ФЛУОРОУРАЦИЛ ФАРЕС

Состав

Действующее вещество: 5 – фторурацил;

1 мл раствора содержит 50 мг 5-фторурацила;

Другие составляющие: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B C02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фторурацил – фторпроизводная пиримидина, не имеющая противоопухолевой активности.

Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы – 5-фторуридин (ФУТФ) и 5-фтордезоксиуридин монофосфат (ФдУМФ). Допускаются по крайней мере три механизма действия: блокирование синтеза ДНК (ингибирование тимидилатсинтетазы ФдУМФ); ингибирование синтеза РНК (образование дефектно структурированной РНК путем включения ФУТФ); разрыв цепочки ДНК после встраивания в ДНК фтордеоксиуридина трифосфата (фосфорилированный ФдУМФ).

Ингибирующие эффекты особенно выражены в быстрорастущих клетках и, таким образом, поглощают фторурацил в большей степени.

Фармакокинетика

После введения фторурацила период полувыведения (первая фаза) составляет 10-20 минут и зависит от дозы; сообщалось, что период полувыведения во второй фазе составляет от 8 до 40 минут. Через 3 часа после введения фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Деление.

После введения фторурацил распределяется по всем жидкостям организма. Фторурацил проходит через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Около 85% введенной дозы метаболизируется. Фторурацил внутриклеточно превращается в активные метаболиты: 5-фторуридин трифосфат (ФУТФ) и

5-фтордезоксиуридин монофосфат (ФдУМФ). Дополнительно к активным метаболитам, фторурацил превращается в неактивные метаболиты (основные метаболиты: 5-фторуридин,

5-фтордезоксиуридин) и метаболизируется к урацилу в печени. Также образуются диоксид углерода, мочевина и другие метаболиты.

Элиминация

После введения фторурацила примерно 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов; более 90% дозы выводится из организма в течение часа.

Фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) к гораздо менее токсичному дигидро-5-фторурацилу (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с получением 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость абсорбции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Показания

Адъювантное или паллиативное лечение:

- прогрессирующего колоректального рака;

- прогрессирующего рака желудка;

- прогрессирующего рака поджелудочной железы;

- прогрессирующего и/или метастатического рака молочной железы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к фторурацилу или другим компонентам препарата.

Подавление костного мозга.

Значительные отличия от нормы количества форменных частей в крови.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелые инфекционные заболевания.

Состояние тяжелого истощения.

Полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»)

Период беременности или кормления грудью.

Не применять одновременно с бривудином, соривудином или с их аналогами (бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторурацил).

Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с 5-фторурациловой терапией. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита.

Особые меры безопасности

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Флуороурацил Фарес необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этой цели помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила в кожу и слизистые. Если же это произошло, необходимо пораженные участки тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за помощью. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, фторурацилом, тегафуром), возникающее вследствие ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Взаимодействие, которое приводит к повышенной токсичности фторпиримидина, потенциально летально. По этой причине необходимо соблюдать как минимум 4-недельный интервал между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. Лечение бривудином можно начать через

24 ч после применения последней дозы фторурацила.

Все меры лечения, ухудшающие состояние пациента или ухудшающие функцию костного мозга (например, другие цитостатики), могут увеличить токсичность фторурацила.

Фторурацил может увеличить кожную токсичность лучевой терапии.

Эффективность и токсичность 5-фторурацила могут повыситься, если 5-фторурацил применять в комбинации с фолиновой кислотой. Клиническим следствием такого взаимодействия считают увеличение желудочно-кишечной токсичности с тяжелой, опасной для жизни диареей. Сообщалось об увеличении летальных исходов при введении 600 мг/м² фторурацила (в/в болюсное введение 1 раз в неделю) вместе с фолиновой кислотой.

Сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме крови при одновременном введении фенитоина и фторурацила, что привело к симптомам интоксикации фенитоином.

Циметидин, метронидазол или интерферон могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови и усугублять токсические эффекты.

У пациентов, принимавших циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил, добавление тиазидных диуретиков приводило к более выраженному уменьшению количества гранулоцитов по сравнению с пациентами, не принимавшими тиазиды.

В отдельных случаях у пациентов, проходивших лечение варфарином и получавших фторурацил в качестве монотерапии или в сочетании с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени.

Гепатотоксичность (повышение щелочной фосфатазы, трансаминазы или билирубина) часто наблюдалась у пациентов, принимавших 5-фторурацил в комбинации с левамизолом.

У пациентов с раком молочной железы комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном повышает риск тромбоэмболических осложнений.

В случае одновременного применения винорельбина и фторурацила/фолиновой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, что приводит к летальному исходу.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения.

Гемцитабин может повышать системную экспозицию фторурацила.

В комбинации с другими миелосупрессивными веществами требуется корректировка дозы. Сопутствующая или предварительная лучевая терапия может потребовать снижения дозы. Может повыситься кардиотоксичность антрациклинов.

В процессе сопутствующей терапии с применением метронидазола наблюдалось значительное уменьшение клиренса фторурацила с последующим увеличением уровня фторурацила в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного введения этих препаратов.

Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать до или во время лечения фторурацилом. Одновременное применение аллопуринола может снизить токсичность и эффективность фторурацила.

Эффективность фторурацила может быть снижена в результате введения хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида.

Сообщалось о возникновении гемолитически-уремического синдрома во время лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

При одновременной или предварительной лучевой терапии требуется уменьшение дозы фторурацила.

Общая информация для цитостатиков.

Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут повышать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Особенности применения

Лечение препаратом Флуороурацил ФаРес следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов (в условиях стационара) . Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7 и 14 днем первого курса лечения, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.

Лечение фторурацилом нужно немедленно прекратить при появлении следующих симптомов токсичности: лейкоцитопения (другие кровоизлияния; нейротоксические расстройства; кардиотоксические расстройства).

После восстановления показателей крови (лейкоциты ≥ 3000/мкл или тромбоциты ≥ 70000/мкл) в случае необходимости лечение можно восстановить пониженной дозой при отсутствии других побочных реакций, требующих прекращения лечения.

Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно добиться терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. При тяжелой токсичности лечение следует прекратить.

Кардиотоксичность

С терапией фторпиримидином ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, миокардит, кардиогенный шок, внезапное летальное последствие и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию.

5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может являться фактором риска возникновения побочных реакций для сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, которые жаловались на боль в груди во время курса лечения или пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. При лечении фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. При возникновении тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Энцефалопатия

Из постмаркетингового опыта известно о случаях энцефалопатии (включая гиперамонемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию), связанные с лечением

5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии являются измененное психическое состояние, спутанность, дезориентация, запятая или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно прекратить лечение и проверить уровень аммиака сыворотки крови. В случае повышенного содержания аммиака в сыворотке крови следует принять меры по его снижению.

Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку они могут иметь повышенный риск гиперамонемии и гиперамонемической энцефалопатии.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболизма 5-фторурацила, поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность. Токсичность, связанная с дефицитом ДПД обычно возникает во время первого цикла лечения или после повышения дозы. Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД возникает редко (0,01-0,5% представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять лекарственное средство Флуороурацил ФаРес.

Частичный дефицит ДПД

Частичный дефицит ДПД наблюдается у 3-9% представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. Снижение исходной дозы может влиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности следующие дозы могут быть увеличены при тщательном мониторинге.

Тестирование для определения дефицита ДПД.

Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала применения лекарственного средства Флуороурацил ФаРес, несмотря на неопределенность оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД

Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом DPYD. 4 варианта DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут быть причиной полного отсутствия или снижения ферментативной активности ДПД Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей жизни токсичности. Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариантов с хотя бы 1 аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа с.1905+1G>А в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет примерно 1%, с.2846A>T - 1,1%, с.1236G>A/HapB3 - 2,6-6,3%, с.1679T>G - 0,07-0,1%.

Данные по частоте 4 вариантов DPYD у других рас, кроме европейской, ограничены. До настоящего времени 4 варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у представителей африканской или азиатской расы.

Фенотипичная характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение в плазме крови исходного уровня урацила – эндогенного субстрата ДПД. Повышенные концентрации урацила в начале лечения связаны с повышенным риском его токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений ДПД, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг/мл и

Терапевтический лекарственный мониторинг 5-фторурацила.

Терапевтический врачебный мониторинг 5-фторурацила может способствовать улучшению клинических результатов у пациентов, регулярно получающих инфузии 5-фторурацила, снижению токсичности и повышению эффективности. Предполагается, что AUC будет составлять от 20 до 30 мг×ч/л.

Бривудин.

Флуороурацил ФаРес не следует применять с бривудином. Сообщали о летальных случаях в результате этого врачебного взаимодействия. По этой причине необходимо соблюдать как минимум 4-недельный интервал между приемом флуороурацила и бривудина. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после применения последней дозы фторурацила.

В случае применения бривудина пациентам, лечащимся фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры следует направить на предотвращение системных инфекций и дегидратацию.

По состоянию пациентов, принимающих фенитоин одновременно с фторурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови.

Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например восстановления потери жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи.

Перед назначением терапии фторурацилом и во время такого лечения следует проводить следующие клинические обследования:

- ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки;

- общий анализ крови, включая подсчет форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила;

- анализ биохимических характеристик водно-солевого обмена;

– печеночные пробы.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов следует проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса.

Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта). При возникновении первых симптомов следует обратиться к врачу.

Комбинация фторурацила и фолиновой кислоты.

Профиль токсичности фторурацила может быть повышен или изменен при одновременном применении фолиновой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и диарея, которые могут быть дозолимитирующими. При комбинированном применении фторурацила и фолиновой кислоты при развитии токсичности дозу фторурацила следует уменьшать больше, чем когда фторурацил применяется отдельно. Токсический эффект, наблюдавшийся у пациентов, получавших эту комбинацию, качественно подобен токсическому эффекту, наблюдаемому у пациентов, получавших только один фторурацил. Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожать жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях фторурацил и фолиновую кислоту следует отменить и начать поддерживающую внутривенную терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если наблюдается стоматит (язвы от легкой до умеренной степени) и/или диарея (водянистый стул).

Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации. Лекарственное средство с осторожностью применять больным, получившим высокие дозы лучевой терапии на таз.

Особое внимание следует уделять при лечении пациентов пожилого возраста или истощенных пациентов, поскольку такие пациенты могут иметь повышенный риск тяжелой токсичности. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции при лечении фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 мл.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Фторурацил нельзя использовать в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции при лечении фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если Флуороурацил ФаРес применять в период беременности или пациентка забеременела во время приема лекарственного средства, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимости генетической консультации.

Кормление грудью.

Флуороурацил Фарес нельзя применять в период кормления грудью.

Фертильность.

Фторурацил может иметь мутагенный эффект. Мужчинам, получающим фторурацил, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение

6 месяцев после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия вследствие терапии фторурацилом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Фторурацил может вызывать тошноту и рвоту, таким образом нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Способ применения и дозы

Фторурацил следует применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

Фторурацил используют в качестве монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии. Поскольку способ применения и рекомендации по дозировке фторурацила сильно отличаются, можно привести только общие рекомендации по дозировке.

Точную дозировку необходимо узнавать из терапевтических протоколов, оказавшихся эффективными в лечении определенной болезни.

Колоректальный рак

Фторурацил применяется для лечения рака толстой кишки в качестве монотерапии или в сочетании с другими видами терапии. Обычно применяемый диапазон суточных разовых доз фторурацила варьирует от 370-600 мг/м ² поверхности тела для внутривенной болюсной инъекции или от 200-750 мг/м ² поверхности тела для непрерывной внутривенной инфузии.

Рак желудка

Применять в качестве монохимиотерапии или в рамках комбинированной химиотерапии в суточной разовой дозе 500-600 мг/м ² поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

Рак поджелудочной железы

Применять в качестве монохимиотерапии в суточной разовой дозе 400-500 мг/м ² поверхности тела путем в/в болюсной инъекции или в дозе 1000 мг/м ² поверхности тела путем в/в непрерывной инфузии.

Рак молочной железы

В составе полихимиотерапии применять в суточной разовой дозе 500-600 мг/м ² поверхности тела внутривенно.

Прекращение лечения, понижение дозы.

Лечение фторурацилом нужно немедленно прекратить при появлении следующих симптомов токсичности: лейкоцитопения (другие кровоизлияния; нейротоксические расстройства; кардиотоксические расстройства).

После восстановления показателей крови (лейкоциты ≥ 3000/мкл или тромбоциты ≥ 70000/мкл) в случае необходимости лечение можно восстановить пониженной дозой (см. Таблицу 1) при отсутствии других побочных реакций, требующих прекращения лечения.

Таблица 1

Почечная или печеночная недостаточность

Снижение дозы не требуется при нарушении функции печени или почек. Снижение дозы следует рассматривать только тогда, когда нарушения печеночной и почечной функции одновременны; в более тяжелых случаях дозу следует снижать на 1/3–1/2.

Способ ввода

Фторурацил обычно следует вводить внутривенно в виде болюсной инъекции или непрерывной инфузии.

Очень важно строго соблюдать длительность инъекции/инфузии, выбранной схемы лечения.

Фторурацил следует применять строго путем внутривенной инфузии.

Продолжительность применения

Решение о продолжительности лечения принимает врач в зависимости от протокола лечения. Терапию следует прекратить в случае отсутствия ответа на лечение, прогрессирование заболевания или возникновение нежелательных реакций, что делает невозможным продолжение терапии.

Набирать раствор из флакона/ампулы нужно непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путем нагревания до 60 С и интенсивного встряхивания. Перед применением препарат охладить до температуры тела.

Дети.

Нет рекомендаций по лечению детей, поэтому не следует применять лекарственное средство в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы. Симптомы и признаки передозировки фторурацила качественно сходны с побочными реакциями, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть следующие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, угнетение функции костного мозга (в том числе тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение. При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает при необходимости замещение утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической комнате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 нед после передозировки.

Побочные реакции

Наиболее распространенными и серьезными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и нарушения желудочно-кишечного тракта.

Далее приведены категории частоты нежелательных реакций:

Очень часто: ≥1/10; часто >1/100,

Инфекции и инвазии

Очень часто инфекции.

Часто: угнетение иммунитета с повышенным риском инфекции.

Редко: сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от средней до крайне тяжелой степени тяжести), лейкопения, анемия, иммуносупрессия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Редко агранулоцитоз, панцитопения.

Степень тяжести (степени I-IV по шкале Национального института рака США, NCI) миелосупрессии зависит от метода введения препарата (внутривенно, болюсная инъекция или внутривенная непрерывная инфузия) и от его дозировки.

Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9-14-й (-20-й) день лечения; возврат к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза.

Метаболические расстройства _

Часто гиперурикемия.

Со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головные боли, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость.

Очень редко: дисгевзия, периферическая нейропатия. Были сообщения о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, обратимую после немедленного прекращения. Проблемы с речью, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы.

5-фторурацила, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная недостаточность.

Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Редко: чрезмерное слезотечение, нечеткость зрения, нарушение движения глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление век; эктропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слезных желез.

Со стороны сердечной системы.

Часто: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии.

Нечасто: боль в груди, подобная боли при стенокардии.

Редко аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилятативная кардиомиопатия и кардиогенный шок.

Очень редко: остановка сердца, внезапная сердечная смерть.

Частота неизвестна: перикардит.

Кардиотоксические побочные эффекты предпочтительно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

Со стороны сосудистой системы

Редко: тромбофлебит.

Частота неизвестна: церебральная, ишемия кишечника и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: бронхоспазм, носовые кровотечения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: мукозит (стоматит, эзофагит, проктит), водянистая диарея, тошнота, рвота.

Редко: обезвоживание, желудочно-кишечные язвы и кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень частые и могут угрожать жизни.

Были сообщения о мукозите (стоматите, эзофагите, проктите), водянистой диарее, тошноте и рвоте с прогрессированием от легкой до очень тяжелой степени и холецистит без камней.

Степень тяжести (степень I-IV по классификации Национального Института Рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной в/в инфузии стоматит более вероятен, чем миелосупрессия, являющаяся дозолимитирующим фактором.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Наблюдались редко случаи повреждения клеток печени и частные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом.

Нечасто: печеночный цитолитический синдром.

Очень редко: некрозы печени (иногда летальные), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: алопеция (преимущественно обратимая).

Редко: дерматит, экзантема, изменения кожи (в частности сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь), зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей. , гиперпигментация, дистрофия ногтей); боль и утолщение ногтевой платины (паронихия) и онихолиз.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, что прогрессирует к покраснению, боли, шелушению и чувствительности. Имеет место сопутствующий симметричный отек и эритема ладоней и стоп.

Эффекты общего характера и местные реакции

Часто: медленное заживление ран, истощение, общая астения, утомляемость, апатия, лихорадка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: некроз носовых костей, мышечная слабость.

Расстройства психики

Редко: спутанность сознания.

Очень редко: дезориентация.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Нечасто: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: нарушение сперматогенеза и овуляции.

Лабораторные показатели: очень редко – отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Отчеты о нежелательных реакциях.

Отчеты о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения побочных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать.

Несовместимость

Фторурацил необходимо разводить только 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

Флуороурацил Фарес не следует смешивать с другими веществами при инфузионном введении, поскольку может образоваться осадок.

Сообщалось о несовместимости с такими веществами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, кальция фолинат, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорель.

Упаковка

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Адрес

Пфаффенриэдер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины