Мадопар таблетки 200 мг/50 мг пляшка 100 шт

Фармакодинаміка. дофамін, недолік освіти якого в базальних гангліях відзначають у хворих паркінсонізмом, є нейромедіатором головного мозку. леводопа (3,4-дігідрофенілаланін) є метаболічним попередником дофаміну. замісна терапія леводопою як пропрепаратом застосовується для підвищення рівня допаміну в організмі завдяки властивості добре проникати через гематоенцефалічний бар'єр, на відміну від дофаміну. після того, як леводопа проникає в ЦНС, вона перетворюється в дофамін за допомогою декарбоксилази ароматичних амінокислот.

Після прийому всередину леводопа швидко декарболізуется як в церебральних, так і в екстрацеребральних тканинах з утворенням дофаміну. З цієї причини велика частина застосованої леводопи не досягає базальних гангліїв, а периферичний дофамін часто викликає побічні явища. Саме тому необхідно блокування екстрацеребрального декарбоксилирования леводопи. Це досягається шляхом одночасного застосування леводопи та бенсеразиду - інгібітора периферичної декарбоксилази. Препарат є комбінацією цих речовин у відношенні 4: 1 і тому має, при значно кращій переносимості, таку ж ефективність, як леводопа, що застосовується в більш високих дозах.

Фармакокінетика

Всмоктування. Леводопа і бенсеразид всмоктуються здебільшого (66-74%) у верхніх відділах тонкого кишечника. Пік концентрації леводопи в плазмі крові досягається приблизно через 1 год після прийому препарату.

Абсолютна біодоступність леводопи після прийому препарату становить 98% (діапазон 74-112%).

C _max леводопи в плазмі крові та AUC зростають паралельно дозі (в діапазоні доз леводопи 50-200 мг). Прийом їжі зменшує швидкість і ступінь всмоктування леводопи. При призначенні препарату Мадопар після їжі C _max леводопи в плазмі крові зменшується на 30% і досягається пізніше. Ступінь всмоктування леводопи зменшується на 15%. Уповільнення спорожнення шлунка також зменшує всмоктування.

Розподіл. Леводопа проходить через гематоенцефалічний бар'єр шляхом накопичувальної транспортної системи та не зв'язується з білками плазми крові. Обсяг розподілу становить 57 л. AUC для леводопи в спинномозковій рідині становить 12% від концентрації у плазмі крові.

При прийомі в терапевтичних дозах бенсеразид не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Він накопичується в нирках, легенях, тонкому кишечнику і печінці.

Метаболізм. Леводопа метаболізується двома основними шляхами (декарбоксилирование і О-метилювання) і двома другорядними шляхами (трансамінування і окислення). Декарбоксилаза ароматичних амінокислот перетворює леводопу в дофамін. Основними кінцевими продуктами цього шляху обміну є гомованіліновой і дігідроксіфенілуксусная кислоти.

Катехол-О-метилтрансфераза метіліруется леводопу до освіти 3-О-метилдопи. Т _½ цього основного метаболіту з плазми крові становить 15-17 год, і у пацієнтів, які отримують Мадопар в терапевтичних дозах, відбувається його накопичення. Зменшення периферичного декарбоксилювання леводопи при одночасному призначенні з бенсеразиду призводить до більш високих концентрацій леводопи в плазмі крові та 3-О-метилдопи та більш низької концентрації катехоламінів (допаміну і норадреналіну) і фенолкарбоксільних кислот (гомованіліновой, дігідрофенілуксусной кислоти). У слизовій оболонці кишечника і печінки бенсеразид гідроксилюється з утворенням 3-гідрокси-бензілгідразіна. Цей метаболіт є потужним інгібітором декарбоксилази ароматичних амінокислот.

Виведення. При периферичному ингибировании декарбоксилази Т _½ леводопи становить 1,5 год. Т _½ довше (приблизно на 25%) в осіб похилого віку (65-78 років) з хворобою Паркінсона. Кліренс леводопи з плазми крові становить близько 430 мл/хв.

Бенсеразиду майже повністю елімінується шляхом метаболізму. Метаболіти виводяться головним чином із сечею (64%) і в меншій мірі - з калом (24%).

Фармакокінетика в особливих групах

Пацієнти з нирковою недостатністю. Леводопа і бенсеразид добре метаболізуються і 10% леводопи виводиться з сечею в незмінному вигляді. Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30 мл/хв) корекція дози не потрібна. Немає даних щодо фармакокінетики леводопи у пацієнтів з нирковою недостатністю. Мадопар добре переноситься пацієнтами, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Леводопа в основному метаболізується декарбоксилаз ароматичних амінокислот, яка у великих кількостях присутній в печінці, шлунково-кишкового тракту, нирках і серці. Немає даних щодо фармакокінетики леводопи у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Пацієнти похилого віку (65-78 років). У пацієнтів похилого віку (65-78 років) з хворобою Паркінсона Т _½ і AUC леводопи збільшуються на 25%, що не є клінічно значущим зміною і не впливає на режим дозування.

Різні форми паркінсонізму, за винятком медикаментозного походження.

Мадопар призначають пацієнтам у віці старше 25 років.

Таблетки можна подрібнювати для полегшення ковтання. Препарат приймають всередину, за 30 хв до або через 1 год після їди. Небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, які в основному виникають на ранніх стадіях лікування, можливо контролювати шляхом прийому препарату Мадопар під час їжі або з достатньою кількістю їжі або рідини, або шляхом поступового підвищення дози.

Звичайне дозування. Лікування препаратом Мадопар, як і всіма препаратами леводопи, слід розпочинати поступово; дози підбирають на кожній стадії хвороби індивідуально і починаючи з нижчих терапевтичних доз. Тому нижченаведені вказівки щодо дозування слід сприймати як загальні рекомендації.

початкове лікування

Хворим на ранній стадії хвороби Паркінсона рекомендується починати лікування виходячи з дози 50 мг леводопи + 12,5 мг бенсеразиду 3-4 рази на добу. Після підтвердження переносимості схеми початкового дозування добову дозу підвищують на одну разову дозу щотижня (наприклад 4-кратні дози на добу замість 3-разових і т.п.). Якщо хворий знаходиться під безпосереднім контролем лікаря, корекція дози може здійснюватися кожні 2-3 дні. Оптимальний ефект досягається в загальному випадку при добовій дозі 300-800 мг леводопи + 75-200 мг бенсеразиду, прийнятої в 3 або більше прийомів.

На підбір оптимальної дози може знадобитися 4-6 тижнів.

Якщо виникає необхідність подальшого підвищення добової дози, це необхідно робити з перервою в 1 міс.

підтримуюча терапія

Середня підтримуюча доза: по ½ таблетки (125 мг) 3-6 разів на добу. Число прийомів (не менше 3) і їх розподіл протягом дня визначають відповідно до індивідуальних потреб хворого.

Дозування в особливих випадках

Поки не буде досягнутий повний ефект препарату, хворий може, як і раніше, приймати протипаркінсонічні засоби, що не містять леводопи; при прояві очікуваного ефекту часто виникає можливість поступово знижувати їх дозу. Якщо у хворого протягом дня відзначають сильні коливання дії препарату (феномен включення - виключення), рекомендується більш частий прийом відповідно більш низьких разових доз. Якщо ефект занадто сильний, то краще збільшити інтервали між прийомами, ніж знижувати разову дозу.

Пацієнтів необхідно ретельно контролювати на предмет виникнення можливих небажаних психіатричних симптомів.

Пацієнти з ураженням печінки / нирок

У пацієнтів з помірною печінковою або нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30 мл/хв) коригувати дозу не слід.

Мадопар добре переноситься пацієнтами, які перебувають на гемодіалізі.

Підвищена чутливість до леводопи, бенсеразиду або будь-якого компонента препарату.

У хворих, які приймають Мадопар, не можна застосовувати одночасно інгібітори МАО і комбінацію інгібіторів МАО-А і МАО-В. Призначення препарату Мадопар можливо лише через 2 тижні (14 днів) після прийому інгібіторів МАО і комбінації інгібіторів МАО-А і МАО-В. Можливо одночасне застосування з препаратом Мадопар інгібіторів МАО-В селегилина і разагіліна, інгібітору МАО-А моклобеміду.

Мадопар не призначають за наявності сильно декомпенсованих ендокринних, ниркових, печінкових або серцевих захворювань, а також психічних захворювань з психотическим компонентом, глаукому.

Мадопар не можна призначати хворим у віці молодше 25 років (до завершення формування кісткового скелета).

Мадопар протипоказаний вагітним і жінкам репродуктивного віку, що не застосовують надійні методи контрацепції. Якщо під час лікування препаратом Мадопар настає вагітність, препарат слід негайно відмінити за рекомендацією лікаря (див. Особливості застосування).

Мадопар не призначають хворим із злоякісною меланомою або із злоякісною меланомою в анамнезі.

Інфекції та інвазії: фебрильна інфекція, риніт, бронхіт;

порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: рідко - гемолітична анемія, помірна і транзиторна лейкопенія, тромбоцитопенія; зменшення тривалості протромбінового часу. У пацієнтів, які тривалий час застосовують леводопу, рекомендується періодично контролювати формулу крові, функцію печінки та нирок;

порушення обміну речовин, метаболізму: непоширені: анорексія; транзиторне і незначне підвищення рівня амінотрансфераз і ЛФ. Повідомлялося про підвищення рівня γ-глутамілтрансферази;

психічні порушення: ажитація, тривога, безсоння, галюцинації, манія, зміни поведінки, агресивність; рідко - кошмарні сновидіння і тимчасова дезорієнтація (особливо у пацієнтів похилого віку та у хворих з зазначеними симптомами в анамнезі). Депресія / депресія з суїцидальними думками, проте дані симптоми можуть бути проявом основного захворювання. Неконтрольована імпульсивність і аддиктивное або компульсивний поведінка можуть виникати під час лікування препаратом Мадопар. Зокрема, повідомлялося про випадки компульсивности до патологічно азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальності (див. Особливості застосування), ейфорії, демаскування психозу;

порушення з боку центральної нервової системи: непоширені - головний біль, запаморочення. Застосування препарату Мадопар асоціюється з безсонням, епізодами раптової сонливості та в окремих випадках - з вираженою сонливістю вдень з раптовим початком (див. Особливості застосування). На більш пізніх стадіях лікування або при застосуванні у високих дозах іноді - мимовільні рухи (наприклад подібні хореї або Атетоз), які можна усунути або досягти переносимості шляхом зниження дози препарату. При тривалому застосуванні може спостерігатися коливання терапевтичної відповіді (епізоди завмирання, зниження ефекту (акінезія) до кінця періоду дії дози, феномен включення-виключення), які взагалі можна усунути або досягти переносимості шляхом зниження дози або призначення більш низьких доз зі збільшенням інтервалу між прийомами препарату , після чого необхідно підвищити дозу до початкового рівня з метою посилення терапевтичного ефекту; окремі випадки втрати або зміни смаку;

кардіальні порушення та судинні розлади: в окремих випадках може спостерігатися серцево-судинні порушення (аритмії, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпертензія). Розлади кровообігу внаслідок ортостатичноїгіпотензії можна усунути шляхом зниження дози препарату;

порушення з боку шлунково-кишкового тракту: непоширені - втрата апетиту, нудота, блювота, діарея, сухість у роті. Ці побічні явища, які можуть виникнути на початковій стадії лікування, можна значно зменшити, якщо приймати Мадопар під час їжі або з достатньою кількістю їжі або рідини, а також якщо підвищувати дозу повільно. Зареєстровані випадки шлунково-кишкової кровотечі;

порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: рідко виникали алергічні реакції з боку шкіри, такі як свербіж і висип;

порушення з боку сечовидільної системи: зміна кольору сечі (червоний), який темніє при відстоюванні;

лабораторні дослідження: іноді - транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ і ЛФ. Також повідомлялося про підвищення рівня γ-глутамілтрансферази, азоту сечовини крові;

інші розлади: припливи та підвищене потовиділення при застосуванні леводопи.

У пацієнтів з гіперчутливістю до препарату можливий розвиток відповідних реакцій.

Хворим з відкритокутовою глаукомою рекомендується регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску, оскільки теоретично леводопа може підвищити внутрішньоочний тиск.

Депресія може бути як клінічним проявом основного захворювання (паркінсонізм), так і може виникати на тлі лікування препаратом Мадопар. Необхідний ретельний контроль за пацієнтами на предмет можливого розвитку психічних побічних реакцій. Мадопар не можна застосовувати у пацієнтів із злоякісною меланомою (при ймовірності зазначеного діагнозу, при недіагностованих пошкодженнях і злоякісної меланоми в анамнезі).

При необхідності проведення хірургічного втручання із загальною анестезією терапію препаратом Мадопар необхідно продовжувати до операції, за винятком загальної анестезії з галотаном. Оскільки у пацієнтів, які отримують Мадопар, під час галотанового наркозу можуть виникати коливання артеріального тиску і аритмії, прийом препарату Мадопар слід скасувати за 12-48 год до оперативного втручання. Після операції лікування відновлюють, поступово підвищуючи дозу до попереднього рівня. Слід уникати анестезії циклопропаном і галотаном у хворих, для яких неможлива відміна препарату Мадопар (наприклад при екстрених хірургічних втручаннях). У хворих з інфарктом міокарда, коронарною недостатністю або аритмією в анамнезі необхідно регулярно контролювати параметри серцево-судинної системи (включаючи ЕКГ). Слід дотримуватися обережності при лікуванні хворих на виразкову хворобу шлунка або остеомаляцією в анамнезі.

Мадопар не можна різко відміняти. Різка відміна препарату може призвести до злоякісного нейролептичного синдрому (підвищення температури тіла, ригідність м'язів, а також можливі психічні зміни та підвищення рівня КФК в сироватці крові), що може прийняти форму загрози для життя. При виникненні таких симптомів пацієнт повинен перебувати під наглядом лікаря (при необхідності його слід госпіталізувати) і отримувати відповідну симптоматичну терапію. Вона може включати повторне призначення препарату Мадопар після відповідної оцінки стану пацієнта. Леводопа може спричинити виникнення сонливості та раптових епізодів сонливості. Про раптові епізоди сонливості під час денної активності, в деяких випадках без усвідомлення і попереджувальних ознак, повідомлялося дуже рідко. При появі цих симптомів необхідно розглянути можливість зниження дози або відміни лікування.

Побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту можна в значній мірі уникнути, якщо приймати Мадопар з невеликою кількістю їжі або рідини, а також якщо підвищувати дозу повільно.

Випадки неконтрольованої імпульсивності (неможливість протистояти раптовим імпульсам), таким як компульсивність до патологічних азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність і поведінку, яке виявляє схильність до вживання наркотиків і компульсивности поведінки, виникало у пацієнтів з хворобою Паркінсона, які отримували лікування допамінергічними лікарськими засобами, в тому числі препаратом Мадопар. Зазначені симптоми в основному спостерігалася при застосуванні препарату в високих дозах або як відповідь на зниження дози або скасування терапії.

Зв'язок між прийомом препарату Мадопар і зазначеними симптомами не встановлена, оскільки препарат не є агоністом допаміну. Однак рекомендується проявляти обережність, оскільки Мадопар є допаминергическим лікарським засобом.

Можливість лікарської залежності та зловживання. У деяких пацієнтів з хворобою Паркінсона відзначали появу поведінкових і когнітивних розладів в результаті неконтрольованого прийому підвищуються доз препарату, незважаючи на рекомендації лікаря і значне перевищення терапевтичних доз препарату.

Лабораторні тести. Під час лікування необхідно контролювати функцію печінки та нирок, формулу крові. Хворим на цукровий діабет необхідно часто контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу гіпоглікемічних препаратів.

Леводопа може спотворювати результати лабораторних тестів при визначенні катехоламінів, креатиніну, сечової кислоти, глюкози. Результати проби Кумбса можуть бути ложноложітельнимі.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Мадопар протипоказаний в період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції (в зв'язку з можливими порушеннями розвитку скелета плода). Якщо в період лікування настає вагітність, препарат необхідно відмінити відповідно до рекомендації лікаря.

Леводопа може пригнічувати лактацію. У разі необхідності прийому препарату годування груддю слід припинити у зв'язку з відсутністю достовірних даних щодо проникнення бенсеразиду в грудне молоко. Не виключається небезпека неправильного розвитку скелета у новонароджених.

Діти. Препарат не призначають дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При виникненні сонливості, раптових епізодів сонливості слід відмовитися від керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

фармакокінетичні взаємодії

Тригексифенідил (антихолінергічний препарат) зменшує швидкість, але не ступінь всмоктування леводопи.

Антациди знижують ступінь всмоктування леводопи на 32% при одночасному призначенні з препаратом Мадопар.

Сульфат заліза знижує C _max і AUC леводопи в плазмі крові на 30-50%, що є клінічно значущим зміною для деяких, але не для всіх пацієнтів. Метоклопрамід збільшує швидкість всмоктування і C _max леводопи.

Леводопа не вступає в фармакокінетичні взаємодії з бромокриптином, амантадином, селегиліном і домперідоном.

Фармакодинамічні взаємодії. Нейролептики, опіати та антигіпертензивні препарати, які містять резерпін, зменшують вираженість дії препарату Мадопар.

Вітамін В ₆ в добовій дозі 50-100 мг може нейтралізувати дію леводопи. Даний антагонізм не виявляються при одночасному застосуванні леводопи з інгібіторами декарбоксилази. Тому Мадопар можна призначати разом з полівітамінними препаратами, які містять низьку дозу вітаміну В _6.

Якщо Мадопар призначають пацієнтам, які отримують незворотні неселективні інгібітори МАО, то від припинення прийому інгібіторів МАО до початку прийому препарату Мадопар має пройти не менше 2 тижнів (див. Побічна дія). Інакше існує ризик виникнення гіпертонічного кризу. Однак селективні інгібітори МАО-В (такі як селегілін і разагілін) і селективні інгібітори МАО-А (такі як моклобемід) можна призначити пацієнтам, які отримують Мадопар. При цьому рекомендується коригувати дозу леводопи залежно від потреби пацієнта в ефективності та переносимості. Об'єднання інгібіторів МАО-А і МАО-В еквівалентно прийому неселективного інгібітора МАО, тому подібну комбінацію не слід призначати одночасно з препаратом Мадопар. Мадопар не слід призначати одночасно з симпатоміметиками (адреналін, норадреналін, ізопротеренол, амфетамін), оскільки леводопа може потенціювати їх дію. З цієї причини необхідно регулярно контролювати стан серцево-судинної системи та при необхідності знижувати дозу симпатоміметиків.

У зв'язку з можливим адитивну дію препарату Мадопар при одночасному застосуванні гіпотензивних засобів слід регулярно контролювати артеріальний тиск.

Допускається комбіноване застосування препарату з іншими протипаркінсонічними засобами (антихолінергічними препаратами, амантадином, агоністами дофаміну), однак це може посилити не тільки бажані, але і небажані ефекти. Може виникнути необхідність у зниженні дози препарату Мадопар або іншого лікарського засобу. Якщо для лікування необхідно додавання інгібітору катехол-О-метилтрансферази, може виникнути потреба в зменшенні дози препарату Мадопар. Такий досвід отриманий і при одночасному застосуванні препарату Мадопар і Толкапон. На початку терапії препаратом Мадопар антихолінергічні препарати не слід скасовувати різко, оскільки леводопа починає діяти не відразу.

Леводопа може впливати на результати лабораторного визначення катехоламінів, креатиніну, сечової кислоти та глюкози, можливий хибнопозитивний результат проби Кумбса.

У пацієнтів, які отримують Мадопар, прийом препарату одночасно з багатою білками їжею може порушити всмоктування леводопи в шлунково-кишковому тракті. Загальна анестезія з галотаном: прийом препарату Мадопар необхідно скасувати за 12-48 год до оперативного втручання, оскільки у пацієнта, який отримує Мадопар, під час галотанового наркозу можуть виникнути коливання артеріального тиску і аритмії.

Симптоми передозування описані в розділі побічні ефекти при застосуванні препарату мадопар в терапевтичних дозах, однак можуть бути виражені наступні порушення:

з боку центральної нервової системи: ажитація, тривога, безсоння, рухова гіперактивність, іноді - сонливість;

розлади шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея;

кардіальні порушення та судинні розлади: синусова тахікардія і коливання артеріального тиску (артеріальна гіпер- і гіпотензія). Рідко, але найчастіше в осіб похилого віку, повідомлялося про аритміях, щодо яких супутні серцево-судинні захворювання розглядалися як причинні фактори. Патологічні мимовільні рухи.

Лікування: необхідно контролювати життєво важливі функції. При передозуванні препарату в високих дозах і при прогнозованих небажані наслідки в перші години показано застосування активованого вугілля в дозі 1 г/кг маси тіла. При передозуванні дуже високими дозами, які загрожують життю, в перші години після прийому препарату Мадопар рекомендується обов'язково зробити промивання шлунка. Після промивання шлунка необхідно призначити активоване вугілля в дозі 1 г/кг маси тіла.

При виникненні ажитації показано симптоматичне лікування, наприклад бензодиазепинами. Може виявитися необхідним призначення дихальних стимуляторів, нейролептиків.

У відповідних випадках - симптоматичне лікування АГ (антигіпертензивні засоби) і гіпотензії (збільшення об'єму циркулюючої крові, катехоламіни). Залежно від результатів моніторингу та гемодинамічного стану може бути призначено антиаритмічне лікування пацієнтів із серцево-судинними хворобами та / або хворих похилого віку.

У сухому місці при температурі не вище 25 °C.

діючі речовини: леводопа, бенсеразид;

1 таблетка містить леводопи 200 мг та бенсеразиду 50 мг у формі бенсеразиду гідрохлориду 57 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); кальцію гідрофосфат безводний; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль кукурудзяний прежелатинізований; кросповідон, тип В; етилцелюлоза; заліза оксид червоний (Е 172); кремнію діоксид колоїдний безводний; натрію докузат; магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки циліндричні, пласкі з обох сторін, блідо-червоного кольору з незначними вкрапленнями. На таблетці з зверху нанесено відбиток ROCHE з шестикутником (гексагон) та хрестоподібна риска, знизу – хрестоподібна риска.

Протипаркінсонічні препарати. Допамінергічні засоби. Леводопа з інгібітором декарбоксилази.

Код АТХ N04B A02.

Фармакодинаміка

Допамін, нестача утворення якого у базальних гангліях спостерігається у хворих на паркінсонізм, є нейромедіатором мозку. Леводопа, або L-ДОФА (3,4-дигідрофенілаланін), є проміжною речовиною синтезу допаміну. Замісна терапія леводопою як пропрепаратом застосовується для підвищення рівня допаміну в організмі завдяки властивості добре проникати через гематоенцефалічний бар’єр, на відміну від допаміну. Після того, як леводопа проникає у центральну нервову систему (ЦНС), вона перетворюється у допамін за допомогою декарбоксилази ароматичних L-амінокислот.

Допамінергічна система залучена в патогенез синдрому неспокійних ніг. Таким чином, замісна терапія леводопою ефективна також для пацієнтів із синдромом неспокійних ніг.

Після прийому внутрішньо леводопа швидко декарболізується як у церебральних, так і в екстрацеребральних тканинах з утворенням допаміну. У результаті чого більша частина застосованої леводопи не досягає базальних гангліїв, а периферичний допамін часто спричиняє небажані явища. Саме тому блокування екстрацеребрального декарбоксилювання леводопи є дуже бажаним. Це досягається шляхом одночасного застосування леводопи і бенсеразиду – інгібітора периферичної декарбоксилази.

Препарат Мадопар^® є комбінацією цих речовин у відношенні 4:1 (оптимальність цього співвідношення підтверджена у клінічних дослідженнях і при терапевтичному застосуванні) і тому має при значно кращій переносимості таку ж ефективність, як леводопа, що застосовується у більш високих дозах.

Комбіноване застосування леводопи та бенсеразиду, таким чином, надає можливість компенсувати дефіцит допаміну у головному мозку.

Фармакокінетика

Всмоктування

Леводопа і бенсеразид всмоктуються здебільшого (66−74%) у верхніх відділах тонкого кишечнику. Абсорбція однорідна і не залежить від місця. Пік концентрації леводопи у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину після прийому препарату.

Абсолютна біодоступність леводопи після прийому препарату становить 98% (діапазон 74−112%).

Максимальні концентрації леводопи у плазмі крові і ступінь всмоктування леводопи (AUC) зростають паралельно до дози (у діапазоні доз леводопи від 50 до 200 мг).

Одночасний прийом їжі зменшує швидкість і ступінь всмоктування леводопи. При призначенні препарату Мадопар^® з їжею максимальна концентрація леводопи у плазмі крові зменшується на 30% і досягається пізніше. Прийом їжі зменшує ступінь всмоктування леводопи на 15%. Сповільнення спорожнення шлунка також зменшує всмоктування.

Розподіл

Леводопа проходить через слизову оболонку шлунка та гематоенцефалічний бар’єр шляхом насичуваної транспортної системи і не зв’язується з білками плазми крові. Її об’єм розподілу становить 57 л. Площа під кривою «концентрація−час» (AUC) для леводопи у спинномозковій рідині становить 12% від такої у плазмі крові.

При прийомі у терапевтичних дозах бенсеразид не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, на відміну від леводопи. Він накопичується в основному у нирках, легенях, тонкому кишечнику і печінці.

Метаболізм

Леводопа метаболізується двома основними шляхами (декарбоксилювання і О-метилювання) і двома другорядними шляхами (трансамінування і окиснення).

Декарбоксилаза ароматичних амінокислот перетворює леводопу в допамін. Основними кінцевими продуктами цього шляху обміну є гомованілінова і дигідроксифенілоцтова кислоти.

Катехол-О-метилтрансфераза метилює леводопу з утворенням 3-О-метилдопи. Період напіввиведення цього основного метаболіту з плазми крові становить 15−17 годин, і у пацієнтів з паркінсонізмом, які отримують терапевтичні дози препарату Мадопар^®, відбувається його накопичення.

Зменшення периферичного декарбоксилювання леводопи при сумісному призначенні з бенсеразидом призводить до більш високих концентрацій у плазмі крові леводопи і 3‑О‑метилдопи і більш низьких концентрацій катехоламінів (допаміну і норадреналіну) та фенолкарбоксильних кислот (гомованілінової кислоти, дигідрофенілоцтової кислоти).

У слизовій оболонці кишечнику і печінці бенсеразид гідроксилюється з утворенням тригідроксибензилгідразину. Цей метаболіт є потужним інгібітором декарбоксилази ароматичних амінокислот.

Виведення

При периферичному інгібуванні декарбоксилази леводопою період напіввиведення леводопи становить 1,5 години. Період напіввиведення дещо довший (приблизно на 25%) у пацієнтів літнього віку (віком 65−78 років) з хворобою Паркінсона. Кліренс леводопи становить приблизно 430 мл/хв.

Бенсеразид майже повністю елімінується у формі метаболітів. Метаболіти виводяться головним чином із сечею (64%) і меншою мірою – з калом (24%).

Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Леводопа і бенсеразид добре метаболізуються, і менше ніж 10% леводопи виводиться з сечею у незміненому вигляді. Таким чином, пацієнтам із порушенням функції нирок легкого чи помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози. Дозування в особливих випадках»).

Немає даних про фармакокінетику леводопи у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Леводопа в основному метаболізується декарбоксилазою ароматичних амінокислот, яка у великих кількостях присутня у печінці, кишковому тракті, нирках і серці (див. розділ «Спосіб застосування та дози. Дозування в особливих випадках»).

Немає даних про фармакокінетику леводопи у пацієнтів із порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (65−78 років) з хворобою Паркінсона період напіввиведення і AUC леводопи збільшуються на 25% порівняно з молодшими пацієнтами (34−64 роки). Статистично значущий вплив віку не має клінічного значення для режиму дозування при будь-якому показанні.

Лікування усіх форм паркінсонізму, крім паркінсонізму лікарського походження.

Лікування ідіопатичного та симптоматичного синдрому неспокійних ніг.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Лікування неселективними інгібіторами МАО, поєднання селективних інгібіторів MAO-A та MAO-B – через ризик гіпертонічного кризу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворювання ендокринної системи, нирок (за винятком таких у пацієнтів із синдромом неспокійних ніг, які знаходяться на діалізі) або печінки у фазі декомпенсації.

Захворювання серцево-судинної системи.

Психічні захворювання з психотичним компонентом.

Вік пацієнта до 25 років (ріст кісток має завершитися).

Закритокутова глаукома.

Вагітність та жінки репродуктивного віку, які не застосовують надійні методи контрацепції. Якщо під час лікування препаратом Мадопар^® настає вагітність, препарат слід негайно відмінити з огляду на фактори, зазначені у розділі «Особливості застосування». Рішення стосовно схеми відміни препарату слід приймати індивідуально.

Існує підозра, що леводопа може спровокувати активність злоякісної меланоми. Саме тому препарат Мадопар^® не слід призначати хворим на злоякісну меланому або пацієнтам зі злоякісною меланомою в анамнезі.

Фармакокінетичні взаємодії

Тригексифенідил (антихолінергічний препарат) при одночасному застосуванні з препаратом Мадопар^® у формі без модифікованого вивільнення зменшує швидкість, але не ступінь всмоктування леводопи.

Антациди знижують ступінь всмоктування леводопи на 32% у разі одночасного застосування з препаратом Мадопар^®.

Сульфат заліза знижує максимальні концентрації (Сmax) та AUC леводопи на 30−50%, що є клінічно значущою зміною у деяких, але не в усіх пацієнтів.

Метоклопрамід збільшує швидкість всмоктування та максимальну концентрацію (Сmax) леводопи.

Домперидон може збільшувати біодоступність леводопи внаслідок посилення абсорбції препарату Мадопар^® в кишечнику.

Фармакодинамічні взаємодії

Інгібітори моноаміноксидази

Препарат Мадопар^® не можна застосовувати одночасно з неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО).

Якщо препарат Мадопар^® призначати пацієнтам, які отримують неселективні інгібітори МАО, то від припинення прийому інгібіторів МАО до початку прийому препарату Мадопар^® має пройти не менше 2-х тижнів (див. розділ «Протипоказання»). Інакше існує ризик виникнення гіпертонічного кризу.

Поєднанний прийом препарату Мадопар^® з селективними інгібіторами МАО-В (такими як селегілін і разагілін) або селективними інгібіторами МАО-А (такими як моклобемід) не протипоказаний. Однак в таких випадках рекомендується з обережністю коригувати дозу препарату Мадопар^® залежно від ефективності і переносимості. Поєднання селективних інгібіторів МАО-А і МАО-В еквівалентне прийому неселективного інгібітору МАО, тому подібну комбінацію не слід призначати одночасно з препаратом Мадопар^® (див. розділ «Протипоказання»).

Інші протипаркінсонічні засоби

Допускається комбіноване застосування препарату з антихолінергічними засобами, амантадином, селегіліном, бромокриптином та агоністами допаміну, однак це може посилити не тільки бажані, а й небажані ефекти лікування. Може виникнути необхідність зниження дози препарату Мадопар^® чи іншого лікарського засобу. Якщо для лікування додають інгібітор катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), може виникнути потреба у зниженні дози препарату Мадопар^®. Такий досвід є при одночасному застосуванні препарату Мадопар^® і толкапону. На початку терапії препаратом Мадопар^® антихолінергічні препарати не слід відміняти різко, оскільки леводопа розпочинає діяти не одразу.

Загальна анестезія з галотаном

Прийом препарату Мадопар^® слід відмінити за 12−48 годин перед оперативним втручанням, оскільки у пацієнта, який отримує препарат Мадопар^®, під час галотанового наркозу можливі коливання артеріального тиску та/або аритмії.

Інформація щодо анестезії з іншими анестетиками викладена у розділі «Особливості застосування».

Вплив препарату Мадопар^® на інші лікарські засоби

Симпатоміметики.

Препарат Мадопар^® не слід призначати одночасно з симпатоміметиками (адреналін, норадреналін, ізопротеренол, амфетамін, що стимулюють симпатичну нервову систему), оскільки він може потенціювати їхню дію. Якщо одночасне застосування визнано необхідним, слід регулярно контролювати стан серцево-судинної системи і при потребі знижувати дозу симпатоміметиків.

Антигіпертензивні лікарські засоби

Через можливу адитивну дію препарату Мадопар^® при одночасному застосуванні антигіпертензивних засобів слід регулярно контролювати артеріальний тиск.

Нейролептики з властивостями блокування допамінових рецепторів

Леводопа може зменшувати антипсихотичний ефект цих лікарських засобів. Слід дотримуватися обережності при застосуванні цих лікарських засобів.

Вплив інших лікарських засобів на Мадопар

^®

Антигіпертензивні лікарські засоби, нейролептики, опіати

Нейролептики, опіати та антигіпертензивні лікарські засоби, що містять резерпін, пригнічують дію препарату Мадопар^®.

Нейролептики з властивостями блокування допамінових рецепторів

Одночасне введення нейролептиків з властивостями блокування допамінових рецепторів, зокрема антагоністів D2-рецепторів, може спричинити зменшення або нейтралізацію антипаркінсонічного ефекту леводопи/бенсеразиду. За станом пацієнтів необхідно спостерігати щодо цього. Комбіноване призначення вищезазначених препаратів вимагає обережності.

Взаємодія з їжею

Спостерігається зменшення ефекту при прийомі препарату Мадопар^® із їжею, багатою білками.

Леводопа є великою нейтральною амінокислотою (LNAA) і конкурує з LNAA з харчового білка за транспортування через слизову оболонку шлунка та гематоенцефалічний бар’єр.

Вплив на методи діагностики.

Леводопа може вплинути на результати лабораторних тестів з визначення катехоламінів, креатиніну, сечової кислоти та глюкозурії. Тест на кетонові тіла в сечі може показати хибно-позитивний результат. Хибно-негативний результат може бути отриманий у разі визначення глюкозурії глюкозооксидантним методом. Тест Кумбса може показати хибно-позитивний результат.

Загальні.

Застереження щодо імунологічних реакцій.

У пацієнтів із підвищеною чутливістю можливий розвиток реакцій гіперчутливості.

Застереження щодо неврологічних та психічних ефектів.

Препарат Мадопар^® не можна відміняти різко. Різка відміна препарату може призвести до злоякісного нейролептичного синдрому (підвищення температури, ригідність м’язів, а також можливі психічні зміни та підвищення рівня креатинфосфокінази у сироватці крові), який може загрожувати життю. При виникненні таких симптомів пацієнт має знаходитися під спостереженням лікаря (при необхідності має бути госпіталізований) та негайно отримувати відповідну симптоматичну терапію. Вона може включати повторне призначення препарату Мадопар^® після відповідної оцінки стану пацієнта.

За станом пацієнтів необхідно ретельно спостерігати щодо можливих небажаних психічних симптомів.

Депресія може бути як клінічним проявом основного захворювання, так і може виникати на тлі лікування препаратом Мадопар^®.

Препарат Мадопар^® може спричиняти сонливість та у рідкісних випадках – раптові епізоди засинання. Епізоди раптового засинання можуть виникати без попереджувальних ознак або попередньої сонливості та без усвідомлення пацієнтом їхнього виникнення.

Пацієнтів необхідно проінформувати про такий ризик та заборонити керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами, якщо вони відчувають сонливість або вже мали епізоди раптового засинання. При появі сонливості або епізодів раптового засинання необхідно розглянути можливість зниження дози чи відміни лікування (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Порушення контролю імпульсів.

Порушення контролю імпульсів (неспроможність протистояти раптовим імпульсам), патологічна схильність до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, адиктивні порушення поведінки та обсесивно-компульсивна поведінка (наприклад компульсивні витрати або покупки, імпульсивне переїдання або компульсивне переїдання) можуть виникати у пацієнтів, які отримують лікування допамінергічними засобами, зокрема препаратом Мадопар^®. Вказані симптоми в основному спостерігалися при застосуванні високих доз і в цілому відповідали на зниження дози або відміну лікування.

Причинний зв’язок між прийомом препарату Мадопар^® та порушеннями контролю імпульсів не встановлений. Однак пацієнти та їхні опікуни мають бути проінформовані про можливий розвиток порушень контролю імпульсів, а також необхідно проводити регулярний моніторинг щодо розвитку таких порушень. У разі виникненні таких симптомів рекомендується переглянути лікування.

Застереження щодо впливу на органи зору

Хворим із відкритокутовою глаукомою рекомендується регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску, оскільки теоретично леводопа може підвищити внутрішньоочний тиск.

Застереження щодо взаємодії

У разі необхідності проведення загальної анестезії терапію препаратом Мадопар^® у рекомендованому режимі потрібно продовжувати до хірургічного втручання якомога довше, за винятком загальної анестезії з галотаном.

Оскільки у пацієнтів, які отримують Мадопар^®, під час галотанового наркозу можливі коливання артеріального тиску та/чи аритмії, прийом препарату Мадопар^® слід відмінити за 12−48 годин до оперативного втручання. Після операції лікування препаратом Мадопар^® слід відновити, поступово підвищуючи дозу до передопераційного рівня.

Слід уникати анестезії циклопропаном та галотаном хворим, для яких неможлива відміна препарату Мадопар^® (наприклад, при екстрених хірургічних втручаннях).

Медикаментозна залежність та зловживання.

Синдром допамінергічної дисрегуляції: у деяких пацієнтів, які отримують лікування препаратом Мадопар^®, спостерігався синдром дофамінової дисрегуляції, який є адиктивним розладом, що призводить до надмірного вживання цього лікарського засобу або інших допамінергічних препаратів. Перед початком лікування пацієнтів та осіб, що доглядають за пацієнтами, необхідно попередити про потенційний ризик виникнення синдрому допамінергічної дисрегуляції (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг лікування.

Під час фази титрування дози необхідно часто контролювати функцію печінки і нирок, формулу крові (надалі щонайменше один раз на рік).

У пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі та у пацієнтів із серцевою аритмією або ішемічною хворобою серця слід регулярно контролювати параметри серцево-судинної системи та ЕКГ. Пацієнти з гастроінтестинальною виразкою в анамнезі та пацієнти з остеомаляцією потребують особливо ретельного медичного спостереження. Пацієнтам із відкритокутовою глаукомою слід регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску.

Хворим з цукровим діабетом необхідно часто контролювати рівень глюкози у крові і коригувати дозу гіпоглікемічних препаратів залежно від рівня глюкози в крові.

Злоякісна меланома.

Епідеміологічні дослідження показали, що пацієнти з хворобою Паркінсона мають вищий ризик розвитку меланоми, ніж населення в цілому (приблизно у 2−6 разів вище). Незрозуміло, чи цей підвищений ризик спостерігався у зв’язку із хворобою Паркінсона, чи завдяки іншим факторам, таким як використання леводопи у лікуванні хвороби Паркінсона. З цієї причини пацієнтам та медичним працівникам рекомендовано регулярно перевіряти шкіру щодо підозрілих змін, характерних для меланоми, під час лікування препаратом Мадопар^®. Періодичні обстеження шкіри повинні здійснюватися кваліфікованими спеціалістами (наприклад дерматологом).

Лікарський засіб Мадопар^® у таблетках містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тому вважається практично вільним від натрію.

Вагітність

Експерименти на тваринах продемонстрували несприятливий вплив на плід, дані контрольованих клінічних досліджень відсутні. Препарат Мадопар^® протипоказаний вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції (див. розділ «Протипоказання»). Жінкам репродуктивного віку необхідно пройти тест на вагітність перед початком лікування з метою виключення вагітності і необхідно використовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Мадопар^®.

Якщо у період лікування жінки препаратом Мадопар^® настає вагітність, препарат необхідно відмінити з урахуванням факторів, які зазначені в розділі «Особливості застосування». Рішення стосовно схеми відміни препарату слід приймати індивідуально.

Годування груддю

Безпека застосування препарату Мадопар^® під час годування груддю не встановлена. Леводопа може пригнічувати лактацію. Невідомо, чи секретується бенсеразид у грудне молоко людини. У разі необхідності прийому препарату слід припинити годування груддю, тому що не можна виключити ризик неправильного розвитку скелета у новонароджених.

Фертильність

Дослідження впливу препарату Мадопар^® на фертильність у тварин не проводились.

Лікарський засіб Мадопар^® має істотний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При виникненні сонливості та/чи раптових епізодів засинання під час прийому препарату Мадопар^® слід відмовитися від керування автомобілем та від іншої діяльності (наприклад роботи з механізмами), що може наразити пацієнтів або інших осіб на небезпеку. Пацієнтів слід проінформувати про це та про необхідність утримуватись від такої діяльності доти, доки не буде набуто досвіду застосуванні препарату Мадопар^®, коли можна оцінити негативний вплив препарату на виконання таких видів діяльності (див. «Особливості застосування»).

Таблетки можна подрібнювати для полегшення ковтання. Дози та інтервал між прийомами потрібно ретельно титрувати для кожного пацієнта, це стосується і пацієнтів літнього віку.

Хвороба Паркінсона

Препарат слід приймати всередину, у разі можливості не менш ніж за 30 хвилин до їди або через 1 годину після їди, таким чином можна уникнути конкурентного впливу харчового білка на засвоєння леводопи (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та сприяти швидкому початку дії.

Небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, які в основному виникають на ранніх стадіях лікування, можна зменшити шляхом прийому препарату Мадопар^® під час прийому їжі з низьким вмістом білка (наприклад, печиво) чи рідини або шляхом поступового підвищення дози.

Звичайне дозування

Лікування препаратом Мадопар^®, як і всіма препаратами леводопи, слід розпочинати поступово; дози підбирати на кожній стадії хвороби індивідуально та застосовувати якомога нижчу дозу. Тому нижченаведені вказівки щодо дозування слід сприймати як загальні рекомендації.

Початок лікування

Хворим на ранній стадії хвороби Паркінсона рекомендується розпочинати лікування з прийому 50 мг леводопи + 12,5 мг бенсеразиду 3−4 рази на добу. Після підтвердження переносимості схеми початкового дозування добову дозу поступово збільшують залежно від відповіді пацієнта (наприклад, чотириразові дози на добу замість триразових). Якщо хворий знаходиться під безпосереднім наглядом лікаря, коригувати дозу можна кожні 2−3 дні. Оптимальний ефект досягається загалом при добовій дозі 300−800 мг леводопи + 75−200 мг бенсеразиду, яку застосовують за 3 або більше прийомів.

На підбір оптимальної дози може бути потрібно 4−6 тижнів.

Якщо виникає необхідність подальшого збільшення добової дози, це слід робити з перервою в 1 місяць.

Підтримуюче лікування

Середня підтримуюча доза: по ½ таблетки (125 мг) 3−6 разів на добу. Кількість прийомів (не менше 3) і їхній розподіл протягом дня визначають відповідно до індивідуальних потреб хворого.

Дозування в особливих випадках

Дозування потребує ретельного титрування для всіх пацієнтів. Поки не буде досягнуто повного ефекту препарату, хворий може, як і раніше, приймати протипаркінсонічні засоби, які не містять леводопу; при появі ефекту, однак, часто з’являється можливість поступово знижувати їхню дозу.

Пацієнти з паркінсонізмом повинні бути проінформовані, що їхній стан може тимчасово погіршитися. Пацієнтам, які відчувають значні коливання відповіді протягом дня (феномен «увімкнення – вимкнення»), слід призначати менші дози, які приймають більш часто, або перевести їх на застосування препарату Мадопар^®, форма випуску із подвійним вивільненням.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Безпека та ефективність застосування препарату Maдопар^® пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчались (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакокінетика/Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Корекція дози препарату Maдопар^® не потрібна пацієнтам з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну > 30 мл/хв) (див. розділ «Фармакокінетика/Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп»).

Синдром неспокійних ніг (RLS)

Препарат Мадопар^® приймати за 1 годину до сну. Щоб запобігти шлунково-кишковим розладам, краще прийняти препарат з їжею з низьким вмістом білка. Перед застосуванням слід уникати об’ємної, багатої на білок їжі. Як правило, препарат Мадопар^® слід приймати протягом тривалого періоду. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 500 мг препарату Мадопар^®.

Звичайне дозування

Дозування препарату Мадопар^® засновано на тяжкості синдрому неспокійних ніг, оптимальний ефект визначається поступовим індивідуальним титруванням дози.

RLS з порушенням засинання

Якщо інше не передбачено, лікування симптомів, зокрема труднощів із засинанням, починають з дози 125 мг препарату Мадопар^® ввечері перед сном. Якщо симптоми зберігаються, дозування може бути збільшено до двох доз по 125 мг.

RLS з порушенням засинання та підтримання сну вночі і додатковими симптомами протягом дня

Для симптомів протягом дня можна застосовувати ½–1 таблетку по мірі необхідності, враховуючи, що загальна доза протягом 24 годин не повинна перевищувати 500 мг.

Можливе неефективне лікування іноді пов’язане із взаємодією з їжею.

RLS внаслідок залежної від діалізу ниркової недостатності

Пацієнтам на діалізі з уремічними симптомами неспокійних ніг слід приймати ½–1 таблетку по мірі необхідності за 30 хвилин до діалізу.

Корекція дози при побічних реакціях/ виникненні взаємодії

У разі погіршення або ефекту рикошету слід розглянути можливість застосування додаткового лікування та зменшення дози леводопи; може виникнути потреба у поступовому припиненні застосування леводопи і заміні її на інший препарат.

Дозування в особливих випадках

Щоб запобігти погіршенню (тобто розвитку симптомів RLS на початку дня, загостренню симптомів і залученню інших частин тіла), не слід перевищувати максимальну рекомендовану добову дозу препарату Мадопар^®.

Якщо збільшується частота RLS, важливо не перевищувати максимальну добову дозу препарату Мадопар^®.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Безпека та ефективність застосування препарату Maдопар^® пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчались (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакокінетика/Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Корекція дози препарату Maдопар^® не потрібна пацієнтам з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну > 30 мл/хв) (див. розділ «Фармакокінетика/Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп»). Препарат Мадопар^® добре переноситься пацієнтами з уремією, які отримують сеанси гемодіалізу.

Діти

Лікарський засіб Maдопар^® протипоказаний пацієнтам віком до 25 років.

Симптоми передозування якісно подібні до побічних реакцій, що спостерігаються при застосуванні препарату Мадопар^® у терапевтичних дозах (див. розділ «Побічні реакції»), однак можуть бути більш вираженими.

Передозування може призвести до зазначених нижче симптомів та ознак.

З боку центральної нервової системи: невгамовність, ажитація, сплутаність свідомості, безсоння, рухова гіперактивність, іноді – сонливість.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання (іноді повторне), діарея.

Кардіальні порушення та судинні розлади: головним чином синусова тахікардія і коливання рівня артеріального тиску (артеріальна гіпер- і гіпотензія). Рідко, але найчастіше в осіб літнього віку повідомлялося про аритмії, відносно яких супутні серцево-судинні захворювання розглядали як причинні фактори. Також спостерігалися мимовільні рухи (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування.

Необхідно контролювати життєво важливі функції пацієнта та вжити допоміжних заходів залежно від клінічного стану пацієнта.

При передозуванні високими дозами та при прогнозованих серйозних небажаних наслідках у першу годину показане застосування активованого вугілля у дозі 1 г/кг. При передозуванні дуже високими дозами, що загрожує життю, у першу годину після прийому препарату Мадопар^® може бути корисним промивання шлунка. Після промивання шлунка необхідно призначити активоване вугілля у дозі 1 г/кг.

При виникненні ажитації показане симптоматичне лікування, наприклад, бензодіазепінами. У відповідних випадках застосовують симптоматичне лікування артеріальної гіпертензії (антигіпертензивні засоби) та артеріальної гіпотензії (збільшення об’єму циркулюючої крові, катехоламіни). Залежно від результатів моніторингу і гемодинамічного стану може бути призначене протиаритмічне лікування пацієнтам із серцево-судинними хворобами та/або хворим літнього віку.

Категорії частоти побічних реакцій визначаються таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 дo добровільно від популяції невизначеної чисельності, тому не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із експозицією лікарського засобу).

Небажані ефекти, що спостерігалися в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із синдромом неспокійних ніг, були нечастими і більш легкими, ніж ті, що виникали при дозуванні, що зазвичай застосовують при лікуванні хвороби Паркінсона.

Клінічні дослідження.

Синдром неспокійних ніг.

Об’єднані дані двох плацебо-контрольованих перехресних клінічних досліджень за участю загалом 85 пацієнтів наведено в таблиці 1 відповідно до класу системи органів MedDRA. Перелічено всі небажані ефекти, повідомлені більше одного разу у групі активного лікування.

Таблиця 1. Резюме небажаних ефектів у пацієнтів із синдромом неспокійних ніг, які отримували лікування леводопою/бенсеразидом, у дослідженнях M43052 та M43060 з активним лікуванням і плацебо

* Серцеві аритмії

Небажані ефекти в післяреєстраційний досвід.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи.

Повідомлялося про гемолітичну анемію, помірну і транзиторну лейкопенію та тромбоцитопенію і зменшення тривалості протромбінового часу.

При застосуванні препарату Мадопар^® спостерігалося підвищення азоту сечовини крові. У пацієнтів, які тривало отримують препарати, що містять леводопу, рекомендується регулярно контролювати формулу крові, функцію печінки і нирок.

Порушення обміну речовин, метаболізму.

Спостерігалась анорексія.

Повідомлялось про транзиторне і загалом незначне підвищення рівнів амінотрансфераз (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази) і лужної фосфатази. Повідомлялося про підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази.

Психічні порушення.

Пацієнти з хворобою Паркінсона можуть страждати від депресії. Можуть виникати ажитація, тривога, безсоння, галюцинації, манія, зміни поведінки, агресивність, кошмарні сновидіння і часова дезорієнтація, особливо у пацієнтів літнього віку і у пацієнтів із вказаними розладами в анамнезі.

Депресія з суїцидальними думками можуть спостерігатися на фоні лікування препаратом Мадопар^®, однак вказані симптоми можуть бути проявом основного захворювання.

Порушення контролю імпульсів й адиктивна чи обсесивно-компульсивна поведінка (наприклад компульсивні витрати або покупки, імпульсивне переїдання або компульсивне переїдання) можуть виникати під час лікування препаратом Мадопар^®. Так, повідомлялося про випадки патологічної схильності до азартних ігор та підвищення лібідо, зокрема гіперсексуальність (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота невідома: синдром дофамінової дисрегуляції.

Синдром дофамінової дисрегуляції є адиктивним розладом у деяких пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мадопар^®. У таких пацієнтів спостерігається компульсивне неправильне застосування допамінергічних препаратів, прийом більших доз, ніж необхідно для адекватного контролю моторних симптомів хвороби Паркінсона. В деяких випадках це може призвести до тяжкої дискінезії (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку нервової системи .

У пацієнтів, які приймають препарат Мадопар^®, може розвинутися синдром неспокійних ніг.

Повідомлялося про головний біль.

Застосування препарату Мадопар^® асоціюється з сонливістю, дуже рідко – із вираженою сонливістю вдень та епізодами раптового засинання (див. розділ «Особливості застосування»).

На пізніших стадіях лікування або при застосуванні високих доз у пацієнтів із хворобою Паркінсона можуть виникати мимовільні рухи (наприклад, на зразок хореї або атетозу), які загалом можна усунути або досягти переносимості шляхом зниження дози препарату.

При довготривалому застосуванні можливі коливання терапевтичної відповіді. Вони включають феномени «завмирання», «виснаження ефекту дози» та «включення−виключення», які загалом можна зменшити або досягти переносимості шляхом корегування дози або призначення менших доз зі збільшенням частоти прийому препарату. Згодом можна підвищити дозу з метою посилення терапевтичного ефекту.

Повідомлялося про випадки втрати чи зміни смаку.

У пацієнтів із синдромом неспокійних ніг.

Погіршення (у вигляді зміни часу появи симптомів з вечірнього та нічного часу на початок дня та вечір) перед наступною вечірньою дозою є найпоширенішим небажаним ефектом довгострокової допамінергічної терапії.

Порушення з боку серцево-судинної системи.

Можуть спостерігатися серцево-судинні порушення (наприклад аритмії, ортостатична гіпотензія). Ортостатичні розлади загалом зменшувались після зниження дози препарату Мадопар^®.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Спостерігалось зниження апетиту, нудота, блювання, діарея, сухість у роті. Ці побічні явища, які можуть бути на початковій стадії лікування, можна значною мірою зменшити, якщо приймати препарат Мадопар^® під час їди або принаймні з їжею з низьким вмістом білка чи з рідиною, а також якщо підвищувати дозу повільно. Зареєстровані випадки шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні леводопи.

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини .

Можуть виникати алергічні реакції з боку шкіри, такі як свербіж і висипання.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи.

Незначна зміна кольору сечі до червоного, який темнішає при відстоюванні.

Лабораторні обстеження.

Транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ, АЛТ) і лужної фосфатази. Також повідомлялося про підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази.

Протягом лікування препаратом Мадопар^® спостерігалося підвищення рівня азоту сечовини крові.

Також може виникати зміна кольору або забарвлення інших рідин або тканин організму, зокрема слини, язика, зубів або слизової оболонки рота.

Інші розлади .

Припливи і підвищене потовиділення при застосуванні леводопи.

4 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 °C в щільно закритій пляшці з метою захисту від вологи.

По 100 таблеток у пляшці із коричневого скла. По 1 пляшці у картонній коробці.

За рецептом.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцарія