Клиническое исследование по изучению эффективности добавления фолатов: не отмечено никаких серьезных побочных реакций.
Опыт после регистрационного применения
Следующие побочные реакции были обнаружены во время послерегистрационного применения препарата «Ярина». Поскольку сообщения об этих реакциях отправлялись добровольно и касались популяций неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с применением препарата.
Со стороны сосудов: венозные и артериальные тромбоэмболические явления (в том числе легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, интракардиальный тромбоз, тромбоз интракраниального венозного синуса, тромбоз сагиттальной пазухи твердой мозговой оболочки, тромбоз вен сит, тромбоз вен сит;
Гепатобилиарные расстройства: заболевание желчного пузыря.
Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.
Со стороны питания и нарушения обмена веществ: гиперкалиемия.
Со стороны кожи и подкожной основы: хлоазма.
36 месяцев.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.
Блистер с 28 таблетками, покрытыми оболочкой и календарной шкалой в картонной пачке.
По рецепту.
Байер АГ/Bayer AG.
Адрес
Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия / Mullerstrasse 178, 13353, Берлин, Германия.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}
