БИКАЛУТАМИД-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бикалутамид 150 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармелоза, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромелоза, полидекстроза, титана диоксид (E 171), полиэтилен.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «BCL» с одной стороны и гладкие с другой; без трещин и сколов.

Фармакотерапевтическая группа

Антиандрогенные средства. Код ATX L02B B03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бикалутамид является нестероидным антиандрогенным средством, лишенным другой эндокринной активности. Вступает в связь с рецепторами андрогенов без активации генной экспрессии, блокируя таким образом андрогенную стимуляцию. Это приводит к регрессии опухолей простаты. У части больных прекращение терапии бикалутамидом может спровоцировать синдром отмены.

Является рацемическим соединением; Антиандрогенную активность проявляет исключительно (R)-энантиомер.

Клиническая эффективность и безопасность

Бикалутамид 150 мг исследовали как терапию для пациентов с локализованными (Т1-Т2, N0 или NХ, M0) или местно-распространенными (Т3-Т4, любые N, M0; Т1-Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединенного анализа трех плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. Бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как адъювантную терапию при радикальной простатэктомии или радиотерапии (в основном внешняя дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6% и 38,17% пациентов, принимавших бикалутамид или плацебо соответственно, отмечено объективное прогрессирование заболевания.

Снижение риска объективного прогрессирования заболевания зафиксировано у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее заметным у лиц, имеющих высокий риск прогрессирования болезни. Поэтому клиницисты могут решать, что оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, в частности при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть отсрочка гормональной терапии до появления признаков прогрессирования болезни.

На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в общей выживаемости не отмечено, причем смертность составила 31,4% (относительный риск (ВР) = 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) = 0,94–1,09 ). Однако при проведении анализа результатов исследованных подгрупп некоторые тенденции были очевидны.

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, основанные на анализе методом Каплана-Мейера, у пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы приведены в следующих таблицах:

Таблица 1

Соотношение пациентов с местно-распространенным раком и прогрессированием заболевания в подгруппах с разными схемами лечения.

Таблица 2

Общая выживаемость пациентов с местно-распространенным заболеванием

В подгруппах с разными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид как адъювантную терапию после радиотерапии (ОР 0,98; 95% ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР 1,03; 95% ДИ 0,85– 1,25), достоверного отличия в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в противном случае применили бы тактику динамического наблюдения, также сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32). С учетом соотношения польза/риск применения бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида 150 мг для лечения пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, продемонстрирована в совместном анализе двух исследований, в которых приняли участие 480 пациентов с раком предстательной железы без метастазирования (М0) не получали предварительную терапию. К моменту медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составлял 56% и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.

В ходе объединенного анализа двух исследований, в которых приняли участие 805 пациентов с метастазированием (М1), не получавших предварительную терапию, при уровне смертности 43% бикалутамид 150 мг был оценен как менее эффективный, чем кастрация, по времени выживания (ОР 1 ,30;ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до летального исхода составляла 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 года.

Дети

Никаких исследований с участием детей не проводили (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Фармакокинетика

Абсорбция

Бикалутамид хорошо всасывается при пероральном приеме. Пища не оказывает какого-либо существенного клинического эффекта на биодоступность.

По сравнению с (R)-энантиомером (S)-энантиомер быстро выводится из организма, период полувыведения первого составляет примерно 1 неделю.

Распределение

При ежедневном применении бикалутамида в дозе 150 мг концентрация (R)-энантиомера в плазме крови возрастает в 10 раз в результате длительного полувыведения.

Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне примерно 22 мкг/мл отмечено при назначении суточной дозы 150 мг бикалутамида. Предпочтительно активный (R)-энантиомер составляет 99% общего количества циркулирующих энантиомеров в стадии насыщения.

Биотрансформация и выведение

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияет ни возраст, ни нарушение функции почек или печени легкой и средней степени. При тяжелом нарушении функции печени (R)-энантиомера выводится из плазмы крови медленнее.

Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемированный: 96%, (R)-энантиомер: >99%) и интенсивно метаболизируется (путем окисления и глюкуронирования); метаболиты выводятся почками и желчью приблизительно в одинаковых соотношениях.

При клиническом исследовании средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших бикалутамид 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, потенциально попадающего в организм женщины-партнера во время полового акта, низкое и может составлять примерно 0,3 мкг/мл, что ниже уровня, который у лабораторных животных приводит к воздействию на потомство.

Показания

Бикалутамид-Тева таблетки 150 мг назначают как монотерапию и как адъювантную терапию в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местнораспространенным раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Бикалутамид-Тева таблетки 150 мг также назначают для лечения пациентов с местнораспространенным неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или не могут быть применены.

Противопоказания

– гиперчувствительность к бикалутамиду или к другим компонентам препарата;

– одновременное лечение терфенадином, астемизолом или цизапридом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

– противопоказано применять женщинам и детям (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и оказывает меньший ингибиторный эффект на активность CYP 2C9, 2C19 и 2D6.

Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80% после одновременного его приема в течение 2. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь немаловажное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность, назначая одновременно циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов.

Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме и клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом.

Следует также соблюдать осторожность при сопутствующем применении веществ, которые могут ингибировать окисление бикалутамида, то есть лекарственных средств, содержащих кетоконазол или циметидин. Это может привести к повышению уровня бикалутамида в плазме крови, что может вызвать усиление побочных реакций препарата.

Исследования in vitro показали, что бикалутамид способен вытеснять антикоагулянт кумаринового ряда варфарина из участков его связывания с белками. Поэтому необходимо тщательно контролировать протромбиновое время при назначении бикалутамида пациентам, которым проводится лечение кумариновыми антикоагулянтами.

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT или спровоцировать развитие двунаправленной веретеновидной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) , учитывая, что антиандрогенная терапия может продлевать интервал QT. К таким лекарственным средствам относятся: антиаритмические средства ИА класса (например, хинидин, дизопирамид) и ІІІ класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотики (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Начало лечения следует проводить под непосредственным наблюдением специалиста.

Бикалутамид-Тева активно метаболизируется в печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно замедление выведения препарата, что может привести к усиленной кумуляции бикалутамида. Поэтому следует с осторожностью проводить лечение Бикалутамидом-Тева пациентов с нарушениями печеночной функции средней и тяжелой степени.

Из-за возможности изменения функции печени следует периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений возможно в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида.

При применении бикалутамида сообщали о редких случаях развития тяжелых нарушений со стороны печени и печеночной недостаточности, иногда заканчивавшихся летально (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении тяжелых нарушений печени при применении Бикалутамида-Тева лечение препаратом следует прекратить.

При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и повышенном уровне ПСА (простатического специфического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом.

Бикалутамид является ингибитором цитохрома Р450 (CYP 3А4), поэтому следует соблюдать осторожность при применении этого препарата вместе с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP 3А4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В редких случаях сообщали о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного света или ультрафиолетового света и пользоваться солнцезащитными средствами при приеме бикалутамида 150 мг. Если реакция фоточувствительности более стойкая и/или тяжелая, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.

Антиандрогенная терапия может удлинять QT-интервал.

У пациентов, имеющих факторы риска или имеющих случаи пролонгации интервала QT в анамнезе и у пациентов, одновременно применяющих лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») перед началом лечения врач должен оценить соотношение польза/риск, учитывая также возможность возникновения двунаправленной веретеновидной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes).

Антиандрогенная терапия может вызвать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивали, и о таких изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщалось, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после терапии бикалутамидом следует использовать эффективные методы контрацепции.

Это лекарственное средство содержит 105 мг моногидрата лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Бикалутамид противопоказан для применения женщинам, противопоказано принимать его в период беременности.

Кормление грудью

Бикалутамид противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность

Оборотное ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Нарушение способности пациентов к управлению автотранспортом или управлению механизмами на фоне применения бикалутамида маловероятно. Однако следует иметь в виду, что часто может возникать сонливость и головокружение (см. «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы

Дозировка

Взрослым мужчинам, в том числе пожилого возраста: по 1 таблетке 1 раз в сутки, в одно и то же время (утром или вечером) в течение не менее 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы

Почечная недостаточность: коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы для больных с легкой печеночной недостаточностью не требуется.

Повышенная кумуляция может наблюдаться у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Препарат противопоказан детям (см. «Противопоказания»).

Передозировка

Данных о передозировке у человека нет. Специфического антидота нет, лечение – симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками и не проявляется в неизмененном виде в моче. Показана поддерживающая терапия, включая контроль над жизненно важными функциями организма.

Побочные реакции

По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10000, 1/1000); очень редко (1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить из имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто анемия.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны метаболизма и питания. Часто: понижение аппетита.

Со стороны психики. Часто: понижение либидо, депрессия.

Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, сонливость.

Со стороны сердца . Часто: удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Со стороны сосудов. Часто: приливы.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: интерстициальная болезнь ^легких (сообщали о летальных случаях).

Со стороны пищеварительной системы. Часто: боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: гепатотоксичность, желтуха, повышение уровня трансаминаз ^b . Редко: печеночная ^{недостаточность} (сообщали о летальных случаях).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: сыпь. Часто: алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи ^d , зуд. Редко: реакции фоточувствительности.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: гинекомастия, болезненность молочных желез ^e . Часто: эректильная дисфункция.

Общие нарушения. Очень часто: астения. Часто боль в грудной клетке, отек.

Обследование . Часто увеличение массы тела.

^А Включена в список побочных реакций после получения послерегистрационных данных. Частота была определена по сообщениям о случаях интерстициальной пневмонии у пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в период рандомизированных ЭДС-исследований (Early Prostate Cancer programme).

^b Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

^С Включена в список побочных реакций после получения послерегистрационных данных. Частота реакции установлена на основе частот случаев печеночной недостаточности у пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в ходе открытого исследования ЭДС.

^d Согласно правилам кодирования, используемым в исследованиях EPC, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована под COSTART термином «сыпь». Поэтому отдельно ее частота не может быть определена для бикалутамида в дозе 150 мг, однако предполагается такая же частота, как при применении 50 мг.

^Е У большинства пациентов, получающих бикалутамид 150 мг в качестве монотерапии, сообщали о гинекомастии и/или болезненности молочных желез. В исследованиях эти симптомы считались тяжелыми у 5% пациентов. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после прекращения терапии, особенно после длительного лечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

Условия хранения . Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в коробке.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Адрес

Ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины