Арифам таблетки с модифицированным высвобождением по 1,5 мг/10 мг 2 блистера по 15 шт

Фармакодинамика

Механизм действия. Индапамид — это производное сульфонамидов с индоловым кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам, действует путем ингибирования реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, калия и магния, повышая таким образом мочеотделение и обеспечивая антигипертензивное действие.

Амлодипин — ингибитор поступления ионов кальция группы дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), препятствующий трансмембранному поступлению ионов кальция в гладкие мышцы миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина заключается в его способности расслаблять гладкие мышцы сосудов.

Фармакодинамические эффекты. Клинические исследования II и III фазы продемонстрировали, что при применении индапамида в монотерапии антигипертензивный эффект длится 24 ч. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий, снижением резистентности артериол и ОПСС. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении определенной дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество побочных явлений возрастает. В случае отсутствия эффекта от лечения повышать дозу не следует.

Также в ходе кратко-, средне- и долгосрочных исследований с участием пациентов с АГ было продемонстрировано, что индапамид:

• не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП);
• не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных сахарным диабетом с АГ.

У пациентов с АГ прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически достоверное снижение АД на протяжении 24 ч в положении лежа и стоя. Из-за медленного начала действия амлодипина его применение не приводит к острой гипотензии. Прием амлодипина не был связан с возникновением каких-либо метаболических побочных реакций или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять у пациентов с БА, подагрой и сахарным диабетом.

Фармакокинетика. Одновременный прием индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетических свойств по сравнению с их отдельным применением.

Индапамид. Равномерное пролонгированное высвобождение индапамида обеспечивается благодаря матриксной системе, в которой распределено действующее вещество.

Абсорбция. Индапамид, который высвобождается из таблетки, быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Прием пищи несколько повышает скорость всасывания, но не влияет на количество абсорбированного действующего вещества.

C_max в плазме крови достигается примерно через 12 ч после перорального приема однократной дозы, повторное применение уменьшает колебания уровня индапамида в плазме крови между двумя приемами препарата. Существует интраиндивидуальная вариабельность.

Распределение. Связывание индапамида с белками плазмы крови — 79%. T_½ составляет 14–24 ч (в среднем — 18 ч). Уровень стабильной концентрации достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к кумуляции.

Выведение. Выводится главным образом с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.

Пациенты высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин. Высвобождение амлодипина происходит немедленно.

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы крови. После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, C_max в крови достигается через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/выведение. T_½ амлодипина из плазмы крови составляет около 35–50 ч, что соответствует однократной дозе. Амлодипин экстенсивно метаболизируется печенью до неактивных метаболитов. С мочой выводится 60% введенной дозы, 10% из которых составляет амлодипин в неизмененном виде.

Применение пациентам с нарушением функции печени. Количество клинических данных относительно применения амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению T_½ и показателя AUC примерно на 40–60%.

Применение у пациентов пожилого возраста. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и у молодых пациентов является одинаковым. У больных пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_½. У лиц с застойной сердечной недостаточностью увеличение AUC и T_½ было ожидаемым для исследуемой возрастной группы пациентов.

Лечение аг у пациентов, которым необходимо лечение индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированных комбинациях.

Для перорального применения.

1 таблетка в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетку глотают целиком, не разжевывая, запивая водой. Максимальная суточная доза — 1 таблетка (1,5 мг/10 мг).

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для инициации терапии.

При необходимости изменения дозы следует провести индивидуальное титрование каждого из компонентов комбинации.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При нарушении функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции рекомендуемой дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Пациентам пожилого возраста Арифам следует применять с учетом функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При тяжелых нарушениях функции печени лечение препаратом противопоказано.

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести рекомендации относительно дозирования амлодипина не установлены, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью и начинать лечение с самой низкой дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или каким-либо вспомогательных веществам;

• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);
• сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда.

Чаще всего при применении отдельно индапамида и амлодипина сообщалось о таких побочных реакциях, как гипокалиемия, сонливость, головокружение, головная боль, нарушение зрения, диплопии, пальпитации, приливы крови, одышка, боль в абдоминальной области, тошнота, диспепсия, смена ритма дефекации, диарея, запор, макулопапулезная сыпь, отек лодыжки, мышечные спазмы, отек, усталость и астения.

Во время лечения индапамидом и амлодипином сообщалось о побочных реакциях с такой частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, ≤1/100); редко (≥1/10 000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: ринит (нечасто — амлодипин).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения (очень редко — индапамид и амлодипин); тромбоцитопения (очень редко — индапамид и амлодипин); агранулоцитоз (очень редко — индапамид); апластическая анемия (очень редко — индапамид); гемолитическая анемия (очень редко — индапамид).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (очень редко — амлодипин).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипокалиемия (часто; во время клинических исследований гипокалиемия (уровень калия в плазме крови 3,4 ммоль/л) наблюдалась у 10% пациентов, у 4% больных уровень калия в плазме крови составлял 3,2 ммоль/л после 4–6 нед лечения, через 12 нед терапии среднее снижение уровня калия в плазме крови составляло 0,23 ммоль/л (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) — индапамид); гипергликемия (очень редко — амлодипин); гиперкальциемия (очень редко — индапамид); гипонатриемия с гиповолемией* (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны психики: бессонница (нечасто — амлодипин); изменения настроения (в том числе тревога) (нечасто — амлодипин); депрессия (нечасто — амлодипин); спутанность сознания (редко — амлодипин).

Со стороны нервной системы: сонливость (часто (особенно в начале лечения) — амлодипин); головокружение (часто (особенно в начале лечения) — амлодипин); головная боль (редко — индапамид, часто (особенно в начале лечения) — амлодипин); тремор (нечасто — амлодипин); дисгевзия (нечасто — амлодипин); обморок (частота неизвестна — индапамид, нечасто — амлодипин); гипестезия (нечасто — амлодипин); парестезия (редко — индапамид, нечасто — амлодипин); гипертонус (очень редко — амлодипин); периферическая нейропатия (очень редко — амлодипин); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) (частота неизвестна ― амлодипин); в случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (частота неизвестна — индапамид) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны органа зрения: нарушение зрения (частота неизвестна — индапамид, часто — амлодипин); диплопия (часто — амлодипин); миопия (частота неизвестна — индапамид); нечеткость зрения (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах (нечасто — амлодипин); вертиго (редко  — индапамид).

Со стороны сердца: пальпитации (часто — амлодипин); инфаркт миокарда (очень редко — амлодипин); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко — индапамид, нечасто — амлодипин); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (частота неизвестна — индапамид) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Со стороны сосудов: приливы крови (часто — амлодипин); артериальная гипотензия (очень редко — индапамид, нечасто — амлодипин); васкулит (очень редко — амлодипин).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (часто — амлодипин); кашель (нечасто — амлодипин).

Со стороны ЖКТ: боль в абдоминальной области (часто — амлодипин); тошнота (редко — индапамид, часто — амлодипин); рвота (нечасто — индапамид, нечасто — амлодипин); диспепсия (часто — амлодипин); изменение ритма дефекации (часто — амлодипин); сухость во рту (редко — индапамид, нечасто — амлодипин); панкреатит (очень редко — индапамид и амлодипин); гастрит (очень редко — амлодипин); гиперплазия десен (очень редко — амлодипин); диарея (часто — амлодипин); запор (редко — индапамид, часто — амлодипин).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (частота неизвестна — индапамид, очень редко — амлодипин); желтуха (очень редко — амлодипин); нарушение функции печени (очень редко — индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: макулопапулезная сыпь (часто — индапамид); пурпура (нечасто — индапамид, нечасто — амлодипин); алопеция (нечасто — амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто — амлодипин); гипергидроз (нечасто — амлодипин); зуд (нечасто — амлодипин); сыпь (нечасто — амлодипин); экзантема (нечасто — амлодипин); ангионевротический отек (очень редко — индапамид, очень редко — амлодипин); крапивница (очень редко — индапамид, нечасто — амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (очень редко — индапамид); синдром Стивенса — Джонсона (очень редко — индапамид, очень редко — амлодипин); мультиформная эритема (очень редко — амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко — амлодипин); отек Квинке (очень редко — амлодипин); реакции фоточувствительности (сообщалось о случаях реакций фоточувствительности — индапамид, очень редко — амлодипин) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: отек лодыжки (часто — амлодипин); артралгия (нечасто — амлодипин); миалгия (нечасто — амлодипин); спазмы мышц (часто — амлодипин); боль в спине (нечасто — амлодипин); возможно обострение имеющейся системной красной волчанки (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания (нечасто — амлодипин); никтурия (нечасто — амлодипин); поллакиурия (нечасто — амлодипин); почечная недостаточность (очень редко — индапамид).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — амлодипин); гинекомастия (нечасто — амлодипин).

Общие нарушения и реакции в месте введения: отек (очень часто — амлодипин); усталость (редко — индапамид, часто — амлодипин); боль в грудной клетке (нечасто — амлодипин); астения (часто — амлодипин); боль (нечасто — амлодипин); недомогание (нечасто — амлодипин).

Результаты лабораторных исследований: увеличение массы тела (нечасто — амлодипин); уменьшение массы тела (нечасто — амлодипин); удлинение интервала Q–T на ЭКГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (частота неизвестна — индапамид); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна — индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков должна быть тщательно взвешена перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна — индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков должна быть тщательно взвешена перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня печеночных ферментов (частота неизвестна — индапамид, очень редко** — амлодипин).

*Может привести к дегидратации и возникновению ортостатической гипотензии; сопутствующая потеря ионов хлора может вызвать вторичный компенсаторный метаболический алкалоз (частота и выраженность этого явления низкие).

**В основном вследствие холестаза.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства очень важен. Он позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Печеночная энцефалопатия. у пациентов с нарушением функции печени применение тиазидоподобных диуретиков может вызвать возникновение печеночной энцефалопатии, особенно в случае дисбаланса электролитов. в таком случае применение арифама следует немедленно прекратить из-за наличия индапамида в его составе.

Фоточувствительность. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях возникновения реакций фоточувствительности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При появлении реакции фоточувствительности во время лечения прием препарата рекомендуется прекратить. Если же есть необходимость в восстановлении его применения, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Меры предосторожности при применении

Гипертонический криз. Целевые исследования по безопасности и эффективности амлодипина в состоянии гипертонического криза не проводили.

Баланс воды и электролитов

• Уровень натрия в плазме крови. Перед началом лечения и затем через регулярные интервалы следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в плазме крови вначале может быть бессимптомным, поэтому необходим мониторинг. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени мониторинг следует проводить чаще (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ПЕРЕДОЗИРОВКА). Любое лечение диуретиками может привести к гипонатриемии, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительные.
• Уровень калия в плазме крови. Снижение уровня калия в плазме крови с возникновением гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Следует предотвращать возникновение гипокалиемии (3,4 ммоль/л) у пациентов с высоким риском, таких как пациенты пожилого возраста, пациенты, которые недостаточно питаются и/или принимают много препаратов, пациенты с циррозом печени, который сопровождается отеками и асцитом, пациенты с ИБС и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения аритмий.

Больные с удлиненным интервалом Q–T врожденного или ятрогенного генеза также относятся к группе риска. У таких пациентов гипокалиемия и брадикардия могут способствовать развитию аритмий тяжелой степени, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной.

Во всех вышеупомянутых случаях необходим более частый контроль уровня калия в плазме крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует выполнить в течение 1-й недели лечения. При выявлении гипокалиемии следует корректировать уровень калия в плазме крови.

• Уровень кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Возникновение гиперкальциемии может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреоидизмом. В таких случаях следует прекратить лечение и обследовать функцию паращитовидных желез.

Уровень глюкозы в крови. Из-за наличия индапамида в составе препарата контроль уровня глюкозы в крови является важным для больных сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Сердечная недостаточность. Пациентам с сердечной недостаточностью Арифам следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III и IV класс по NYHA) частота случаев возникновения отека легких была выше при применении амлодипина, чем плацебо. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью назначать антагонисты кальция, в том числе амлодипин, следует с осторожностью, поскольку они повышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий и смерти.

Функция почек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, когда функция почек не нарушена или нарушения незначительны (уровень креатинина в плазме крови 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови корректируется с учетом возраста, массы тела и пола.

Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, ассоциируется со снижением гломерулярной фильтрации. Это может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющуюся почечную недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью амлодипин можно применять в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени тяжести почечной недостаточности. Амлодипин не подвергается диализу.

Исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией почек не проводили. Для лиц с нарушением функции почек дозу препарата следует подбирать в соответствии с дозировкой каждого компонента при применении в монотерапии.

Уровень мочевой кислоты в крови. Ввиду наличия индапамида в составе препарата у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови возможно увеличение количества приступов подагры.

Функция печени. У пациентов с нарушением функции печени отмечают удлинение T_½ амлодипина и AUC; рекомендации относительно режима дозирования отсутствуют. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самой низкой дозы. Препарат следует применять с осторожностью в начале лечения и при повышении дозы.

Целевые исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией печени не проводили. Из-за свойств индапамида и амлодипина Арифам противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста Арифам следует применять с учетом функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).

Вспомогательные вещества. Арифам не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы и галактозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Арифам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами:

• индапамид не влияет на внимательность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами. Как следствие, способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами может ухудшиться;
• амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, возникли такие побочные реакции, как головокружение, головная боль, усталость или тошнота, их реакция может быть снижена. Рекомендовано соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью. Учитывая влияние компонентов комбинированного препарата Арифам на течение беременности и кормление грудью:

• применение препарата в период беременности не рекомендуется;
• препарат противопоказан в период кормления грудью.

Беременность

Предостережения, связанные с индапамидом. Данные по применению индапамида у беременных отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Следствием длительного применения тиазидного диуретика в III триместр беременности может быть снижение ОЦК беременной и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, в редких случаях у новорожденного отмечали гипогликемию и тромбоцитопению. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического влияния на репродуктивность.

Предостережения, связанные с амлодипином. Исследования по безопасности применения амлодипина у беременных не проводили. В исследованиях на животных при применении высоких доз выявлено токсическое воздействие на репродуктивность.

Кормление грудью

Предостережения, связанные с индапамидом. Количество данных по проникновению индапамида/метаболитов в грудное молоко является недостаточным. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью связывают с уменьшением или даже угнетением лактации.

Предостережения, связанные с амлодипином. Данных о проникновении амлодипина в грудное молоко нет.

Фертильность

Предостережения, связанные с индапамидом. Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок крыс. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Предостережения, связанные с амлодипином. У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов отмечали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных относительно потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на животных выявлены побочные реакции на фертильность самцов.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Арифам для детей не изучали. Данные отсутствуют.

Взаимодействия, связанные с индапамидом

Нерекомендуемые комбинации

Литий. Возможно повышение концентрации лития в плазме крови с возникновением симптомов передозировки, подобных симптомам бессолевой диеты (уменьшается выведение лития с мочой). Однако если применение диуретиков действительно необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови и корректировать дозу диуретика.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт»:

• антиаритмические препараты класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты:
• фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин);
• бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд);
• бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие лекарственные средства: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин в/в.

Повышается риск возникновения желудочковых аритмий, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (гипокалиемия является фактором риска).

Перед назначением такой комбинации проверяют наличие гипокалиемии и при необходимости корректируют уровень калия. Следует контролировать клиническое состояние пациента, уровень электролитов в плазме крови и проводить ЭКГ-мониторинг.

При наличии гипокалиемии следует применять препараты, которые не вызывают пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

НПВП (системного применения), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (≥3 г/сут). При одновременном применении возможно ослабление антигипертензивного эффекта индапамида. У обезвоженных пациентов повышается риск возникновения ОПН (снижение гломерулярной фильтрации). Перед началом лечения следует восстановить водный баланс и проверить функцию почек.

Ингибиторы АПФ. При наличии дефицита натрия лечение ингибиторами АПФ может вызвать внезапную артериальную гипотензию и/или ОПН (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

Для пациентов с АГ, у которых предшествующая терапия диуретиком привела к дефициту натрия, необходимо:

• за 3 сут до начала лечения ингибиторами АПФ прекратить применение диуретиков и затем, при необходимости, возобновить их прием;
• или начинать применение ингибитора АПФ с низкой начальной дозы с постепенным ее повышением.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью следует начинать применение ингибитора АПФ с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы сопутствующего диуретика, который выводит калий.

Во всех случаях необходимо проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибиторами АПФ.

Другие соединения, которые могут повлечь возникновение гипокалиемии: амфотерицин B в/в, ГКС и минералокортикоид (системного применения), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие перистальтику. Повышается риск возникновения гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует контролировать уровень калия в плазме крови и корректировать его при необходимости. Это особенно необходимо помнить при одновременном лечении с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки. Снижение уровня калия в крови способствует увеличению выраженности токсических эффектов препаратов наперстянки. Необходимо контролировать уровень калия в крови и ЭКГ, а также в случае необходимости пересмотреть терапию.

Баклофен. Повышается антигипертензивный эффект. В начале лечения следует восстановить водный баланс пациента и контролировать функцию почек.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может привести к повышению частоты возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Комбинации, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Несмотря на рациональность назначения этой комбинации некоторым пациентам, возможно возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или больных сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и, при необходимости, пересмотреть терапию.

Метформин. Повышается риск возникновения молочнокислого ацидоза, вызванного метформином, ввиду возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства. При наличии дегидратации, вызванной применением диуретиков, повышается риск развития ОПН, особенно при приеме высоких доз йодоконтрастных средств. Следует восстановить водный баланс до применения йодоконтрастных средств.

Имипраминоподобные антидепрессанты, нейролептики. Повышается антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кальций (соли). Возможно возникновение гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция с мочой.

Циклоспорин, такролимус. Возможно повышение уровня креатинина в плазме крови без изменения уровня циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

ГКС, тетракозактид (системного действия). Вероятное снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды и ионов натрия под влиянием ГКС).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Дантролен (инфузия). В исследованиях на животных после применения верапамила и дантролена в/в отмечали фибрилляцию желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. При склонности пациента к возникновению злокачественной гипертермии и при ее лечении рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, из-за риска возникновения гиперкалиемии.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может повышаться, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пациентов пожилого возраста. Поэтому может быть необходимо проведение клинического мониторинга и коррекции дозы. Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Индукторы CYP 3A4. Данные о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение амлодипина и индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Амлодипин в комбинации с индукторами CYP 3A4 следует применять с осторожностью.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивные эффекты амлодипина потенцируют гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами (аддитивный эффект). Клинические исследования взаимодействия показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости корректировать дозу.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось увеличение колебания C_min циклоспорина (в среднем от 0 до 40%), не проводили. У пациентов после трансплантации почки, которые применяют амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77% повышению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Информации о передозировке препаратом арифам у человека нет.

Передозировка при применении индапамида

Симптомы. При применении индапамида в дозах до 40 мг, что в 27 раз превышает терапевтическую дозу, токсического воздействия не выявлено. Симптомы острого отравления по большей части проявляются в виде нарушений водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически возможно возникновение тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, вертиго, сонливости, спутанности сознания, полиурии или олигурии, что может привести к анурии (вследствие гиповолемии).

Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение принятого вещества путем промывания желудка и/или применения активированного угля с последующей нормализацией водно-электролитного баланса в условиях стационара.

Передозировка при применении амлодипина.

Данные относительно сознательной передозировки у человека ограничены.

Симптомы. На основании имеющихся данных можно предположить, что прием очень высоких доз может ассоциироваться с избыточной периферической вазодилатацией и вероятным возникновением рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии, что приводило к шоку с летальным исходом.

Лечение. Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая частый мониторинг функции сердца и респираторной функции, поднятия нижних конечностей, а также контроля ОЦК и мочеиспускания. Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний к применению. В/в введение кальция глюконата, вероятно, поможет в устранении последствий блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Прием активированного угля в течение 2 ч после применения амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость абсорбции последнего. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками, проведение гемодиализа, вероятно, не даст результата.

При температуре до 30 °c. хранить в недоступном для детей месте.

Действующие вещества: indapamide, amlodipine;

1 таблетка содержит 1,5 мг индапамида и 6,935 мг бесилата амлодипина, что соответствует 5 мг амлодипина, или 13,87 мг бесилата амлодипина, что соответствует 10 мг амлодипина;

Другие составляющие: гипромелоза 4000 (E 464), лактозы моногидрат, магния стеарат (E 572), повидон (E 1201), кремния диоксид коллоидный безводный, кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая (E 460 прежелатинизированный; пленочная оболочка: глицерин (Е 422), гипромелоза (E 464), макрогол 6000, стеарат магния (E 572), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172) (Арифам^® 1,5 мг/10 мг) .

Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

^Арифам 1,5 мг/5 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого цвета, круглой формы, с тиснением « » с одной стороны.

^Арифам 1,5 мг/10 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой розового цвета, круглой формы, с тиснением «» с одной стороны.

Блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Амлодипин и диуретики. Код ATX C08G A02.

Фармакодинамика

Механизм действия

Индапамид – это производная сульфонамидов с индоловым кольцом, фармакологически родственная тиазидным диуретикам, действующая путем ингибирования реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени - калия и магния, повышая таким образом мочеотделение и обеспечивая антигипертензивное действие.

Амлодипин – ингибитор поступления ионов кальция группы дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), препятствующий трансмембранному поступлению ионов кальция к гладким мышцам миокарда и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина заключается в способности расслаблять гладкие мышцы сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Клинические исследования II и III фазы показали, что при применении индапамида в монотерапии антигипертензивный эффект длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий, понижением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, в то время как количество побочных явлений возрастает. При отсутствии эффекта от лечения увеличивать дозу не следует.

Также в ходе кратко-, средне- и длительных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией было продемонстрировано, что индапамид:

· не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности);

· не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически достоверное снижение АД в течение 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Из-за медленного начала действия амлодипина его применение не приводит к острой гипотензии. Прием амлодипина не был связан с возникновением каких-либо метаболических побочных реакций или изменений уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, подагрой и больным сахарным диабетом.

Фармакокинетика

Одновременный прием индапамида и амлодипина не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с их отдельным применением.

Индопамид

Индапамид 1,5 мг представлен в дозированной форме с пролонгированным высвобождением, обеспечиваемым благодаря матриксной системе, в которой распределено действующее вещество и позволяет равномерное пролонгированное высвобождение индапамида.

Абсорбция. Высвобождающийся из таблетки индапамид быстро и полностью всасывается в гастроинтестинальном тракте. Прием пищи несколько повышает скорость всасывания, но не влияет на количество абсорбированного действующего вещества. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 ч после перорального приема однократной дозы, повторное применение уменьшает колебания уровня индапамида в плазме крови между двумя приемами препарата. Существует интраиндивидуальная вариабельность.

Деление. Связывание индапамида с протеинами плазмы крови – 79%. Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем – 18 часов). Уровень стабильной концентрации достигается через 7 дней. Повторный прием не приводит к кумуляции.

Вывод. Выведение главным образом происходит с мочой (70% дозы) и фекалиями (22%) в виде неактивных метаболитов.

Пациенты с высоким риском. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин

Амлодипин представлен в дозированной форме с немедленным высвобождением.

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы крови. После перорального применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, максимальная концентрация в крови достигается через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация/вывод. Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов, что соответствует однократной суточной дозе. Амлодипин экстенсивно метаболизируется печенью к неактивным метаболитам, выводится с мочой в неизмененном виде (10%) и в форме метаболитов (60%).

Применение пациентам с нарушением функции печени. Количество клинических данных по применению амлодипина пациентам с нарушением функции печени ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC приблизительно на 40–60%.

Применение пациентам пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пожилых людей и у младших пациентов одинаково. У больных пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периоду полувыведения. У лиц с застойной сердечной недостаточностью увеличение AUC и период полувыведения было ожидаемым для исследуемой возрастной группы пациентов.

Лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, которым необходимо лечение индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированных комбинациях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с индапамидом

Нерекомендуемые комбинации

Литий. Возможно повышение концентрации лития в плазме крови с возникновением симптомов передозировки, сходных с симптомами при бессолевой диете (уменьшается выведение лития с мочой). Однако, если применение диуретиков действительно необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови и откорректировать дозу диуретика.

Комбинации, требующие оговорок при применении

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт»:

· некоторые антипсихотики:

– фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин);

– бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд);

– бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);

Другие лекарственные средства: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенный, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин внутривенный.

Повышается риск возникновения желудочковых аритмий, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (гипокалиемия является фактором риска). Перед назначением комбинации проверяют наличие гипокалиемии и при необходимости корректируют уровень калия. Следует контролировать клиническое состояние пациента, уровень электролитов в плазме крови и проводить ЭКГ-мониторинг. При наличии гипокалиемии следует применять препараты, не приводящие к возникновению пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (системного применения), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и ацетилсалициловая кислота в больших дозах (≥3 г/сут). При одновременном применении возможно ослабление антигипертензивного эффекта индапамида. У обезвоженных пациентов повышается риск возникновения ОПН (снижение гломерулярной фильтрации). Перед началом лечения следует восстановить водный баланс и проверить функцию почек.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). При наличии дефицита натрия лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента может вызвать возникновение внезапной артериальной гипотензии и/или ОПН (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии).

Для пациентов с артериальной гипертензией , у которых предварительная терапия диуретиком привела к дефициту натрия, необходимо:

· за 3 суток до начала лечения ингибиторами АПФ прекратить применение диуретиков и затем, если необходимо, возобновить прием диуретика.

Или начинать применение ингибитора АПФ с низкой начальной дозы с постепенным ее повышением.

Для пациентов с застойной сердечной недостаточностью следует начинать применение ингибитора АПФ с минимальной дозы, возможно после снижения дозы сопутствующего диуретика, выводящего калий.

Во всех случаях необходимо проводить мониторинг функции почек (уровень креатинина в плазме крови) в течение первых недель лечения ингибиторами АПФ.

Другие соединения, которые могут вызвать гипокалиемию: амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного применения), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие перистальтику. Повышается риск возникновения гипокалиемии (аддитивный эффект). Следует контролировать уровень калия в плазме крови и корректировать его при необходимости. Это особенно нужно помнить при одновременном лечении сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки. Снижение уровня калия в крови способствует увеличению токсических эффектов препаратов наперстянки. Необходимо контролировать уровень калия в крови и ЭКГ, а также при необходимости пересмотреть терапию.

Баклофен. Повышается антигипертензивный эффект. В начале лечения следует восстановить водный баланс пациента и контролировать функции почек.

Алопуринол. Одновременное применение с индапамидом может привести к повышению частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Комбинации, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Несмотря на рациональность назначения этой комбинации некоторым пациентам, возможно возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или больных сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и при необходимости пересмотреть терапию.

Метформин. Повышается риск возникновения молочнокислого ацидоза, вызванного метформином из-за возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства. При наличии дегидратации, вызванной применением диуретиков, увеличивается риск развития ОПН, особенно при приеме больших доз йодоконтрастных средств. Следует восстановить водный баланс до применения йодоконтрастных средств.

Имипраминоподобные антидепрессанты, нейролептические средства. Повышается антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кальций(соли). Возможно возникновение гиперкальциемии в связи с понижением элиминации кальция с мочой.

Циклоспорин, такролимус. Возможно повышение уровня креатинина в плазме крови без изменения уровня циркулирующего циклоспорина даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактиды (системного действия). Возможно снижение антигипертензивного эффекта (задержка воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов).

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Дантролен (инфузия). В исследованиях на животных после применения верапамила и дантролена внутривенно наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. В случае склонности пациента к возникновению злокачественной гипертермии и при ее лечении рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, из-за риска возникновения гиперкалиемии.

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком , поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина. Эти фармакокинетические изменения клинически более выражены у пациентов пожилого возраста. Поэтому может потребоваться проведение клинического мониторинга и коррекции дозы. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Индукторы CYP3A4.

При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать АД и проводить коррекцию дозы во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4, в частности с индукторами сильного действия CYP3A4 (например рифампицин, зверобой (hypericum perforatum)).

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивные эффекты амлодипина потенцируют гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами (аддитивный эффект). Клинические исследования взаимодействия показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при сопутствующем применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать влияние последних.

Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось увеличение колебания минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40%), не проводились. У пациентов после трансплантации почки, применяющих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77% увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Особые оговорки

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидоподобных диуретиков может привести к возникновению печеночной энцефалопатии, особенно в случае дисбаланса электролитов. В таком случае применение Арифама следует немедленно прекратить из-за наличия индапамида в его составе.

Фоточувствительность. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о возникновении реакций фоточувствительности (см. «Побочные реакции»). При появлении реакции фоточувствительности во время лечения прием препарата рекомендуется прекратить. Если же необходимо восстановить его применение, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Меры предосторожности при применении

Гипертонический криз. Целевые исследования по безопасности и эффективности амлодипина в состоянии гипертонического криза не проводились.

Баланс воды и электролитов

· уровень натрия в плазме крови. Перед началом лечения и после регулярных промежуток времени следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в плазме крови поначалу может быть бессимптомным, поэтому необходим мониторинг. У пациентов пожилого возраста и страдающих циррозом печени мониторинг следует проводить чаще (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

· уровень калия в плазме крови. Снижение уровня калия в плазме крови с возникновением гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Следует предотвращать возникновение гипокалиемии (

· уровень кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Возникновение гиперкальциемии может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреоидизмом. В таких случаях следует прекратить лечение и обследовать функцию паращитовидных желез.

Уровень глюкозы в крови. Из-за наличия индапамида в составе препарата контроль уровня глюкозы в крови важен для больных сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Сердечная недостаточность. Пациентам с сердечной недостаточностью Арифам следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III и IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов) частота случаев возникновения отека легких была выше при применении амлодипина, чем плацебо. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью назначать антагонисты кальция, включая амлодипин, следует с осторожностью, поскольку они повышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий и смерти.

Функция почек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, когда функция почек не нарушена или нарушения незначительны (уровень креатинина в плазме крови).

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени тяжести почечной недостаточности. Амлодипин не подвергается диализу. Исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией почек не проводились. Для лиц с нарушением функции почек дозу препарата следует подбирать в соответствии с дозировкой каждого отдельного компонента при применении в качестве монотерапии.

Уровень мочевой кислоты в крови. У пациентов с подагрой в анамнезе существует вероятность увеличения количества приступов подагры вследствие повышения уровня мочевой кислоты в крови из-за наличия индапамида в составе препарата.

Функция печени. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается увеличение периода полувыведения амлодипина и увеличение значения AUC (площадь под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения); рекомендации по дозировке отсутствуют. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самой низкой дозы. Препарат следует применять с осторожностью в начале лечения и повышении дозы. Целевые исследования по изучению эффективности комбинированного препарата Арифам с участием пациентов с дисфункцией печени не проводились. Из-за свойств индапамида и амлодипина Арифам противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста Арифам следует применять с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало понижения остроты зрения или боли в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение – это как можно быстрее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо использовать оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу. Арифам не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы.

Уровень натрия. Арифам содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти свободен от натрия.

Учитывая влияние компонентов комбинированного препарата Арифам на течение беременности и кормления грудью:

Беременность

Оговорки, связанные с индапамидом. Данные по применению индапамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Следствием длительного применения тиазидного диуретика во время ІІІ триместра беременности может быть снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, в редких случаях у новорожденного наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Оговорки, связанные с амлодипином. Исследования по безопасности применения амлодипина беременным женщинам не проводились. В исследованиях на животных при применении высоких доз наблюдалось токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Кормление грудью

Оговорки, связанные с индапамидом. Данные о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидам и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью связывают с уменьшением или даже угнетением лактации.

Оговорки, связанные с амлодипином.

Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля исходной дозы, принятой матерью, получаемой младенцем, оценивалась как межквартильный размах 3–7 % с максимумом 15%. Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно.

Фертильность

Оговорки, связанные с индапамидом. Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и крыс. Воздействия на фертильность человека не предполагается.

Оговорки, связанные с амлодипином. У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов наблюдались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на животных были обнаружены побочные реакции, влияющие на фертильность самцов.

Арифам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами:

- Индапамид не влияет на бдительность, но в отдельных случаях могут возникать различные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами.

В результате способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами может ухудшиться.

- Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, возникли побочные реакции, как головокружение, головная боль, усталость или тошнота, их реакция может быть снижена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Для перорального применения.

Одна таблетка в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетку глотают целиком, не разжевывая, запивая водой. Максимальная суточная доза – 1 таблетка (1,5 мг/10 мг).

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для инициации терапии.

При необходимости изменения дозировки следует провести индивидуальное титрование каждого компонента комбинации.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При нарушении функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина

Пациенты пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентам пожилого возраста Арифам следует применять на основе функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При тяжелых нарушениях функции печени лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести рекомендации по дозировке амлодипина не установлены, поэтому дозу следует подбирать с осторожностью и начинать лечение с самой низкой дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Арифам детям не изучались. Данные отсутствуют.

Информации по передозировке препаратом Арифам у человека нет.

Передозировка при применении индапамида

Симптомы. При применении индапамида в дозах до 40 мг, что в 27 раз превышает терапевтическую дозу, токсического воздействия не обнаружено. Симптомы острого отравления в большинстве своем проявляются в виде нарушений водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинически возможно возникновение тошноты, рвоты, артериальной гипотензии, судорог, вертиго, сонливости, спутанности сознания, полиурии или олигурии, что может привести к анурии (вследствие гиповолемии).

Лечение. Меры первой помощи включают быстрый вывод принятого вещества путем промывания желудка и/или применения активированного угля с последующей нормализацией водно-электролитного баланса в условиях стационара.

Передозировка при применении амлодипина

Данные относительно сознательной передозировки человека ограничены.

Симптомы. Из имеющихся данных можно предположить, что прием очень больших доз может ассоциироваться с чрезмерной периферической вазодилатацией и возможным рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии, что приводило к шоку с летальным исходом.

Лечение. Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипином, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая частый мониторинг функции сердца и респираторной функции, предоставление пациенту горизонтального положения с поднятием нижних конечностей, а также контроль ОЦК и мочеотделения. Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний к применению. Внутривенное введение глюконата кальция, вероятно, поможет в устранении последствий блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях может быть полезно промывание желудка. Прием активированного угля в течение 2 ч после применения амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость абсорбции последнего. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками, проведение гемодиализа, вероятно, не даст результата.

Чаще всего при применении отдельно индапамида и амлодипина сообщалось о таких побочных реакциях, как гипокалиемия, сонливость, головокружение, головная боль, нарушение зрения, диплопия, пальпитация, приливы крови, одышка, боль в абдоминальном участке, тошнота, диспепсия, изменение запор, макулопапулезная сыпь, отек лодыжки, спазмы мышц, отек, усталость и астения.

Во время лечения индапамидом и амлодипином сообщалось о побочных реакциях с такой частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, 1/1000, ≤ 1/100); редко (≥1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить существующие данные).

Инфекции и инвазии: ринит (нечасто – амлодипин).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения (очень редко – индапамид и амлодипин); тромбоцитопения (очень редко – индапамид и амлодипин); агранулоцитоз (очень редко – индапамид); апластическая анемия (очень редко – индапамид); гемолитическая анемия (очень редко – индапамид).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (очень редко – амлодипин).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипокалиемия (часто - во время клинических исследований гипокалиемия (уровень калия в плазме крови - индапамид); гипергликемия (очень редко - амлодипин); гиперкальциемия (очень редко - индапамид); гипонатриемия с гиповолемией* индопамид).

Со стороны психики: бессонница (нечасто – амлодипин); изменения настроения (в том числе тревога) (нечасто – амлодипин); депрессия (нечасто – амлодипин); спутанность сознания (редко – амлодипин).

Со стороны нервной системы: сонливость (часто (особенно в начале лечения) – амлодипин); головокружение (часто (особенно в начале лечения) – амлодипин); головная боль (редко – индапамид; часто (особенно в начале лечения) – амлодипин); тремор (нечасто – амлодипин); дисгевзия (нечасто – амлодипин); обморок (частота неизвестна – индапамид; нечасто – амлодипин); гипестезия (нечасто – амлодипин); парестезия (редко – индапамид; нечасто – амлодипин); гипертонус (очень редко – амлодипин); периферическая нейропатия (очень редко – амлодипин); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) (частота неизвестна – амлодипин); при печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (частота неизвестна – индапамид) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (частота неизвестна – индапамид; часто – амлодипин); диплопия (часто – амлодипин); миопия (частота неизвестна – индапамид); нечеткость зрения (частота неизвестна – индапамид); хориоидальный выпот (частота неизвестна – индапамид).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах (нечасто – амлодипин); вертиго (редко – индапамид).

Со стороны сердца: пальпитации (часто – амлодипин); инфаркт миокарда (очень редко – амлодипин); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко – индапамид; нечасто – амлодипин); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (частота неизвестна – индапамид) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудов: приливы крови (часто – амлодипин); артериальная гипотензия (очень редко – индапамид; нечасто – амлодипин); васкулит (очень редко – амлодипин).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (часто – амлодипин); кашель (нечасто – амлодипин).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в абдоминальном участке (часто – амлодипин); тошнота (редко – индапамид; часто – амлодипин); рвота (нечасто – индапамид; нечасто – амлодипин); диспепсия (часто – амлодипин); изменение ритма дефекации (часто – амлодипин); сухость во рту (редко – индапамид; нечасто – амлодипин); панкреатит (очень редко – индапамид и амлодипин); гастрит (очень редко – амлодипин); гиперплазия десен (очень редко – амлодипин); диарея (часто – амлодипин); запор (редко – индапамид; часто – амлодипин).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (частота неизвестна – индапамид; очень редко – амлодипин); желтуха (очень редко – амлодипин); нарушение функции печени (очень редко – индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: макулопапулезная сыпь (часто – индапамид); пурпура (нечасто – индапамид; нечасто – амлодипин); алопеция (нечасто – амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто – амлодипин); гипергидроз (нечасто – амлодипин); зуд (нечасто – амлодипин); сыпь (нечасто – амлодипин); экзантема (нечасто – амлодипин); ангионевротический отек (очень редко – индапамид; очень редко – амлодипин); крапивница (очень редко – индапамид; нечасто – амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (очень редко – индапамид; частота неизвестна – амлодипин); синдром Стивенса-Джонсона (очень редко – индапамид; очень редко – амлодипин); мультиформная эритема (очень редко – амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко – амлодипин); отек Квинке (очень редко – амлодипин); реакции фоточувствительности (сообщалось о случаях реакций фоточувствительности – индапамид; очень редко – амлодипин) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: отек лодыжки (часто – амлодипин); артралгия (нечасто – амлодипин); миалгия (нечасто – амлодипин); спазмы мышц (часто – амлодипин); боль в спине (нечасто – амлодипин); возможно обострение имеющейся системной красной волчанки (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания (нечасто – амлодипин); никтурия (нечасто – амлодипин); поллакурия (нечасто – амлодипин); почечная недостаточность (очень редко – индапамид).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто – амлодипин); гинекомастия (нечасто – амлодипин).

Общие расстройства и реакции в месте введения: отек (очень часто – амлодипин); усталость (редко – индапамид; часто – амлодипин); боль в грудной клетке (нечасто – амлодипин); астения (часто – амлодипин); боль (нечасто – амлодипин); недомогание (нечасто – амлодипин).

Результаты лабораторных исследований: увеличение массы тела (нечасто – амлодипин); уменьшение массы тела (нечасто – амлодипин); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна – индапамид); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна – индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков должна быть тщательно взвешена перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна – индапамид) (целесообразность назначения этих диуретиков должна быть тщательно взвешена перед назначением пациентам с подагрой или сахарным диабетом); повышение уровня печеночных ферментов (частота неизвестна – индапамид; очень редко** – амлодипин).

* Может привести к дегидратации и возникновению ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

** В основном вследствие холестаза.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства важно. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему уведомлений о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

2 года.

Хранить при температуре до 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ-пленки. По 2 или 6 блистеров в коробке из упаковочного картона.

По рецепту.

Лаборатории Сервье Индастри/Les Laboratoires Servier Industrie.

Адрес

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, Франция.

Сервье (Ирландия) Индастрис Лтд/Servier (Ireland) Industries Ltd.

Адрес

Манилендс, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Виклоу, Ирландия/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ирландия.

Ле Лаборатуар Сервье/Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Сэдекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Для получения какой-либо информации о лекарственном средстве просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел.: (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.