Мадопар таблетки 200 мг/50 мг бутылка 100 шт

Фармакодинамика. дофамин, недостаток образования которого в базальных ганглиях отмечают у больных паркинсонизмом, является нейромедиатором головного мозга. леводопа (3,4-дигидрофенилаланин) является метаболическим предшественником дофамина. заместительная терапия леводопой в качестве пропрепарата применяется для повышения уровня допамина в организме благодаря свойству хорошо проникать через гэб, в отличие от дофамина. после того, как леводопа проникает в цнс, она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот.

После приема внутрь леводопа быстро декарболизуется как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях с образованием дофамина. По этой причине большая часть примененной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Именно поэтому необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Это достигается путем одновременного применения леводопы и бенсеразида — ингибитора периферической декарбоксилазы. Препарат является комбинацией этих веществ в отношении 4:1 и потому имеет, при значительно лучшей переносимости, такую же эффективность, как леводопа, применяемая в более высоких дозах.

Фармакокинетика

Всасывание. Леводопа и бенсеразид всасываются большей частью (66–74%) в верхних отделах тонкого кишечника. Пик концентрации леводопы в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч после приема препарата.

Абсолютная биодоступность леводопы после приема препарата составляет 98% (диапазон 74–112%).

C_max леводопы в плазме крови и AUC возрастают параллельно дозе (в диапазоне доз леводопы 50–200 мг). Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении препарата Мадопар после еды C_max леводопы в плазме крови уменьшается на 30% и достигается позднее. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%. Замедление опорожнения желудка также уменьшает всасывание.

Распределение. Леводопа проходит через ГЭБ путем накопительной транспортной системы и не связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 57 л. AUC для леводопы в СМЖ составляет 12% таковой в плазме крови.

При приеме в терапевтических дозах бенсеразид не проникает через ГЭБ. Он накапливается в почках, легких, тонком кишечнике и печени.

Метаболизм. Леводопа метаболизируется двумя основными путями (декарбоксилирование и О-метилирование) и двумя второстепенными путями (трансаминирование и окисление). Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в дофамин. Основными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехол-О-метилтрансфераза метилирует леводопу до образования 3-О-метилдопы. Т_½ этого основного метаболита из плазмы крови составляет 15–17 ч, и у пациентов, получающих Мадопар в терапевтических дозах, происходит его накопление. Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при одновременном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким концентрациям леводопы в плазме крови и 3-О-метилдопы и более низкой концентрации катехоламинов (допамина и норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием 3-гидрокси-бензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Выведение. При периферическом ингибировании декарбоксилазы Т_½ леводопы составляет 1,5 ч. Т_½ длиннее (приблизительно на 25%) у лиц пожилого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона. Клиренс леводопы из плазмы крови составляет около 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени — с калом (24%).

Фармакокинетика в особых группах

Пациенты с почечной недостаточностью. Леводопа и бенсеразид хорошо метаболизируются и 10% леводопы выводится с мочой в неизменном виде. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной тяжести (клиренс креатинина 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Нет данных о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной недостаточностью. Мадопар хорошо переносится пациентами, находящимися на гемодиализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Леводопа в основном метаболизируется декарбоксилазой ароматических аминокислот, которая в больших количествах присутствует в печени, ЖКТ, почках и сердце. Нет данных о фармакокинетике леводопы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста (65–78 лет). У пациентов пожилого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона Т_½ и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением и не влияет на режим дозирования.

Различные формы паркинсонизма, за исключением медикаментозного происхождения.

Мадопар назначают пациентам в возрасте старше 25 лет.

Таблетки можно измельчать для облегчения глотания. Препарат принимают внутрь, за 30 мин до или через 1 ч после еды. Нежелательные явления со стороны ЖКТ, которые в основном возникают на ранних стадиях лечения, возможно контролировать путем приема препарата Мадопар во время еды или с достаточным количеством пищи или жидкости, или путем постепенного повышения дозы.

Обычное дозирование. Лечение препаратом Мадопар, как и всеми препаратами леводопы, следует начинать постепенно; дозы подбирают на каждой стадии болезни индивидуально и начиная с низших терапевтических доз. Поэтому нижеследующие указания относительно дозирования следует воспринимать как общие рекомендации.

Начальное лечение

Больным на ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение исходя из дозы 50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида 3–4 раза в сутки. После подтверждения переносимости схемы начального дозирования суточную дозу повышают на одну разовую дозу каждую неделю (например 4-кратные дозы в сутки вместо 3-разовых и т.п.). Если больной находится под непосредственным контролем врача, коррекция дозы может осуществляться каждые 2–3 дня. Оптимальный эффект достигается в общем случае при суточной дозе 300–800 мг леводопы + 75–200 мг бенсеразида, принятой в 3 или больше приемов.

На подбор оптимальной дозы может понадобиться 4–6 нед.

Если возникает необходимость дальнейшего повышения суточной дозы, это необходимо делать с перерывом в 1 мес.

Поддерживающая терапия

Средняя поддерживающаяся доза: по ½ таблетки (125 мг) 3–6 раз в сутки. Число приемов (не менее 3) и их распределение в течение дня определяют согласно индивидуальным потребностям больного.

Дозирование в особых случаях

Пока не будет достигнут полный эффект препарата, больной может, как и прежде, принимать противопаркинсонические средства, не содержащие леводопы; при проявлении ожидаемого эффекта часто возникает возможность постепенно снижать их дозу. Если у больного в течение дня отмечают сильные колебания действия препарата (феномен включения — выключения), рекомендуется более частый прием соответственно более низких разовых доз. Если эффект слишком сильный, то лучше увеличить интервалы между приемами, чем снижать разовую дозу.

Пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет возникновения возможных нежелательных психиатрических симптомов.

Пациенты с поражением печени/почек

У пациентов с умеренной печеночной или почечной недостаточностью легкой или умеренной тяжести (клиренс креатинина 30 мл/мин) корригировать дозу не следует.

Мадопар хорошо переносится пациентами, находящимися на гемодиализе.

Повышенная чувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому из компонентов препарата.

У больных, которые принимают Мадопар, нельзя применять одновременно ингибиторы МАО и комбинацию ингибиторов МАО-А и МАО-В. Назначение препарата Мадопар возможно лишь через 2 нед (14 дней) после приема ингибиторов МАО и комбинации ингибиторов МАО-А и МАО-В. Возможно одновременное применение с препаратом Мадопар ингибиторов МАО-В селегилина и разагилина, ингибитора МАО-А моклобемида.

Мадопар не назначают при наличии сильно декомпенсированных эндокринных, почечных, печеночных или сердечных заболеваний, а также психических заболеваний с психотическим компонентом, закрытоугольной глаукомой.

Мадопар нельзя назначать больным в возрасте младше 25 лет (до завершения формирования костного скелета).

Мадопар противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надежные методы контрацепции. Если во время лечения препаратом Мадопар наступает беременность, препарат следует немедленно отменить по рекомендации врача (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Мадопар не назначают больным со злокачественной меланомой или со злокачественной меланомой в анамнезе.

Инфекции и инвазии: фебрильная инфекция, ринит, бронхит;

нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — гемолитическая анемия, умеренная и транзиторная лейкопения, тромбоцитопения; уменьшение продолжительности протромбинового времени. У пациентов, которые длительно применяют леводопу, рекомендуется периодически контролировать формулу крови, функцию печени и почек;

нарушение обмена веществ, метаболизма: нераспространенные: анорексия; транзиторное и незначительное повышение уровня аминотрансфераз и ЩФ. Сообщалось о повышении уровня γ-глутамилтрансферазы;

психические нарушения: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, мания, изменения поведения, агрессивность; редко — кошмарные сновидения и временная дезориентация (особенно у пациентов пожилого возраста и у больных с указанными симптомами в анамнезе). Депрессия/депрессия с суицидальными мыслями, однако данные симптомы могут быть проявлением основного заболевания. Неконтролируемая импульсивность и аддиктивное или компульсивное поведение могут возникать во время лечения препаратом Мадопар. В частности, сообщалось о случаях компульсивности к патологически азартным играм, повышения либидо, гиперсексуальности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), эйфории, демаскировки психоза;

нарушения со стороны ЦНС: нераспространенные — головная боль, головокружение. Применение препарата Мадопар ассоциируется с бессонницей, эпизодами внезапной сонливости и в отдельных случаях — с выраженной сонливостью днем с внезапным началом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). На более поздних стадиях лечения или при применении в высоких дозах иногда — непроизвольные движения (например подобные хорее или атетозу), которые можно устранить или достичь переносимости путем снижения дозы препарата. При длительном применении могут отмечать колебания терапевтического ответа (эпизоды замирания, снижения эффекта (акинезия) до конца периода действия дозы, феномен включения–выключения), которые вообще можно устранить или достичь переносимости путем снижения дозы или назначения более низких доз с увеличением интервала между приемами препарата, после чего необходимо повысить дозу до начального уровня с целью усиления терапевтического эффекта; отдельные случаи потери или изменения вкуса;

кардиальные нарушения и сосудистые расстройства: в отдельных случаях могут отмечать сердечно-сосудистые нарушения (аритмии, ортостатическая гипотензия, АГ). Расстройства кровообращения вследствие ортостатической гипотензии можно устранить путем снижения дозы препарата;

нарушения со стороны ЖКТ: нераспространенные — потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, сухость во рту. Эти побочные явления, которые могут возникнуть на начальной стадии лечения, можно значительно уменьшить, если принимать Мадопар во время еды или с достаточным количеством пищи или жидкости, а также если повышать дозу медленно. Зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения;

нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко возникали аллергические реакции со стороны кожи, такие как зуд и сыпь;

нарушения со стороны мочевыделительной системы: изменение цвета мочи (красный), который темнеет при отстаивании;

лабораторные исследования: иногда — транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ. Также сообщалось о повышении уровня γ-глутамилтрансферазы, азота мочевины крови;

другие расстройства: приливы и повышенное потоотделение при применении леводопы.

У пациентов с гиперчувствительностью к препарату возможно развитие соответствующих реакций.

Больным с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно проводить контроль внутриглазного давления, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания (паркинсонизм), так и может возникать на фоне лечения препаратом Мадопар. Необходим тщательный контроль за пациентами на предмет возможного развития психических побочных реакций. Мадопар нельзя применять у пациентов со злокачественной меланомой (при вероятности указанного диагноза, при недиагностированных повреждениях и злокачественной меланоме в анамнезе).

При необходимости проведения хирургического вмешательства с общей анестезией терапию препаратом Мадопар необходимо продолжать до операции, за исключением общей анестезии с галотаном. Поскольку у пациентов, которые получают Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникать колебание АД и аритмии, прием препарата Мадопар следует отменить за 12–48 ч до оперативного вмешательства. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до предыдущего уровня. Следует избегать анестезии циклопропаном и галотаном у больных, для которых невозможна отмена препарата Мадопар (например при экстренных хирургических вмешательствах). У больных с инфарктом миокарда, коронарной недостаточностью или аритмией в анамнезе необходимо регулярно контролировать параметры сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ). Следует соблюдать осторожность при лечении больных с пептической язвой желудка или остеомаляцией в анамнезе.

Мадопар нельзя резко отменять. Резкая отмена препарата может привести к злокачественному нейролептическому синдрому (повышение температуры тела, ригидность мышц, а также возможны психические изменения и повышение уровня КФК в сыворотке крови), что может принять форму угрозы для жизни. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости его следует госпитализировать) и получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение препарата Мадопар после соответствующей оценки состояния пациента. Леводопа может вызвать возникновение сонливости и внезапных эпизодов сонливости. О внезапных эпизодах сонливости во время дневной активности, в некоторых случаях без осознания и предупредительных признаков, сообщалось очень редко. При появлении этих симптомов необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или отмены лечения.

Побочных явлений со стороны ЖКТ можно в значительной степени избежать, если принимать Мадопар с небольшим количеством пищи или жидкости, а также если повышать дозу медленно.

Случаи неконтролируемой импульсивности (невозможность противостоять внезапным импульсам), таким как компульсивность к патологическим азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность и поведение, которое выявляет склонность к употреблению наркотиков и компульсивности поведения, возникало у пациентов с болезнью Паркинсона, которые получали лечение допаминергическими лекарственными средствами, в том числе препаратом Мадопар. Указанные симптомы в основном отмечали при применении препарата в высоких дозах или как ответ на снижение дозы или отмену терапии.

Связь между приемом препарата Мадопар и указанными симптомами не установлена, поскольку препарат не является агонистом допамина. Однако рекомендуется проявлять осторожность, поскольку Мадопар является допаминергическим лекарственным средством.

Возможность лекарственной зависимости и злоупотребления. У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечали появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого приема повышающихся доз препарата, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз препарата.

Лабораторные тесты. Во время лечения необходимо контролировать функцию печени и почек, формулу крови. Больным сахарным диабетом необходимо часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.

Леводопа может искажать результаты лабораторных тестов при определении катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты, глюкозы. Результаты пробы Кумбса могут быть ложноложительными.

Применение в период беременности и кормления грудью. Мадопар противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции (в связи с возможными нарушениями развития скелета плода). Если в период лечения наступает беременность, препарат необходимо отменить согласно рекомендации врача.

Леводопа может угнетать лактацию. В случае необходимости приема препарата кормление грудью следует прекратить в связи с отсутствием достоверных данных относительно проникновения бенсеразида в грудное молоко. Не исключается опасность неправильного развития скелета у новорожденных.

Дети. Препарат не назначают детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При возникновении сонливости, внезапных эпизодов сонливости следует отказаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Фармакокинетические взаимодействия

Тригексифенидил (антихолинергический препарат) уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы.

Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при сочетанном назначении с препаратом Мадопар.

Сульфат железа снижает C_max и AUC леводопы в плазме крови на 30–50%, что является клинически значимым изменением для некоторых, но не для всех пациентов. Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания и C_max леводопы.

Леводопа не вступает в фармакокинетические взаимодействия с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.

Фармакодинамические взаимодействия. Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, которые содержат резерпин, уменьшают выраженность действия препарата Мадопар.

Витамин В₆ в суточной дозе 50–100 мг может нейтрализовать действие леводопы. Данный антагонизм не выявляют при одновременном применении леводопы с ингибиторами декарбоксилазы. Поэтому Мадопар можно назначать вместе с поливитаминными препаратами, которые содержат низкую дозу витамина В₆.

Если Мадопар назначают пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибиторов МАО до начала приема препарата Мадопар должно пройти не менее 2 нед (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Иначе существует риск возникновения гипертонического криза. Однако селективные ингибиторы МАО-В (такие как селегилин и разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие как моклобемид) можно назначить пациентам, которые получают Мадопар. При этом рекомендуется корригировать дозу леводопы в зависимости от потребности пациента в эффективности и переносимости. Объединение ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует назначать одновременно с препаратом Мадопар. Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин), поскольку леводопа может потенцировать их действие. По этой причине необходимо регулярно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости снижать дозу симпатомиметиков.

В связи с возможным аддитивным действием препарата Мадопар при одновременном применении гипотензивных средств следует регулярно контролировать АД.

Допускается комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими препаратами, амантадином, агонистами дофамина), однако это может усилить не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата Мадопар или другого лекарственного средства. Если для лечения необходимо добавление ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, может возникнуть потребность в снижении дозы препарата Мадопар. Такой опыт получен и при одновременном применении препарата Мадопар и толкапона. В начале терапии препаратом Мадопар антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

Леводопа может влиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.

У пациентов, которые получают Мадопар, прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы в ЖКТ. Общая анестезия с галотаном: прием препарата Мадопар необходимо отменить за 12–48 ч до оперативного вмешательства, поскольку у пациента, который получает Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебание АД и аритмии.

Симптомы передозировки описаны в разделе побочные эффекты при применении препарата мадопар в терапевтических дозах, однако могут быть выражены следующие нарушения:

со стороны ЦНС: ажитация, тревога, бессонница, двигательная гиперактивность, иногда — сонливость;

расстройства ЖКТ: тошнота, рвота, диарея;

кардиальные нарушения и сосудистые расстройства: синусовая тахикардия и колебания уровня АД (артериальная гипер- и гипотензия). Редко, но чаще всего у лиц пожилого возраста, сообщалось об аритмиях, относительно которых сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания рассматривались как причинные факторы. Патологические непроизвольные движения.

Лечение: необходимо контролировать жизненно важные функции. При передозировке препарата в высоких дозах и при прогнозируемых нежелательных последствиях в первые часы показано применение активированного угля в дозе 1 г/кг массы тела. При передозировке очень высокими дозами, угрожающими жизни, в первые часы после приема препарата Мадопар рекомендуется обязательно сделать промывание желудка. После промывания желудка необходимо назначить активированный уголь в дозе 1 г/кг массы тела.

При возникновении ажитации показано симптоматическое лечение, например бензодиазепинами. Может оказаться необходимым назначение дыхательных стимуляторов, нейролептиков.

В соответствующих случаях — симптоматическое лечение АГ (антигипертензивные средства) и артериальной гипотензии (увеличение объема циркулирующей крови, катехоламины). В зависимости от результатов мониторинга и гемодинамического состояния может быть назначено антиаритмическое лечение пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями и/или больных пожилого возраста.

В сухом месте при температуре до 25 °с.

Действующие вещества: леводопа, бенсеразид;

1 таблетка содержит леводопы 200 мг и бенсеразида 50 мг в форме гидрохлорида бенсеразида 57 мг;

Другие составляющие: маннит (Е 421); кальция гидрофосфат безводный; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал кукурузный прежелатинизированный; кросповидон, тип В; этилцеллюлоза; железа оксид красный (Е 172); кремния диоксид коллоидный безводный; натрия докузат; стеарат магния.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: цилиндрические таблетки, плоские с обеих сторон, бледно-красного цвета с незначительными вкраплениями. На таблетке сверху нанесен отпечаток ROCHE с шестиугольником (гексагон) и крестообразным риском, снизу – крестообразным риском.

Противопаркинсонические препараты. Допаминергические средства. Леводопа с ингибитором декарбоксилазы.

Код АТН N04B A02.

Фармакодинамика

Допамин, недостаток образования которого в базальных ганглиях наблюдается у больных паркинсонизмом, является нейромедиатором мозга. Леводопа, или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин), является промежуточным веществом синтеза допамина. Заместительная терапия леводопой как пропрепаратом применяется для повышения уровня допамина в организме благодаря свойству хорошо проникать через гематоэнцефалический барьер, в отличие от допамина. После того, как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в допамин с помощью декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.

Допаминергическая система вовлечена в патогенез синдрома беспокойных ног. Таким образом, заместительная терапия леводопой также эффективна для пациентов с синдромом беспокойных ног.

После приема внутрь леводопа быстро декарболизуется как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях с образованием допамина. В результате чего большая часть применяемой леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический допамин часто влечет за собой нежелательные явления. Именно поэтому блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы очень желательно. Это достигается путем одновременного применения леводопы и бенсеразида – ингибитора периферической декарбоксилазы.

Препарат Мадопар® является комбинацией этих веществ в отношении 4:1 (оптимальность этого соотношения подтверждена в клинических исследованиях и при терапевтическом применении) и поэтому при значительно лучшей переносимости имеет такую же эффективность, как леводопа, применяемая в более высоких дозах.

Комбинированное применение леводопы и бенсеразида, таким образом, позволяет компенсировать дефицит допамина в головном мозге.

Фармакокинетика

Всасывание

Леводопа и бенсеразид всасываются в основном (66-74%) в верхних отделах тонкого кишечника. Абсорбция однородна и не зависит от места. Пик концентрации леводопы в плазме крови достигается через 1 час после приема препарата.

Абсолютная биодоступность леводопы после приема препарата составляет 98% (диапазон 74-112%).

Максимальная концентрация леводопы в плазме крови и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают параллельно дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).

Одновременный прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении препарата Мадопар® с едой максимальная концентрация леводопы в плазме крови уменьшается на 30% и достигается позже. Прием пищи уменьшает степень всасывания леводопы на 15%. Замедление опорожнения желудка также уменьшает всасывание.

Распределение

Леводопа проходит через слизистую желудка и гематоэнцефалический барьер путем насыщенной транспортной системы и не связывается с белками плазмы крови. Ее объем распределения составляет 57 л. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме крови.

При приеме в терапевтических дозах бенсеразид не проникает через гематоэнцефалический барьер, в отличие от леводопы. Он накапливается в основном в почках, легких, тонком кишечнике и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными путями (декарбоксилирование и О-метилирование) и двумя второстепенными путями (трансаминирование и окисление).

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в допамин. Основными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехол-О-метилтрансфераза метилирует леводопу с образованием 3-О-метилдопы. Период полувыведения этого основного метаболита из плазмы крови составляет 15-17 часов, и у пациентов с паркинсонизмом, получающих терапевтические дозы Мадопар®, происходит его накопление

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким концентрациям в плазме крови леводопы и 3-О-метилдопы и более низким концентрациям катехоламинов (допамина и норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомиванилиновой кислоты).

В слизистой кишечнике и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является массивным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.

Вывод

При периферическом ингибировании декарбоксилазы леводопой период полувыведения леводопы составляет 1,5 часа. Период полувыведения несколько длиннее (приблизительно на 25%) у пациентов пожилого возраста (в возрасте 65-78 лет) с болезнью Паркинсона. Клиренс леводопы составляет около 430 мл/мин.

Бенсеразид почти полностью элиминируется в виде метаболитов. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени – с калом (24%).

Фармакокинетика у пациентов особых групп.

Пациенты с нарушением функции почек

Леводопа и бенсеразид хорошо метаболизируются, и менее 10% леводопы выводится с мочой в неизмененном виде. Таким образом, пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы. Дозировка в особых случаях»).

Нет данных о фармакокинетике леводопы у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Леводопа в основном метаболизируется декарбоксилазой ароматических аминокислот, которая в больших количествах присутствует в печени, кишечнике, почках и сердце (см. раздел «Способ применения и дозы. Дозировка в особых случаях»).

Нет данных о фармакокинетике леводопы у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (65-78 лет) с болезнью Паркинсона период полувыведения и AUC леводопы увеличиваются на 25% по сравнению с младшими пациентами (34-64 года). Статистически значимое влияние возраста не имеет клинического значения для режима дозирования при любом показании.

Лечение всех форм паркинсонизма, кроме паркинсонизма лекарственного происхождения.

Лечение идиопатического и симптоматического синдрома беспокойных ног.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Лечение неселективными ингибиторами МАО, сочетание селективных ингибиторов MAO-A и MAO-B – из-за риска гипертонического криза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания эндокринной системы, почек (за исключением таковых у пациентов с синдромом беспокойных ног, находящихся на диализе) или печени в фазе декомпенсации.

Заболевание сердечно-сосудистой системы.

Психические болезни с психотическим компонентом.

Возраст пациента до 25 лет (рост костей должен завершиться).

Закрытоугольная глаукома.

Беременность и женщины репродуктивного возраста, не применяющие надежные методы контрацепции. Если во время лечения препаратом Мадопар® наступает беременность, препарат следует немедленно отменить ввиду факторов, указанных в разделе «Особенности применения». Решение о схеме отмены препарата следует принимать индивидуально.

Есть подозрение, что леводопа может спровоцировать активность злокачественной меланомы. Именно поэтому препарат Мадопар® не следует назначать больным злокачественной меланомой или пациентам со злокачественной меланомой в анамнезе.

Фармакокинетические взаимодействия

Тригексифенидил (антихолинергический препарат) при одновременном применении с препаратом Мадопар® в форме без модифицированного высвобождения уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы.

Антациды снижают степень всасывания леводопы на 32% при одновременном применении с препаратом Мадопар.®.

Сульфат железа снижает максимальные концентрации (Сmax) и AUC леводопы на 30-50%, что клинически значимым изменением у некоторых, но не у всех пациентов.

Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания и максимальную концентрацию (Сmax) леводопы.

Домперидон может увеличивать биодоступность леводопы в результате усиления абсорбции препарата Мадопар.® в кишечнике.

Фармакодинамические взаимодействия

Ингибиторы моноаминооксидазы

Препарат Мадопар® нельзя применять одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминооксидазы (МАО).

Если препарат Мадопар® назначать пациентам, получающим неселективные ингибиторы МАО, от прекращения приема ингибиторов МАО до начала приема препарата Мадопар®должно пройти не менее 2-х недель (см. раздел «Противопоказания»). Иначе существует риск возникновения гипертонического криза.

Сочетанный прием препарата Мадопар®с селективными ингибиторами МАО-В (такими как селегилин и разагилин) или селективными ингибиторами МАО-А (такими как моклобемид) не противопоказан. Однако в таких случаях рекомендуется с осторожностью корректировать дозу Мадопар.® в зависимости от эффективности и переносимости. Сочетание селективных ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобную комбинацию не следует назначать одновременно с препаратом Мадопар® (см. раздел «Противопоказания»).

Другие противопаркинсонические средства

Допускается комбинированное применение с антихолинергическими средствами, амантадином, селегилином, бромокриптином и агонистами допамина, однако это может усилить не только желаемые, но и нежелательные эффекты лечения. Может возникнуть необходимость снижения дозы препарата Мадопар.® или иного лекарственного средства. Если для лечения добавляют ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), может потребоваться снижение дозы препарата Мадопар.®. Такой опыт при одновременном применении препарата Мадопар® и толкапона. В начале терапии препаратом Мадопар® Антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.

Общая анестезия с галотаном

Прием препарата Мадопар® следует отменить за 12-48 часов перед оперативным вмешательством, поскольку у пациента, получающего препарат Мадопар®, во время галотанового наркоза возможны колебания АД и/или аритмии.

Информация об анестезии с другими анестетиками изложена в разделе «Особенности применения».

Влияние препарата Мадопар® на другие лекарственные средства

Симпатомиметики.

Препарат Мадопар® не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин, стимулирующие симпатическую нервную систему), поскольку он может потенцировать их действие. Если одновременное применение признано необходимым, следует регулярно контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и при необходимости снижать дозу симпатомиметиков.

Антигипертензивные лекарственные средства

Из-за возможного аддитивного действия препарата Мадопар® при одновременном применении антигипертензивных средств следует регулярно контролировать АД.

Нейролептики со свойствами блокирования допаминовых рецепторов

Леводопа может снижать антипсихотический эффект этих лекарственных средств. Следует соблюдать осторожность при применении этих лекарственных средств.

Влияние других лекарственных средств на Мадопар

®

Антигипертензивные лекарственные средства, нейролептики, опиаты.

Нейролептики, опиаты и антигипертензивные лекарственные средства, содержащие резерпин, ингибируют действие препарата Мадопар.®.

Нейролептики со свойствами блокирования допаминовых рецепторов

Одновременное введение нейролептиков со свойствами блокирования допаминовых рецепторов, в частности антагонистов D2-рецепторов, может привести к уменьшению или нейтрализации антипаркинсонического эффекта леводопы/бенсеразида. За состоянием пациентов необходимо наблюдать по этому поводу. Комбинированное назначение вышеперечисленных препаратов требует осторожности.

Взаимодействие с едой

Наблюдается уменьшение эффекта при приеме препарата Мадопар® с едой, богатой белками.

Леводопа является большой нейтральной аминокислотой (LNAA) и конкурирует с LNAA из пищевого белка за транспортировку через слизистую желудка и гематоэнцефалический барьер.

Воздействие на методы диагностики.

Леводопа может повлиять на результаты лабораторных тестов по определению катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозурии. Тест на кетоновые тела в моче может показать ложноположительный результат. Ложноотрицательный результат может быть получен в случае определения глюкозурии глюкозооксидантным методом. Тест Кумбса может показать ложноположительный результат.

Общие.

Предостережения по иммунологическим реакциям.

У пациентов с повышенной чувствительностью возможно развитие реакций гиперчувствительности.

Предостережения по неврологическим и психическим эффектам.

Препарат Мадопар® нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к злокачественному нейролептическому синдрому (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови), который может угрожать жизни. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости, должен быть госпитализирован) и немедленно получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение препарата Мадопар.® после соответствующей оценки состояния пациента.

За состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать возможные нежелательные психические симптомы.

Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания, так и может возникать на фоне лечения препаратом Мадопар.®.

Препарат Мадопар® может вызывать сонливость и в редких случаях – внезапные эпизоды засыпания. Эпизоды внезапного засыпания могут возникать без предупредительных признаков или предварительной сонливости и без осознания пациентом их возникновения.

Пациентов необходимо проинформировать о таком риске и запретить управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, если они чувствуют сонливость или уже имели эпизоды внезапного засыпания. При появлении сонливости или эпизодов внезапного засыпания необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или отмены лечения (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Нарушение контроля импульсов.

Нарушение контроля импульсов (неспособность противостоять внезапным импульсам), патологическая склонность к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, аддиктивные нарушения поведения и обсессивно-компульсивное поведение (например компульсивные расходы или покупки, импульсивное переедание или компульсивное перееды). допаминергическими средствами, в частности препаратом Мадопар®. Указанные симптомы в основном наблюдались при применении высоких доз и в целом отвечали снижению дозы или отмене лечения.

Причинная связь между приемом препарата Мадопар® и нарушениями контроля импульсов не установлены. Однако пациенты и их опекуны должны быть проинформированы о возможном развитии нарушений контроля импульсов, а также необходимо проводить регулярный мониторинг развития таких нарушений. При возникновении таких симптомов рекомендуется пересмотреть лечение.

Предостережения о воздействии на органы зрения

Больным с открытоугловой глаукомой рекомендуется регулярно проводить контроль внутриглазного давления, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

Предостережения по взаимодействию

При необходимости проведения общей анестезии терапию препаратом Мадопар® в рекомендованном режиме следует продолжать до хирургического вмешательства как можно дольше, за исключением общей анестезии с галотаном.

Поскольку у пациентов, получающих Мадопар®, во время галотанового наркоза возможны колебания артериального давления и/или аритмии, прием препарата Мадопар® следует отменить за 12-48 часов до оперативного вмешательства. После операции лечение препаратом Мадопар® следует восстановить, постепенно повышая дозу до предоперационного уровня.

Следует избегать анестезии циклопропаном и галотаном больным, для которых невозможна отмена препарата Мадопар.® (например, при экстренных хирургических вмешательствах).

Медикаментозная зависимость и злоупотребление.

Синдром допаминергической дисрегуляции: у некоторых пациентов, получающих лечение препаратом Мадопар®, наблюдался синдром дофаминовой дисрегуляции, являющийся аддиктивным расстройством, что приводит к чрезмерному употреблению этого лекарственного средства или других допаминергических препаратов. Перед началом лечения пациентов и лиц, ухаживающих за пациентами, необходимо предупредить о потенциальном риске возникновения синдрома допаминергической дисрегуляции (см. «Побочные реакции»).

Мониторинг лечения.

Во время фазы титрования дозы необходимо часто контролировать функцию печени и почек, формулу крови (в дальнейшем не менее одного раза в год).

У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и у пациентов с сердечной аритмией или ишемической болезнью сердца следует регулярно контролировать параметры сердечно-сосудистой системы и ЭКГ. Пациенты с гастроинтестинальной язвой в анамнезе и пациенты с остеомаляцией нуждаются в особо тщательном медицинском наблюдении. Пациентам с открытоугловой глаукомой следует регулярно проводить контроль внутриглазного давления.

Больным сахарным диабетом необходимо часто контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу гипогликемических препаратов в зависимости от уровня глюкозы в крови.

Злокачественная меланома.

Эпидемиологические исследования показали, что пациенты с болезнью Паркинсона имеют более высокий риск развития меланомы, чем население в целом (приблизительно в 2-6 раз выше). Непонятно, наблюдался ли этот повышенный риск в связи с болезнью Паркинсона или благодаря другим факторам, таким как использование леводопы в лечении болезни Паркинсона. По этой причине пациентам и медицинским работникам рекомендовано регулярно проверять кожу относительно подозрительных изменений, характерных для меланомы, во время лечения препаратом Мадопар®. Периодические исследования кожи должны осуществляться квалифицированными специалистами (например дерматологом).

Лекарственное средство Мадопар® в таблетках содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, поэтому считается практически свободным от натрия.

Беременность

Эксперименты на животных продемонстрировали неблагоприятное влияние на плод, данные контролируемых клинических исследований отсутствуют. Препарат Мадопар® противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующим надежные методы контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста необходимо пройти тест на беременность перед началом лечения с целью исключения беременности и использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Мадопар.®.

Если в период лечения женщины препаратом Мадопар®наступает беременность, препарат необходимо отменить с учетом факторов, указанных в разделе «Особенности применения». Решение о схеме отмены препарата следует принимать индивидуально.

Кормление грудью

Безопасность применения препарата Мадопар® во время кормления грудью не установлена. Леводопа может подавлять лактацию. Неизвестно, секретируется ли бенсеразид в грудное молоко человека. При необходимости приема препарата следует прекратить кормление грудью, так как нельзя исключить риск неправильного развития скелета у новорожденных.

Фертильность

Исследование влияния препарата Мадопар® на фертильность у животных не производились.

Лекарственное средство Мадопар® оказывает существенное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При возникновении сонливости и/или внезапных эпизодов засыпания во время приема препарата Мадопар® следует отказаться от управления автомобилем и от другой деятельности (например, работы с механизмами), что может подвергнуть пациентов или других лиц опасности. Пациентов следует проинформировать об этом и о необходимости воздерживаться от такой деятельности до тех пор, пока не будет приобретен опыт применения препарата Мадопар®, когда можно оценить негативное влияние препарата на выполнение таких видов деятельности (см. Особенности применения).

Таблетки можно измельчать для облегчения глотания. Дозы и интервал между приемами следует тщательно титровать для каждого пациента, это касается и пациентов пожилого возраста.

Болезнь Паркинсона

Препарат следует принимать внутрь при возможности не менее чем за 30 минут до еды или через 1 час после еды, таким образом можно избежать конкурентного влияния пищевого белка на усвоение леводопы (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и способствовать быстрому началу действия.

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, которые в основном возникают на ранних стадиях лечения, можно снизить путем приема препарата Мадопар.® во время еды с низким содержанием белка (например, печенье) или жидкости или путем постепенного повышения дозы.

Обычная дозировка

Лечение препаратом Мадопар®, как и всеми препаратами леводопы, следует начинать постепенно; дозы подбирать на каждой стадии болезни индивидуально и применять как можно более низкую дозу. Поэтому указанные ниже указания по дозировке следует воспринимать как общие рекомендации.

Начало лечения

Больным ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение с приема 50 мг леводопы + 12,5 мг бенсеразида 3-4 раза в сутки. После подтверждения переносимости схемы начальной дозировки суточную дозу постепенно увеличивают в зависимости от ответа пациента (например четырехкратные дозы в сутки вместо трехкратных). Если больной находится под непосредственным наблюдением врача, корректировать дозу можно каждые 2-3 дня. Оптимальный эффект достигается при суточной дозе 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, которую применяют при 3 или более приемах.

На подбор оптимальной дозы может потребоваться 4-6 недель.

Если возникает необходимость дальнейшего увеличения суточной дозы, то это следует делать с перерывом в 1 месяц.

Поддерживающее лечение

Средняя поддерживающая доза: по 1/2 таблетки (125 мг) 3-6 раз в сутки. Количество приемов (не менее 3) и их распределение в течение дня определяют в соответствии с индивидуальными потребностями больного.

Дозировка в особых случаях

Дозировка требует тщательного титрования для всех пациентов. Пока не будет достигнут полный эффект препарата, больной может по-прежнему принимать противопаркинсонические средства, не содержащие леводопа; при появлении эффекта, однако, часто появляется возможность постепенно снижать их дозу.

Пациенты с паркинсонизмом должны быть проинформированы, что их состояние может временно ухудшиться. Пациентам, которые испытывают значительные колебания ответа в течение дня (феномен «включение – выключение»), следует назначать более часто принимаемые дозы или перевести их на применение препарата Мадопар.®, форма выпуска с двойным высвобождением

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата Maдопар® пациентам с нарушением функции печени не изучались (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата Maдопар® не требуется у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп»).

Синдром беспокойных ног (RLS)

Препарат Мадопар® принимать за 1 час до сна. Чтобы предотвратить желудочно-кишечные расстройства, лучше принять препарат с пищей с низким содержанием белка. Перед применением следует избегать объемной, богатой белком пищи. Как правило, препарат Мадопар® следует принимать в течение длительного периода. Максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг препарата Мадопар.®.

Обычная дозировка

Дозировка препарата Мадопар® основано на тяжести синдрома беспокойных ног, оптимальный эффект определяется постепенным индивидуальным титрованием дозы.

RLS с нарушением засыпания

Если иное не предусмотрено, лечение симптомов, в частности с засыпанием, начинают с дозы 125 мг препарата Мадопар.® вечером перед сном. Если симптомы сохраняются, дозировка может быть увеличена до 2 доз по 125 мг.

RLS с нарушением засыпания и поддержания сна ночью и дополнительными симптомами в течение дня

Для симптомов в течение дня можно применять ½–1 таблетку по мере необходимости, учитывая, что общая доза в течение 24 ч не должна превышать 500 мг.

Возможное неэффективное лечение иногда связано с взаимодействием с едой.

RLS вследствие зависимой от диализа почечной недостаточности

Пациентам на диализе с уремическими симптомами беспокойных ног следует принимать ½–1 таблетку при необходимости за 30 минут до диализа.

Коррекция дозы при побочных реакциях/ возникновении взаимодействия

При ухудшении или эффекте рикошета следует рассмотреть возможность применения дополнительного лечения и уменьшения дозы леводопы; может возникнуть потребность в постепенном прекращении применения леводопы и замене ее другим препаратом.

Дозировка в особых случаях

Чтобы предотвратить ухудшение (т. е. развитие симптомов RLS в начале дня, обострение симптомов и вовлечение других частей тела), не следует превышать максимальную рекомендованную суточную дозу Мадопар.®.

Если увеличивается частота RLS, важно не превышать максимальную суточную дозу Мадопар.®.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения препарата Maдопар® пациентам с нарушением функции печени не изучались (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата Maдопар® не требуется у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакокинетика/Фармакокинетика у пациентов особых групп»). Препарат Мадопар® хорошо переносится пациентами с уремией, получающими сеансы гемодиализа.

Дети

Лекарственное средство Maдопар® противопоказан пациентам в возрасте до 25 лет.

Симптомы передозировки качественно сходны с побочными реакциями, которые наблюдаются при применении препарата Мадопар.® в терапевтических дозах (см. раздел «Побочные реакции»), но могут быть более выраженными.

Передозировка может привести к следующим симптомам и признакам.

Со стороны центральной нервной системы: неугомонность, ажитация, спутанность сознания, бессонница, двигательная гиперактивность, иногда сонливость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота (иногда повторная), диарея.

Кардиальные нарушения и сосудистые расстройства: главным образом синусовая тахикардия и колебания уровня АД (артериальная гипер- и гипотензия). Редко, но чаще всего у пожилых людей сообщалось об аритмиях, в отношении которых сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания рассматривали как причинные факторы. Также наблюдались самопроизвольные движения (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение.

Необходимо контролировать жизненно важные функции пациента и принять вспомогательные меры в зависимости от клинического состояния пациента.

При передозировке высокими дозами и при прогнозируемых серьезных нежелательных последствиях в первое время показано применение активированного угля в дозе 1 г/кг. При передозировке очень высокими грозящими дозами в первое время после приема препарата Мадопар® может быть полезно промывание желудка. После промывания желудка следует назначить активированный уголь в дозе 1 г/кг.

При возникновении ажитации показано симптоматическое лечение, например бензодиазепинами. В соответствующих случаях применяют симптоматическое лечение артериальной гипертензии (антигипертензивные средства) и артериальной гипотензии (увеличение объема циркулирующей крови, катехоламины). В зависимости от результатов мониторинга и гемодинамического состояния может быть назначено противоаритмическое лечение пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или больным пожилого возраста.

Категории частоты побочных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до добровольно от популяции неопределенной численности, поэтому не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией лекарственного средства).

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с участием пациентов с синдромом беспокойных ног, были нечастыми и более легкими, чем возникающие при дозировке, обычно применяемые при лечении болезни Паркинсона.

Клинические исследования.

Синдром беспокойных ног.

Объединенные данные двух плацебо-контролируемых перекрестных клинических исследований с участием 85 пациентов приведены в таблице 1 в соответствии с классом системы органов MedDRA. Перечислены все нежелательные эффекты, сообщенные более чем один раз в группе активного лечения.

Таблица 1. Резюме нежелательных эффектов у пациентов с синдромом беспокойных ног, получавших лечение леводопой/бенсеразидом, в исследованиях M43052 и M43060 с активным лечением и плацебо

* Сердечные аритмии

Нежелательные эффекты в послерегистрационном опыте.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Сообщалось о гемолитической анемии, умеренной и транзиторной лейкопении и тромбоцитопении и уменьшении продолжительности протромбинового времени.

При применении препарата Мадопар® наблюдалось повышение азота мочевины в крови. У пациентов, длительно получающих препараты, содержащие леводопу, рекомендуется регулярно контролировать формулу крови, функцию печени и почек.

Нарушение обмена веществ, метаболизма.

Наблюдалась анорексия.

Сообщалось о транзиторном и в целом незначительном повышении уровней аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы) и щелочной фосфатазы. Сообщалось о повышении уровня гамма-глутамилтрансферазы.

Психические нарушения.

Пациенты с болезнью Паркинсона могут страдать депрессией. Могут возникать ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, мания, изменения поведения, агрессивность, кошмарные сновидения и временная дезориентация, особенно у пожилых людей и у пациентов с указанными расстройствами в анамнезе.

Депрессия с суицидальными мыслями может наблюдаться на фоне лечения препаратом Мадопар.®Однако указанные симптомы могут быть проявлением основного заболевания.

Нарушение контроля импульсов и аддиктивное или обсессивно-компульсивное поведение (например, компульсивные расходы или покупки, импульсивное переедание или компульсивное переедание) могут возникать во время лечения препаратом Мадопар.®. Так, сообщалось о случаях патологической склонности к азартным играм и повышении либидо, в частности гиперсексуальности (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна: синдром дофаминовой дисрегуляции.

Синдром дофаминовой дисрегуляции является аддиктивным расстройством у некоторых пациентов, получавших лечение Мадопаром.®. У таких пациентов наблюдается неправильное компульсивное применение допаминергических препаратов, прием больших доз, чем необходимо для адекватного контроля моторных симптомов болезни Паркинсона. В некоторых случаях это может привести к тяжелой дискинезии (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы.

У пациентов, принимающих препарат Мадопар®, может развиться синдром беспокойных ног

Сообщалось о головных болях.

Применение препарата Мадопар® ассоциируется с сонливостью, очень редко – с выраженной сонливостью днем и эпизодами внезапного засыпания (см. раздел «Особенности применения»).

На более поздних стадиях лечения или при применении высоких доз у пациентов с болезнью Паркинсона могут возникать непроизвольные движения (например, вроде хореи или атетоза), которые можно устранить или достичь переносимости путем снижения дозы препарата.

При длительном применении возможны колебания терапевтического ответа. Они включают феномены «замирания», «истощение эффекта дозы» и «включение-выключение», которые можно в целом уменьшить или достичь переносимости путем корректировки дозы или назначения меньших доз с увеличением частоты приема препарата. Позже можно повысить дозу с целью усиления терапевтического эффекта.

Сообщалось о случаях потери или изменения вкуса.

У пациентов с синдромом беспокойных ног.

Ухудшение (в виде изменения времени появления симптомов с вечернего и ночного времени до начала дня и вечера) перед следующей вечерней дозой является наиболее распространенным нежелательным эффектом долгосрочной допаминергической терапии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Могут наблюдаться сердечно-сосудистые нарушения (например, аритмии, ортостатическая гипотензия). Ортостатические расстройства в целом уменьшались после снижения дозы Мадопар®.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Наблюдалось снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, сухость во рту. Эти побочные явления, которые могут быть на начальной стадии лечения, можно значительно уменьшить, если принимать препарат Мадопар® во время еды или по крайней мере с пищей с низким содержанием белка или жидкостью, а также если медленно повышать дозу. Зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений при применении леводопы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Могут возникать аллергические реакции со стороны кожи, такие как зуд и сыпь.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Незначительное изменение цвета мочи к красному, темнеющему при отстаивании.

Лабораторное обследование.

Транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и щелочной фосфатазы. Также сообщалось о повышении уровня гамма-глутамилтрансферазы.

В течение лечения препаратом Мадопар®наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Также может возникать изменение цвета или окрас других жидкостей или тканей организма, в частности слюны, языка, зубов или слизистой рта.

Другие расстройства.

Приливы и повышенное потоотделение при применении леводопы.

4 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 С в плотно закрытой бутылке с целью защиты от влаги.

По 100 таблеток в бутылке из коричневого стекла. По 1 бутылке в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария.