Иксджева

Состав:

• действующее вещество: деносумаб;
• 1 мл раствора содержит 70 мг деносумаба, 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумаба;
• вспомогательные вещества: сорбит (E 420), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Форма выпуска:

Раствор для инъекций по 1,7 мл (70 мг / мл) раствора для инъекций во флаконе, который изготовлен из стекла типа I (соответствует требованиям Европейской фармакопеи) с фторполимерной ламинированной эластомерной пробкой и алюминиевой обкаткой с защитной пластиковой крышкой. По 1 флакону в картонной коробке

Основные физико-химические свойства:

Прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, который может содержать незначительное количество от полупрозрачных до белых белковоподобных частиц.

Фармакодинамика

RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для создания, функционирования и выживания остеобластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов стимулируется RANKL - главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL / RANK и приводя к снижению количества и ослабление функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированной раком.

В клинических исследованиях фазы ИИ у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное (п / к) введение препарата Иксджева каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx / Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80% для uNTx / Cr, которое возникало в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бисфосфонатом или от исходного уровня uNTx / Cr. В клинических исследованиях фазы ИИИ среднее снижение на уровне примерно 80% поддерживалось для uNTx / Cr через 3 месяца после начала лечения в 2075 пациентов с поздней стадией рака, которые получали препарат Иксджева и не получали внутривенно бифосфонат.

По результатам заключительного анализа данных в когорте 1 прогрессирования заболевания зафиксировано в 28 из 260 пациентов, получивших лечение (10,8%). В когорте 2 до месяца 6 не проводили хирургическое вмешательство в 219 из 238 (92,0% ДИ, 95% ДИ: 87,8%, 95,1%) пациентов, подлежащих оценке и которым проводили лечение препаратом Иксджева ®. В когорте 2 в 82 (34,3%) из 239 пациентов, у которых на исходном уровне или в период участия в исследовании целевой опухолевый очаг локализовался не в легких и не в мягких тканях, хирургическое вмешательство при исследовании не проводилось. В общем полученные результаты эффективности у подростков с созревшей костной системой и взрослых были похожими.

Влияние на боль

Время к уменьшению боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли [BPI-SF]) был аналогичным для деносумабу и золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (> 4 баллов усиление по шкале оценки боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне был большим для препарата Иксджева® по сравнению с Зометы (198 против 143 дней) (p = 0,0002).

Дети.

Европейское агентство лекарственных средств временно воздержались от обязательства передать результаты исследований препарата Иксджева во всех подгруппах детей для предупреждения костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей до 12 лет при лечении гигантоклеточных опухолей костей.

В исследовании препарат Иксджева оценивался в подгруппе из 18 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточная опухолями костей с зрелой костной системой. Зрелость определялась по завершенным созреванием менее 1 трубчатой ​​кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и массы тела ≥ 45 кг. Объективный ответ наблюдалась для четырех из шести приемлемых для оценки подростков в промежуточном анализе исследования. Согласно исследовательской оценке, все 18 подростков имели частичный ответ, стабилизацию заболевания или даже полный ответ (полный ответ у 2 пациентов, частичная - 8 пациентов, стабилизация - 8 пациентов). Европейское агентство лекарственных средств отложило передачу окончательных результатов этого исследования.

Фармакокинетика

Абсорбция. После подкожного введения биодоступность составляла 62%.

Метаболизм. Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и вывод происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков до отдельных аминокислот.

Вывод. У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недели наблюдалось увеличение концентрации в сыворотке крови деносумаба почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцев согласно фармакокинетики, не зависящей от времени. У пациентов с гигантоклеточная опухолями костей, которые получали 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозе на 8 и 15 день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделей средний минимальный уровень колебался на менее 9%. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 недели, период полувыведения составил 28 дней (диапазон 14-55 дней).

Анализ популяционной фармакокинетики не указал клинически существенные изменения системного влияния деносумаба в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18-87 лет), расы / этнической группы (исследованы пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной расы), пола или типов солидных опухолей. Увеличение массы тела связывалось с уменьшением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически существенными, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования соответствовали в широком диапазоне показателя массы тела.

Дети. Фармакокинетический профиль у детей не оценивался.

Данные доклинических исследований по безопасности.

Поскольку биологическая активность деносумабу у приматов специфическая, для оценки фармакодинамических свойств деносумабу на моделях грызунов использовались генно-модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK / RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc. В моделях мышей с костными метастазами эстроген Рецепторпозитивные и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легких человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические / остеобластические разрушения, задерживал формирования de novo костных метастазов и сдерживал рост опухолей в костях.

Предупреждение костных событий (патологический перелом, облучения костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с метастатическим поражением костей солидными опухолями.

Лечение взрослых и подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточную опухоль костей, не может быть удалена или если хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Нелеченная гипокальциемия тяжелой степени.

Поражение после стоматологических или хирургических вмешательств в полости рта, что не заживают.

Необходимо ежедневное добавление в рацион питания не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии.

Метастазы солидных опухолей в кости. Рекомендуемая доза Иксджева для предупреждения костных событий составляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, брюшной стенки или плеча.

Гигантоклеточная опухоль костей. Рекомендуемая доза Иксджева для лечения гигантоклеточной опухоли костей составляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, брюшной стенки или плеча, с дополнительными дозами по 120 мг на 8 и 15 дни лечения.

Пациенты в исследовании фазы ИИ, которым была проведена полная резекция гигантоклеточной опухоли костей, получали дополнительное лечение в течение 6 месяцев после операции по протоколу исследования.

Необходимо проводить оценку пациентов с гигантоклеточной опухоли костей на регулярной основе, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от лечения. У пациентов с заболеванием, которое контролируется препаратом Иксджева, эффект от прерывания или временного прекращения лечение не оценивался, однако ограниченные данные для этих пациентов не указывают на эффект рикошета после временного прекращения лечения.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы. Опыт применения пациентам на диализе или пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) ограничен.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность деносумаба не исследовали у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Способ применения. Для подкожного введения. Препарат Иксджева следует применять под наблюдением врача.

Перед введением препарата Иксджева раствор необходимо визуально проверить. Раствор может содержать незначительное количество прозрачных или белых белковоподобных частиц. Не вводить раствор, если он помутнел или изменил цвет. НЕ встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, флакон следует нагреть до комнатной температуры (до 25 ° C). Препарат вводится медленно. Вводить все содержимое флакона. Для ввода деносумаба рекомендуется игла калибра 27 Не вводить иглу во флакон повторно.

Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лекарственный препарат можно купить с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1. Актуальная цена на медикамент указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Опыт передозировки в клинических исследованиях отсутствует. Препарат Иксджева вводился в клинических исследованиях в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг каждые 3 недели.

Безопасность препарата Иксджева оценивалась в:

• 5931 пациента с поздними стадиями злокачественных опухолей с привлечением костей, данные о которых были получены в клинических исследованиях с активным контролем, изучавших эффективность и безопасность препарата Иксджева по сравнению с Зометы для предупреждения возникновения костных событий;
• 523 пациентов с гигантоклеточной опухоли костей в клинических исследованиях в одной группе, которые определяли эффективность и безопасность препарата Иксджева.

Побочные реакции, определенные в этих клинических исследованиях и при послерегистрационного применения, представленные в таблице 3.

Классификация частоты побочных реакций, о которых сообщалось в трех клинических исследованиях фазы III и двух клинических исследованиях фазы ИИ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000) и очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте возникновения и классом системы органов побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции, о которых сообщалось в пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости

Описание отдельных побочных реакций.

Гипокальциемия. В трех клинических исследованиях фазы ИИИ с активным контролем с участием пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей о гипокальциемии сообщалось в 9,6% пациентов, получавших препарат Иксджева, и в 5,0% пациентов, получавших Зометы. Снижение 3 степени уровней сывороточного кальция возникало в 2,5% пациентов, получавших препарат Иксджева, и у 1,2% пациентов, получавших Зометы. Снижение 4 степени уровней сывороточного кальция возникало в 0,6% пациентов, получавших препарат Иксджева, и в 0,2% пациентов, получавших Зометы

В двух клинических исследованиях фазы ИИ с одной группой среди пациентов с гигантоклеточной опухоли костей о гипокальциемии сообщалось в 5,7% пациентов. Ни одна из побочных реакций не считалась серьезной.

В период послерегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматическую гипокальциемии (включая летальные случаи), при этом большинство случаев возникали в первые недели после начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали пролонгации интервала QT, тетании, судороги и нарушение психического состояния (включая кому). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезии и ригидность мышц, мышечные подергивания, спазмы и судороги мышц.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Отсутствуют достаточные данные о применении препарата Иксджева у беременных женщин. Репродуктивная токсичность была показана в исследовании на яванских макаках, которые получали экспозицию деносумабом во время беременности в 12 раз выше, чем его экспозиция при дозировке для человека.

Препарат Иксджева не рекомендуется для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста, не пользуются методами контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности в процессе лечения Иксджева и по меньшей мере в течение 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата Иксджева скорее всего будут сильнее во время второго и третьего триместра беременности, поскольку моноклональные антитела проходят через плаценту свободно с развитием беременности, при этом наибольшее количество проходит во время третьего триместра.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выводится деносумаб с грудным молоком человека. Исследования на мышах с нокаутных геном показали, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на созревание молочных желез, приводя к затронутой лактации после родов. Необходимо принять решение об отказе от грудного вскармливания или отказ от препарата Иксджева, учитывая пользу грудного вскармливания для новорожденного / ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и пользу лечения Иксджева для женщины.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии деносумаба на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования на животных не показали прямых или косвенных вредных воздействий на репродуктивную функцию.

Дети

Лечение подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточную опухоль костей, не может быть удалена или если хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям: доза аналогична дозе для взрослых.

Препарат Иксджева не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет, кроме подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточную опухоль костей.

Безопасность и эффективность препарата Иксджева ни оценивались в возрасте менее 18 лет, за исключением подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточную опухоль костей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Иксджева не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Исследование взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях препарат Иксджева применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и в случаях предварительного лечения бисфосфонатами. Не было клинически значимых изменений минимальной концентрации в сыворотке крови и фармакодинамики деносумаба (N-телопептида мочи с поправкой на креатинин, uNTx / Cr) при одновременном применении химиотерапии и / или гормональной терапии или при предыдущем введении бисфосфонатов.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. НЕ встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке. Срок годности после извлечения из холодильника - 30 дней.

Срок годности - 3 года.