Инванз лиофилизат для раствора для инъекций по 1 г во флаконе 1 шт

Фармакодинамика. механизм действия. эртапенем подавляет синтез бактериальной клеточной стенки путем связывания эртапенема с пенициллинсвязывающими белками (псб). у escherichia coli он имеет очень сильную степень связывания с псб 2 и 3.

Механизм резистентности. Для штаммов, которые считаются чувствительными к эртапенему, резистентность нечасто отмечалась во время наблюдательных исследований в Европе. У некоторых из резистентных штаммов наблюдалась резистентность к другим антибактериальным препаратам класса карбапенемов. Эртапенем устойчив к гидролизу бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы.

Стафилококки и энтерококки, устойчивые к метициллину, резистентны к эртапенему вследствие нечувствительности целевых пенициллинсвязывающих белков; P. aeruginosa и другие неферментирующие бактерии обычно резистентные, вероятно, вследствие ограниченного проникновения и активного оттока из клетки.

Резистентность возбудителей, относящихся к семейству Enterobacteriaceae, встречается редко, и эртапенем является обычно активным против бета-лактамаз расширенного спектра. Однако резистентность может наблюдаться, если имеются бета-лактамазы расширенного спектра или другие мощные бета-лактамазы (например, типа AmpC) проявляют пониженную проницаемость вследствие потери одного или более внешних мембранных белков или имеют активный отток. Резистентность может также проявляться в результате приобретения бета-лактамазами значительной карбапенемгидролизирующей активности (в частности, металло-бета-лактамазами типа IMP и VIM или типа KPC), но это редкое явление.

Механизм действия эртапенему отличается от механизма действия других классов антибиотиков, а именно хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов. Целевая перекрестная резистентность между эртапенемом и этими веществами отсутствует. Однако микроорганизмы могут подавлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов, если механизм проявляет или включает возможность непроницаемости для некоторых соединений и/или эфлюксного насоса.

Предельные точки. Предельные точки MIK (микробная ингибирующая концентрация), установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), являются такими:

• Enterobacteriaceae: чувствительные 0,5 мг/л и резистентные 1 мг/л;
• Streptococcus группы A, B, C, G: чувствительные 0,5 мг/л и резистентные 0,5 мг/л;
• Streptococcus pneumoniae: чувствительные 0,5 мг/л и резистентные 0,5 мг/л;
• Haemophilus influenzae: чувствительные 0,5 мг/л и резистентные 0,5 мг/л;
• M. catarrhalis: чувствительные 0,5 мг/л и резистентные 0,5 мг/л;
• анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: чувствительные 1 мг/л и резистентные 1 мг/л;
• предельные точки, не связанные ни с одним штаммом: чувствительные 0,5 мг/л и резистентные 1 мг/л.

Примечание: стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы также к эртапенему.

Также следует учитывать местные предельные точки MIK при наличии таковых.

Чувствительность микроорганизмов. Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать со временем и в зависимости от географического региона, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Локализованные вспышки инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к карбопенемам, были описаны в Европейском Союзе. Предоставленная ниже информация позволяет получить лишь приблизительные показатели чувствительности микроорганизмов к эртапенему.

Умеренно чувствительные штаммы

Аэробные грамположительные микроорганизмы: стафилококки, устойчивые к метициллину (включая Staphylococcus aureus)*, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*^,**, Streptococcus pyogenes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и другие виды группы B. fragilis*, штаммы Clostridium (кроме C. difficile)*, штаммы Eubacterium*, штаммы Fusobacterium*, штаммы Peptostreptococcus*, Porphyromonas asaccharolytica*, штаммы Prevotella*.

Штаммы, для которых приобретенная резистентность может стать проблемой: стафилококки, устойчивые к метициллину***.

Сильно чувствительные организмы

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium; энтерококки, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: штаммы Aeromonas, штаммы Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробные микроорганизмы: штаммы Lactobacillus.

Другие: штаммы Chlamydia, штаммы Mycoplasma, штаммы Rickettsia, штаммы Legionella.

*В ходе клинических исследований наблюдалась удовлетворительная активность.

**Эффективность препарата Инванз для лечения внебольничной пневмонии, вызванной чувствительными к пенициллину Streptococcus pneumoniae, не установлена.

***Частота приобретенной резистентности 50%. Стафилококки, устойчивые к метициллину (включая MRSA), всегда чувствительны к бета-лактамам.

Исследование эффективности в педиатрической практике. В ходе рандомизированных сравнительных многоцентровых исследований с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет оценивалась безопасность и эффективность применения эртапенема в педиатрической практике.

Соотношение пациентов, у которых отмечался положительный клинический эффект после окончания лечения, и пациентов, которые продолжают лечение, представлены в таблице 1.

*9 пациентов в группе эртапенема (7 пациентов с НГП и 2 п

Действующее вещество: эртапенем;

1 флакон содержит эртапенему 1 г;

Другие составляющие: натрия гидрокарбонат, натрия гидроксид.

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета твердое однородное вещество кусковидной формы.

Антибактериальные средства для системного использования. Бета-лактамные лекарства. Карбапенемы. Код ATX J01D H03.

Фармакодинамика

Механизм действия

Эртапенем ингибирует синтез бактериальной клеточной стенки из-за связывания эртапенема с пенициллинсвязывающими белками (ПЗБ). В Escherichia coli он имеет более сильную степень связывания с ПЗБ 2 и 3.

Механизм резистентности

У штаммов, считающихся чувствительными к эртапенему, резистентность редко отмечалась во время наблюдательных исследований в Европе. В некоторых из резистентных штаммов наблюдалась резистентность к другим антибактериальным препаратам класса карбапенемов. Эртапенем устойчив к гидролизу большинством классов бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы.

Стафилококки и энтерококки, устойчивые к метициллину, резистентны к эртапенему вследствие нечувствительности целевых ПЗБ; P. aeruginosa и другие неферментирующие бактерии обычно резистентны, вероятно, из-за ограниченного проникновения и активного оттока из клетки.

Резистентность возбудителей, принадлежащих к семейству Enterobacteriaceae , встречается редко, и эртапенем обычно активен против бета-лактамаз расширенного спектра. Однако резистентность может наблюдаться, если бета-лактамазы расширенного спектра или другие мощные бета-лактамазы (например типа AmpC) проявляют пониженную проницаемость вследствие потери одного или более внешних мембранных белков или имеют активный отток. Резистентность может также проявляться вследствие приобретения бета-лактамазами значительной карбапенем гидролизующей активности (в частности, металло-бета-лактамазами типа IMP и VIM или типа KPC), но это редкое явление.

Механизм действия эртапенема отличается от механизма действия других классов антибиотиков, а именно: хинолинов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов. Целевая перекрестная резистентность между эртапенемом и этими веществами отсутствует. Однако микроорганизмы могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов, если механизм проявляет или включает возможность непроницаемости для некоторых соединений и/или эфлюксного насоса.

Предельные точки

Предельные точки минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), являются:

• Enterobacterales: чувствительные £0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;

• Streptococcus pneumoniae: чувствительные £0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;

• Haemophilus influenzae: чувствительные £0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;

• M. catarrhalis: чувствительные £0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;

• анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: чувствительные £0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;

• анаэробные грамположительные микроорганизмы: чувствительные £0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;

• стрептококки группы Viridans : чувствительные £0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;

• предельные точки, не связанные ни с одним штаммом: чувствительные £ 0,5 мг/л и резистентные > 0,5 мг/л.

Примечание: чувствительность стафилококков к эртапенему определяется на основе чувствительности к метициллину, а чувствительность к стрептококкам групп A, B, C и G – на основе чувствительности к бензилпенициллину.

Также следует учитывать местные граничные точки МИК в случае наличия таковых.

Чувствительность микроорганизмов

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать со временем и в зависимости от географического региона, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Локализованные вспышки инфекций, вызванные микроорганизмами, резистентными к карбапенемам, были описаны в Европейском Союзе. Ниже приведены примерные показатели чувствительности микроорганизмов к эртапенему.

Умеренно чувствительные штаммы

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: стафилококки, устойчивые к метициллину (включая Staphylococcus aureus) ^* , Streptococcus agalactiae ^* , Streptococcus pneumoniae ^*† , Streptococcus pyogenes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli ^* , Haemophilus influenzae ^* , Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae ^* , Moraxella catarrhalis ^* , Morganella morganii, Proteus mirabilis ^* , Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробные микроорганизмы: штаммы Clostridium (кроме C. Difficile) ^* , штаммы Eubacterium ^* , штаммы Fusobacterium ^* , штаммы Peptostreptococcus ^* , Porphyromonas asaccharolytica ^* , штаммы Prevotella ^* .

Штаммы, которые могут приобретать резистентность

Аэробные грамположительные микроорганизмы: стафилококки, устойчивые к метициллину ^+# .

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и другие виды группы B. fragilis ^* .

Организмы, имеющие естественную резистентность

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium, энтерококки, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: штаммы Aeromonas, штаммы Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробные микроорганизмы: штаммы Lactobacillus.

Другие: штаммы Chlamydia, штаммы Mycoplasma, штаммы Rickettsia, штаммы Legionella.

^* В ходе клинических исследований наблюдалась удовлетворительная активность.

^† Эффективность лекарственного средства ^Инванз для лечения негоспитальной пневмонии, вызванной устойчивыми к пенициллину Streptococcus pneumoniae, не установлена.

⁺ Частота приобретенной резистентности > 50%.

^{Стафилококки} , устойчивые к метициллину (включая MRSA), всегда устойчивы к бета-лактамам.

Информация, полученная в ходе клинических исследований

Исследование эффективности в педиатрической практике

В ходе рандомизированных сравнительных многоцентровых исследований с участием пациентов от 3 месяцев до 17 лет в первую очередь оценивалась безопасность, а затем эффективность применения эртапенема в педиатрической практике.

Соотношение пациентов, у которых отмечался положительный клинический эффект после окончания лечения, и пациентов, продолживших лечение, представлено в таблице 1.

Таблица 1

^† 9 пациентов в группе эртапенема (7 пациентов с НГП и 2 пациента с ИАИ), 2 пациента в группе цефтриаксона (2 пациента с НГП) и 1 пациент с ИАИ в группе тикарциллина/клавуланата имели вторичную бактериемию при включении в исследование.

n/m – количество пациентов с положительным результатом оценки состояния/количество пациентов, состояние которых оценивали в течение визита после лечения.

Фармакокинетика

Концентрации в плазме крови

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения однократной 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (возрастом от 25 до 45 лет) составляли 155 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы. 9 мкг/мл через 12 ч после введения дозы и 1 мкг/мл через 24 ч после введения дозы.

Площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации эртапенема в плазме крови от времени (AUC) у взрослых увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г.

Кумуляции эртапенема у взрослых пациентов после многократного введения в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г в сутки не наблюдается.

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения однократной 30-минутной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 3 до 23 месяцев составляли 103,8 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введение дозы (в конце инфузии), 13,5 мкг/мл через 6 ч после введения дозы и 2,5 мкг/мл через 12 ч после введения дозы.

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения однократной 30-минутной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 2 до 12 лет составляли 113,2 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введение дозы (в конце инфузии), 12,8 мкг/мл через 6 ч после введения дозы и 3 мкг/мл через 12 ч после введения дозы.

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения однократной 30-минутной инфузии в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 13 до 17 лет составляли 170,4 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введение дозы (в конце инфузии), 7 мкг/мл через 12 ч после введения дозы и 1,1 мкг/мл через 24 ч после введения дозы.

Средние концентрации эртапенема в плазме крови после однократной 30-минутной внутривенной инфузии в дозе 1 г у трех пациентов в возрасте от 13 до 17 лет составили 155,9 мкг/мл (Cmax) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии). 6,2 мкг/мл через 12 ч после введения дозы.

Распределение

Эртапенем активно связывается с белками плазмы крови человека. У здоровых молодых взрослых добровольцев (возраст от 25 до 45 лет) связывание эртапенема с белками плазмы крови уменьшается, тогда как концентрация в плазме крови увеличивается от примерно 95% связывания при приблизительной концентрации в плазме крови

Объем распределения (Vdss) эртапенема у взрослых составляет примерно 8 литров (0,11 л/кг), примерно 0,2 л/кг эртапенема – у детей от 3 месяцев до 12 лет и примерно 0,16 л/кг эртапенема. – у детей от 13 до 17 лет.

Концентрации эртапенема в содержании кожного волдыря у взрослых пациентов в каждом месте отбора пробы на третий день внутривенного введения в дозе 1 г/сут указывают, что отношение AUC в содержании кожного волдыря к AUC в плазме крови составляет 0,61.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что влияние эртапенема на связывание с белками плазмы крови лекарственных средств, имеющих высокую степень связывания с белками (варфарин, этинилэстрадиол и норетиндрон), очень незначительно. Изменение связывания составляет In vivo введение пробенецида (500 мг каждые 6 часов) снижало связанную долю эртапенема в плазме крови в конце инфузии от примерно 91% до примерно 87% у пациентов, которым проводили однократную внутривенную инфузию в дозе 1 г. что влияние этого изменения является временным. Клинически значимое взаимодействие вследствие замещения эртапенемом другого лекарственного средства или замещение другим лекарственным средством эртапенема маловероятно.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эртапенем не угнетает транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не является субстратом этого транспорта.

Метаболизм

У здоровых молодых взрослых добровольцев (возраст от 23 до 49 лет) после внутривенной инфузии радиомаркированного эртапенема в дозе 1 г радиоактивность плазмы крови состоит преимущественно из эртапенема (94%). Основным метаболитом эртапенема является производная с открытым кольцом, сформированная при гидролизе бета-лактамного кольца под действием дегидропептидазы-I.

Исследования in vitro на микросомах печени человека показывают, что эртапенем не угнетает метаболизм, медиатором которого является любая из шести главных изоформ цитохромов: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Вывод

После внутривенной инфузии радиомаркированного эртапенема в дозе 1 г здоровым молодым взрослым (в возрасте от 23 до 49 лет) примерно 80% выводится с мочой и 10% – с калом. Из 80% выводимых с мочой примерно 38% выводится в виде неизмененного препарата, а примерно 37% - как метаболит с открытым кольцом.

У здоровых молодых взрослых добровольцев (от 18 до 49 лет) и пациентов в возрасте от 13 до 17 лет, которым проводили внутривенную инфузию в дозе 1 г, средний период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 4 часа. Средний период полувыведения из плазмы крови у детей от 3 месяцев до 12 лет составляет примерно 2,5 часа. Средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0–2 ч после введения этой дозы превышает 984 мкг/мл, а в течение 12–24 ч после введения этой дозы превышает 52 мкг/мл.

Особые группы пациентов

Пол

Концентрация в плазме крови эртапенема одинакова у мужчин и женщин.

Пациенты пожилого возраста

Концентрация в плазме крови после внутривенной инфузии эртапенема в дозах 1 г и 2 г незначительно выше (соответственно примерно на 39% и 22%) у здоровых добровольцев пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с таковой у пациентов помладше (

Дети

Концентрация в плазме крови эртапенема сравнима у детей от 13 до 17 лет и взрослых после введения разовой дозы 1 г.

После введения дозы 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) значения фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет были в целом сравнимы с таковыми у здоровых молодых взрослых добровольцев.

Для оценки фармакокинетических данных при введении всем пациентам этой возрастной группы дозы 1 г фармакокинетические данные рассчитывались с корректировкой дозы 1 г и линейностью. Сравнивая результаты, можно заключить, что введение дозы эртапенема 1 г один раз в сутки способствует достижению фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет по сравнению с тем, что наблюдается у взрослых пациентов. Соотношение площади под кривой (пациенты в возрасте от 13 до 17 лет и взрослые), концентрация в конце инфузии и концентрация внутри интервала дозировки составляли соответственно 0,99, 1,20 и 0,84.

Концентрации в плазме крови внутри интервала дозирования после внутривенного введения разовой дозы эртапенема 15 мг/кг пациентам в возрасте от 3 месяцев до 12 лет по сравнению с концентрациями в плазме крови внутри интервала дозирования после внутривенного введения разовой дозы 1 г взрослым пациентам (см. Концентрации в плазме крови крови» выше). Плазменный клиренс (мл/мин/кг) эртапенема у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет примерно вдвое больше, чем у взрослых. После введения дозы 15 мг/кг величина площади под кривой и концентрация в плазме крови внутри интервала дозирования у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет были сравнимы с таковыми у молодых здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу эртапенема 1 г внутривенно.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика эртапенема у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. В связи с небольшой интенсивностью метаболизма препарата в печени можно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема. Поэтому коррекция режима дозировки для больных с печеночной недостаточностью не требуется.

Почечная недостаточность

После введения разовой дозы эртапенема 1 г взрослым AUC общего эртапенема (связанного и несвязанного) и несвязанного эртапенема одинаковы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (^Clcr 60–90 мл/мин/1,73 м) и здоровых добровольцев (возраст от 25 до 82 лет). AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличиваются у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Clcr 31–59 мл/мин/1,73 м ² ) приблизительно в 1,5 и 1,8 раза по сравнению с таким у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличиваются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Clcr 5–30 мл/мин/1,73 м ² ) приблизительно в 2,6 и 3,4 раза по сравнению с таким у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличиваются у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, примерно в 2,9 и 6 раз соответственно между сеансами диализа по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. После введения разовой дозы эртапенема 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа примерно 30% введенной дозы определяется в диализате. Данные по применению препарата детям с почечной недостаточностью отсутствуют.

Нет достаточных данных о безопасности и эффективности эртапенема для пациентов с развитой стадией почечной недостаточности и пациентов, нуждающихся в гемодиализе, чтобы разработать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам.

Лечение

Инфекции, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов:

· осложненные интраабдоминальные инфекции;

· негоспитальная пневмония;

· острые гинекологические инфекции;

· осложненные инфекции кожи и кожных структур, включая инфекции нижних конечностей при диабете («диабетическая» стопа);

· осложненные инфекции мочевого тракта, включая пиелонефрит;

· бактериальная септицемия.

Профилактика

^ИнванзПоказан взрослым для профилактики хирургических инфекций, вызванных элективным колоректальным хирургическим вмешательством.

Установленная ранее гиперчувствительность к любому компоненту лекарственного средства или другим препаратам этого же класса. Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу бета-лактамных препаратов (например, пенициллинам или цефалоспоринам).

При использовании лидокаина гидрохлорида в качестве вводимого внутримышечно лекарственного средства Инванз^® противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к местным анестетикам амидного типа и пациентам с тяжелым шоком или блокадой сердца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, обусловленное угнетением клиренса препаратов, медиатором которого является Р-гликопротеин или CYP, маловероятно.

Сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты ниже терапевтического при одновременном применении карбапенемов и вальпроевой кислоты. Снижение уровней вальпроевой кислоты может увеличивать риск судорог, поэтому одновременное применение эртапенема и вальпроевой кислоты/дивалпроекса натрия не рекомендуется и следует рассмотреть необходимость альтернативной антибактериальной или противосудорожной терапии.

Гиперчувствительность

Сообщалось о серьезных и иногда летальных реакциях гиперчувствительности (анафилактические) у пациентов, получавших лечение бета-лактамами. Эти реакции более вероятны у пациентов с реакцией на множественные аллергены в анамнезе. Сообщалось о больных с гиперчувствительностью к пенициллину, у которых возникали тяжелые реакции гиперчувствительности при лечении другими бета-лактамами. Перед началом лечения препаратом ^Инванз необходимо тщательно опросить пациента о предварительных реакциях гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины, другие бета-лактами, другие аллергены (см. раздел «Противопоказания»). Если возникла аллергическая реакция на ^Инванз , следует немедленно отменить этот препарат (см. раздел «Побочные реакции»).

Серьезные анафилактические реакции нуждаются в неотложном лечении.

Суперинфекция

Длительное применение лекарственного средства ^Инванз может вызвать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов. Важна повторная оценка состояния больного. Если во время лечения развилась суперинфекция, нужно принять соответствующие меры.

Антибиотика ассоциированный колит

Сообщалось об антибиотикосоциированном колите и псевдомембранозном колите, степень которого может колебаться от легкого до опасного для жизни, при применении эртапенема. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей после введения антибактериальных препаратов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии лекарственным средством ^Инванз и назначения необходимого лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, подавляющие перистальтику.

Судороги

Во время клинического исследования сообщалось о судорогах у взрослых пациентов, применявших эртапенем (1 г один раз в сутки), в течение терапии или 14-дневного периода последующего наблюдения. Судороги отмечались преимущественно у пожилых пациентов и пациентов с нарушением центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе (например, с поражением головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или нарушением функции почек. Аналогичные эффекты наблюдались при постмаркетинговом применении.

Одновременное применение с вальпроевой кислотой

Не рекомендуется одновременное применение эртапенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субоптимальная экспозиция

Учитывая имеющиеся данные, нельзя исключать тот факт, что иногда во время хирургических вмешательств, продолжительность которых превышает 4 часа, пациенты могут получать эртапенем в концентрациях, недостаточных для лечебного действия, и, следовательно, имеют риск неэффективного лечения. Поэтому в таких случаях следует соблюдать осторожность.

Рекомендации по применению особым группам пациентов

Опыт применения эртапенема для лечения тяжелых инфекций ограничен. Во время клинических исследований лечения непитательной пневмонии с участием взрослых добровольцев у 25% пациентов, подлежащих оценке и применявших эртапенем, степень заболевания была тяжелой (определена как степень тяжести пневмонии > III). Во время клинических исследований лечения острых гинекологических инфекций с участием взрослых добровольцев у 26% пациентов, подлежащих оценке и применявших эртапенем, степень заболевания была тяжелой (определена как повышение температуры до уровня ≥ 39 °C и/или бактериемия); 10 пациентов имели бактериемию. Среди пациентов, подлежащих оценке во время клинических исследований лечения интраабдоминальных инфекций с участием взрослых добровольцев, 30% пациентов имели генерализованный перитонит и 39% пациентов имели инфекции, которые распространялись не только на аппендикс, но и на желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкий толстый кишечник и желчный пузырь. Количество пациентов, подлежащих оценке и включенных в исследование с показателем ≥ 15 по шкале APCHE II, было ограничено, поэтому эффективность терапии у этих пациентов не установлена.

Эффективность препарата ^Инванз для лечения негоспитальной пневмонии, вызванной устойчивыми к пенициллину Streptococcus pneumoniae, установлена не была.

Эффективность эртапенема для лечения инфекций нижних конечностей при диабете с имеющимся остеомиелитом не была установлена.

Опыт применения эртапенема детям в возрасте до 2 лет относительно невелик. Следует соблюдать особую осторожность при определении чувствительности микроорганизма, вызвавшего инфекцию, к эртапенему в этой возрастной группе. Информация о применении эртапенема детям до 3 месяцев отсутствует.

При внутримышечном введении лекарственного средства ^Инванз необходимо быть осторожным для предупреждения случайного введения препарата в кровеносный сосуд (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При использовании гидрохлорида лидокаина в качестве растворителя необходимо учитывать информацию по безопасности лидокаина гидрохлорида.

Это лекарственное средство содержит примерно 137 мг натрия на дозу 1 г, что эквивалентно 6,85% максимальной суточной дозы натрия для взрослого человека, что составляет 2 г согласно рекомендациям ВОЗ.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применение лекарственного средства беременным женщинам не проводилось. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Однако эртапенем следует применять во время беременности только если потенциальная польза от применения препарата превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью

Эртапенем проникает в грудное молоко. Из-за возможных побочных реакций у младенцев матерям, применяющим эртапенем, следует воздерживаться от кормления грудью.

Фертильность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований определения влияния эртапенема на фертильность у мужчин и женщин проведено не было. Результаты доклинических исследований не свидетельствуют о наличии прямого или косвенного неблагоприятного влияния на фертильность.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились.

Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).

Для внутривенного и внутримышечного введения.

Лечение инфекции

Обычная доза ^{Инванза} для взрослых и детей в возрасте от 13 лет составляет 1 г один раз в сутки путем внутривенной инъекции.

Обычная доза ^{Инванза} для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет составляет 15 мг/кг массы тела дважды в сутки (нельзя превышать дозу 1 г в сутки) путем внутривенной инфузии.

^ИнванзМожно вводить путем внутривенной инфузии или внутримышечной инъекции. При внутривенной инфузии ^Инванз следует вводить в течение 30 минут. Внутримышечное введение лекарственного средства ^Инванз можно применять как альтернативу внутривенному введению.

Обычная продолжительность лечения ^{Инванзом} составляет от 3 до 14 дней, но зависит от типа инфекции и возбудителей. При наличии клинических показаний допустим переход на дальнейшую адекватную пероральную антимикробную терапию, если наблюдается клиническое улучшение.

Профилактика

Для профилактики хирургических инфекций, вызванных элективным колоректальным хирургическим вмешательством, рекомендовано однократное внутривенное введение 1 г препарата ^Инванз за 1 час до хирургического вмешательства.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат ^Инванз можно применять для лечения инфекций у взрослых пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени. Пациентам с клиренсом креатинина > 30 мл/мин/1,73 м ² коррекция дозы не требуется. Нет достаточных данных о безопасности и эффективности эртапенема для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чтобы дать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам. Нет данных о детях с почечной недостаточностью.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Нет достаточных данных о безопасности и эффективности эртапенема для пациентов, находящихся на гемодиализе, чтобы дать рекомендации по дозировке. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Следует принимать рекомендованную дозу лекарственного средства ^Инванз , кроме случаев тяжелой почечной недостаточности.

УКАЗАНИЯ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАСТВОРА

Приготовление раствора лекарственного средства ^Инванз для внутривенного введения взрослым и детям в возрасте от 13 лет.

НЕ смешивать и не вводить вместе с другими лекарственными средствами.

НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ РАСЧЕТЧИКИ, содержащие ДЕКСТРОЗА.

Перед вводом ^Инванз необходимо ресуспендировать (восстановить), а затем развести.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, содержащего 1 г лекарственного средства Инванз ^® , в 10 мл одного из следующих растворителей: вода для инъекций, 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или бактериостатическая вода для инъекций.

2. Для растворения хорошо потрясти и сразу перенести ресуспендированное содержание флакона в 50 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций.

3. Препарат пригоден для применения в течение 6 часов после ресуспендирования. Продолжительность инфузии – 30 минут.

Приготовление раствора лекарственного средства ^Инванз для внутримышечного введения взрослым и детям в возрасте от 13 лет.

Перед введением ^Инванз необходимо ресуспендировать.

1. Ресуспендировать содержимое флакона, содержащего 1 г лекарственного средства ^Инванз путем добавления 3,2 мл 1% или 2% раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций (без эпинефрина). Хорошо потрясите флакон для растворения содержимого.

2. Сразу же набрать содержимое флакона в шприц и ввести его путем глубокой внутримышечной инъекции в большую мышцу (например, ягодичную мышцу или боковую часть бедра).

3. Ресуспендированный раствор для внутримышечной инъекции следует использовать в течение 1 ч после приготовления.

Примечание. Этот ресуспендированный раствор нельзя вводить внутривенно.

Приготовление раствора лекарственного средства ^Инванз для внутривенного введения детям в возрасте от 3 месяцев до 12 лет

НЕ смешивать и не вводить вместе с другими лекарственными средствами.

НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ РАСЧЕТЧИКИ, содержащие ДЕКСТРОЗА.

Перед вводом ^Инванз необходимо ресуспендировать, а затем развести.

Ресуспендировать содержимое флакона, содержащего 1 г лекарственного средства Инванз^® , в 10 мл одного из следующих растворителей: вода для инъекций, 0,9% раствор хлорида натрия или бактериостатическая вода для инъекций. Хорошо потрусить для растворения и сразу набрать объем из расчета 15 мг/кг массы тела (не превышать дозы 1 г/сут), растворить в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций до конечной концентрации 20 мг/мл или менее. Препарат пригоден для применения в течение 6 часов после ресуспендирования. Продолжительность инфузии – 30 минут.

Приготовление раствора лекарственного средства ^Инванз для внутримышечного введения пациентам в возрасте от 3 месяцев до 12 лет.

Перед введением ^Инванз необходимо ресуспендировать.

Ресуспендировать содержимое флакона, содержащего 1 г лекарственного средства ^Инванз , путем добавления 3,2 мл 1% или 2% раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций (без эпинефрина). Хорошо потрясите флакон для растворения содержимого. Сразу же набрать содержимое флакона в шприц из расчета 15 мг/кг массы тела (не превышать дозы 1 г в сутки) и ввести его путем глубокой внутримышечной инъекции в большую мышцу (например, ягодичную мышцу или боковую часть бедра). ). Ресуспендированный раствор для внутримышечной инъекции следует использовать в течение 1 ч после приготовления.

Примечание. Этот ресуспендированный раствор нельзя вводить внутривенно.

Стабильность ресуспендированных растворов и растворов для инъекций

Ресуспендированный раствор, разведенный в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, можно хранить при комнатной температуре (25 °C) и использовать в течение 6 часов или хранить в течение 24 часов в холодильнике (2–8 °C) и использовать в течение 4 часа после извлечения из холодильника.

Ресуспендированный раствор для внутримышечной инъекции следует использовать в течение 1 ч после приготовления.

Раствор лекарственного средства ^Инванз не следует замораживать.

Наблюдалась совместимость препарата ^Инванз с растворами для внутривенного применения, содержащими гепарин натрия и хлорид калия.

Лекарственные средства для парентерального введения перед применением всегда следует визуально осматривать для обнаружения посторонних частиц или изменения окраски, если раствор и флакон позволяют это сделать. Окраска раствора препарата ^Инванз колеблется от бесцветного до бледно-желтого. Вариабельность окраски в этих пределах не влияет на активность лекарственного средства.

Дети.

Учитывая отсутствие данных, Инванз ^® не рекомендуется применять детям до 3 месяцев.

Нет специальной информации по лечению передозировки препаратом ^Инванз . Передозировка лекарственным средством ^Инванз маловероятна. Внутривенное введение препарата в дозе 3 г/сут в течение 8 дней здоровым взрослым добровольцам не вызывало значительных токсических эффектов. В ходе клинических исследований случайное введение до 3 г/сут взрослым пациентам не приводило к клинически значимым нежелательным проявлениям. Во время клинических исследований у пациентов младенческого возраста введение дозы от однократной 40 мг/кг массы тела до максимальной дозы 2 г не приводило к токсическим проявлениям.

В случае передозировки ^Инванз необходимо отменить и проводить общую поддерживающую терапию, пока не состоится выведение препарата почками.

^ИнванзМожно частично удалить из организма путем гемодиализа. Однако информации о применении гемодиализа для лечения передозировки нет.

Резюме профиля безопасности

Взрослые

Общее количество пациентов, применявших эртапенем во время клинических исследований, составляло более 2200 человек, из которых более 2150 получали эртапенем в дозе 1 г. Побочные реакции (а именно такие, которые считались исследователем возможно связанными, вероятно связанными или действительно пов отмечались приблизительно у 20% пациентов, применявших эртапенем. Лечение было прекращено из-за побочных реакций у 1,3% пациентов. Еще 476 пациентов получали разовую дозу 1 г эртапенема перед проведением хирургического вмешательства во время клинического исследования по определению эффективности профилактики хирургических инфекций, вызванных колоректальным хирургическим вмешательством.

Частые побочные реакции, которые наблюдались у пациентов во время лечения только препаратом ^Инванз и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения, включали диарею (4,8%), венозные осложнения в месте введения (4,5%) и тошноту (2,8%).

Частые отклонения лабораторных показателей и частота их возникновения, которые наблюдались у пациентов, получавших только препарат ^Инванз , во время лечения и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (4,6%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (4,6%); повышение уровня щелочной фосфатазы (3,8%) и количества тромбоцитов (3%).

Дети (возраст от 3 месяцев до 17 лет)

Общее количество пациентов, применявших эртапенем во время клинических исследований, составило 384 человека. Общий профиль безопасности сравнивался с профилем безопасности у взрослых пациентов. Побочные реакции отмечались приблизительно у 20,8% пациентов, применявших эртапенем. Лечение было прекращено из-за побочных реакций у 0,5% пациентов.

Частые побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, при лечении только препаратом ^Инванз и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения включали диарею (5,2%) и боль в месте инфузии (6,1%); наиболее частые отклонения лабораторных показателей включали уменьшение количества нейтрофилов (3%), повышение уровня АЛТ (2,9%) и повышение уровня АСТ (2,8%).

Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях у пациентов во время лечения только препаратом ^Инванз и в течение 14-дневного периода последующего наблюдения после прекращения лечения: часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 2

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и дальше контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Не использовать растворители или инфузионные жидкости, содержащие глюкозу, для растворения или введения эртапенема.

Поскольку не проводились исследования по изучению несовместимости, не следует смешивать препарат ^Инванз с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы. Приготовление раствора».

По 1 стеклянному флакону вместимостью 15 мл в картонной коробке.

По рецепту.

Нерасфасованная продукция, первичная упаковка, вторичная упаковка, контроль и выпуск серии:

ФАРЕВА Мирабель, Франция/

FAREVA Mirabel, Франция.

Вторичная упаковка (альтернативный производитель):

Мерк Шарп и Доум Б. В., Нидерланды/

Merck Sharp&Dohme BV, Нидерланды.

Адрес

Ру де Марса, Риом 63963 Клермон-Ферран Седекс 9, Франция/

Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, Франция.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/

Waarderweg 39, 2031 BN Хаарлем, Нидерланды.