БортезоВиста порошок для приготовления раствора для инъекций по 2,5 мг во флаконе 1 шт

• действующее вещество: бортезомиб;
• 1 флакон содержит бортезомибу 2,5 мг;
• вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневной. перерывом (12–21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более восьми циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.

Если Бортезовист применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Беременные

Талидомид противопоказан для применения в период беременности.

Дети

Безопасность и эффективность применения Бортезомиба-Виста детям (до 18 лет) не установлены.

Водители

Пациенты должны быть внимательны при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами, а также избегать вождения автотранспорта или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Инфекции и инвазии: опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, гиперчувствительность, анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции типа II.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу 2,5 мг;

Вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Порошок для приготовления инъекционного раствора.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная таблетка или порошок в стеклянном флаконе с пробкой и диском контроля первого открытия.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код ATX L01X G01.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, участвующий в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и также запускает цепь реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб высокоселективен к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее протеасомы, чем энзимов. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб диссоциировал протеасому с периодом полувыведения 20 минут и, таким образом, показал, что угнетение протеасомы бортезомибом обратимо. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие «клетка – клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб токсичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более подвержены апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб. Фармакокинетика.

Абсорбция. После в/в болюсного введения доз 1,0 и 1,3 мг/м ² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина (CrCl) более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составила 57 и 112 нг. При последующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови наблюдалась в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м ² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м ² .

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе внутривенного введения и n = 17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентно подкожному. и внутривенного введения Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, 90% доверительный интервал составлял 80,18-122,80%.

Деление. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно или многократном введении 1,0 или 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл связывание лекарственного средства с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию других метаболитов. Деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S. Вывод . Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/час после первой дозы 1,0 и 1,3 мг/м ² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/час и от 18 до 32 л/час после последующих доз 1, 0 и 1,3 мг/ ^м2 соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и разной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м ² .

Легкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомибу по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в процессе лечения.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, разделенных по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м ² , n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40 ‑59 мл/мин/1,73м ² , n = 10), нарушение функций средней тяжести (CrCL = 20‑39 мл/мин/1,73м ² , n = 9) и тяжелые (CrCL 20 мл/мин/1, 73м ² , n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м ² два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) сравнима во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м ² 104 пациентам детского возраста (2–16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышается при увеличении площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составляло 7,79 (25%) л/ч/м ² , объем распределения в равновесном состоянии составил 834 (39%) л/м ² , период полувыведения – 100 (44%) часов. После поправки на поверхность тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

- Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, терапия для пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

- Прогрессирующая множественная миелома, как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, терапия для пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатом.

- Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, терапия для пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

- Мантийноклеточная лимфома, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, терапия для пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Общие оговорки. Бортезовиста — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с Бортезовистой, поскольку лекарственное средство не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных исходах из-за ошибочного интратекального введения препарата Бортезовиста. Лекарственное средство следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен производить только квалифицированный медицинский персонал.

Для введения перед применением содержимое флакона следует осторожно растворить в 2,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если имеются дольки или изменился цвет, раствор не применять. Для подкожного введения перед применением содержимое одного флакона осторожно растворить в 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если имеются дольки или изменился цвет, раствор не применять. Утилизация неиспользованного или просроченного лекарственного средства .

Только для одноразового применения. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при такой. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, медленные метаболизаторы этого фермента не ожидают изменения общего распределения лекарственного средства.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавших влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) на основе пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании. В процессе исследования влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба, как видно из данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, применяющие пероральные антидиабетические лекарственные средства, при лечении препаратом Бортезовиста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Если Бортезовист применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, то особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения лекарственного средства бортезомиб. Бортезовист следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО. Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Зафиксированы случаи непроходимости кишечника (частота определена как редко), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение бортезомиба пациентами с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентами с ранее нелеченной мантийноклетинной акцимной лимостикцией. Количество тромбоцитов обычно было наименьшим на 11 день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составило около 40% в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкрирубин). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3 степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Зафиксированы случаи желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы лекарственного средства Бортезовиста. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до необходимости часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациенты в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, лечащимся бортезомибом. В процессе ІІІ фазы исследований пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию (4%).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составляла 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и заражение вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Необходимо рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщали о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию раньше или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует обратиться к врачу с опытом лечения ПМЛ и провести необходимое диагностическое обследование. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия (ПН). Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако зафиксированы случаи тяжелой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В процессе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и у 16% пациентов в группе внутривенного применения. При появлении или ухудшении периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения в подкожный. Нейропатию нужно лечить поддерживающими мерами. Требуется регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в сочетании с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена. Судороги. Известны редкие случаи развития судорог у пациентов с судорогами или с эпилепсией в анамнезе. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата бортезомиб, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных лекарственных средств. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) . Зафиксированы случаи развития PRES у пациентов, лечившихся бортезомибом. PRES – редкое обратимое неврологическое нарушение, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза производят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом Бортезовиста нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба отмечены случаи развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитие признаков и симптомов сердечной недостаточности может вызвать задержку жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или заболеваниями сердца следует находиться под наблюдением.

Характеристики ЭКГ. Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях. Причина их не была установлена.

Нарушение функции лёгких. У пациентов, применявших бортезомиб, редко отмечали случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальное последствие. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо учесть преимущества/риски дальнейшего применения лекарственного средства. В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м ² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГД. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м ² сут) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендован тщательный мониторинг состояния пациентов. Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться. Таким пациентам следует проводить лечение с уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска входят, прежде всего, пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендован тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при применении бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения бортезомибом следует откорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении лекарственных средств пациентам, применяющим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Контрацепция у женщин и мужчин.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения. Беременность.

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В процессе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие животных в течение органогенеза. Исследования пре- и постнатального развития у животных не проводились. Бортезовиста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины нуждается в его применении. Если бортезомиб применяют во время беременности или беременность наступает в процессе лечения препаратом, пациенту следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим бортезомиб в сочетании с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией следует обращаться к инструкции для медицинского применения талидомида.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но во избежание развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность.

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение лекарственного средства очень часто может быть связано с усталостью, часто с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами, а также избегать вождения автотранспорта или работе с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен производить только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии).

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более восьми циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения препарата Бортезовиста в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/ ^м2 снизить до 1 мг/ ^м2 ; дозу 1 мг/ ^м2 снизить до 0,7 мг/ ^м2 ). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу лекарственного средства следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб применяют только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии.

* На основе изменений дозировок во ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает в себя купание, одевание/раздевание, употребление пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим и т. д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-й. дневным перерывом (12–21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м ² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до восьми циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение, по меньшей мере, двух циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более восьми циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после восьми циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезовиста должно пройти не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения Бортезовистой.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. За дополнительной информацией о дексаметазоне следует обращаться к инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой.

См. раздел рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым не планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Препарат Бортезовиста необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 препарата вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 лекарственное средство вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз препарата должно пройти не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

M – мелфалан, P – преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

§ количество тромбоцитов должно составлять ≥ 70×10 ⁹ /л абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1,0×10 ⁹ /л,

§ негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или к начальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортезомиба в сочетании с мелфаланом и преднизоном.

За дополнительной информацией о мелфалане и преднизоне следует обращаться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза Бортезовисты составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезовиста должно пройти не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезовистой.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза Бортезовиста составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й день). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно пройти не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезовистой.

Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг/сут в 1–14-м дне цикла, при переносимости лекарственного средства дозу следует увеличить до 100 мг/сут в 15–28-м дне цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг/сут. из второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которым планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Dx – дексаметазон; Т – талидомид.

Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3- ^й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

^b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после четырех циклов лечения, можно провести не более шести циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1

Если необходимо применение лекарственного средства Бортезовиста с другими химиотерапевтическими средствами, за информацией о коррекции дозы при возникновении токсичности следует обращаться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Нелеченная мантийноклеточная лимфома.

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза Бортезовисты составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2-х недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно пройти не менее 72 часов. Применять шесть циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение шестого цикла лечения, рекомендовано получить два дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения Бортезовистой: ритуксимаб в дозе 375 мг/м ² , циклофосфамид - 750 мг/м ² , доксорубицин - 50 мг/м ² .

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м ² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения Бортезовистой.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно составлять ≥ 100000 кл/мкл; абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1500 кл/мкл; количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки; уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл; Негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или к исходному уровню.

Следует приостановить лечение Бортезовистой при появлении любой негематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Бортезовисты, или гематологической токсичности ≥ ІІІ степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой.

Если Бортезовист применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пожилым пациентам с нелеченой множественной миеломой, которым планируется проведение лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - 75 лет. Пациенты от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение Бортезовистой с дозы 0,7 мг/м ² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м ² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м ² в зависимости от переносимости лекарственного средства пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз Бортезовости пациентам с нарушениями функции печени.

АСТ - аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

* На основе классификации степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый) Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака [США].

Пациенты с нарушением функции почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (CrCL > 20 мл/мин/1,73 м ² ), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (CrCL 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа. Способ применения.

Бортезовист применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения лекарственного средства приводили к летальному исходу. Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3–5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз Бортезовисты должно пройти не менее 72 часов. Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения лекарственного средства.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор Бортезовисты с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Бортезовисты внутривенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Бортезовиста детям (до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Симптомы. У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Лечение. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные лекарственные средства) и температуру тела.

Как о тяжелых побочных реакциях, на протяжении лечения бортезомибом нечасто сообщалось о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко — о вегетативном. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головную боль, парестезию, снижение аппетита, диспетку.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются, возможно, связанными с применением бортезомиба. Данные об этих побочных реакциях получены от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м ² . В общем, бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 -

Таблица 7

*Группирование двух и более терминов MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности].

^# Из постмаркетинговых источников.

♦Ухудшение состояния пациента — общий срок, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м ² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и 242 пациентов, винкристин и преднизон (R-CHOP), в общем, подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥ 5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, возможно или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, учитывая опыт применения пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 -

Таблица 8

*Группирование двух и более терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster.

Множественная миелома. Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, применявших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего лишая в этой группе составила 17% у пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3% у пациентов, применявших противовирусные средства. Мантийноклеточная лимфома. Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов из 240 (57% пациентов), применявших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и заражение вирусом гепатита В (ВГВ).

Мантийноклеточная лимфома. Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4% пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожа в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия в ходе комбинированного исцеления.

Множественная миелома. В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Таблица 9.

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) на протяжении индукционного лечения по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН.

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома. В таблице 10 приведена частота возникновения периферической нейропатии, которая наблюдалась в исследовании LYM-3002 бортезомиба вместе с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP).

Таблица 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН.

VcR-CAP - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% - 75 лет. Хотя пациенты от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 42% в группе R-CHOP.

Известны отличия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно.

В ходе исследования ІІІ фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций ІІІ степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота бортезомибом. Общая частота диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10%, а частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8%. У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам.

У 2 пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных исходов в течение лечения составляла 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота летальных исходов в результате прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы.

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие у по меньшей мере 25% пациентов, предпочтительно включали ), нейропатию (40%), анемию (37%), диарею (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 года.

После растворения лекарственное средство можно хранить при температуре не выше 25 С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 2,5 мг во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Синтон с. г. о.

Адрес

Ул. К/Кастелло, n ^o 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Брненск 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.