Майхеп Олл таблетки покрытые пленочной оболочкой 400 мг/100 мг флакон 28 шт

• 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира и 100 мг велпатасвира;
• другие составляющие: коповедон; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния;
• пленочная оболочка: ТС-510031 зеленый (спирт поливиниловый, частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; индигокармин алюминиевый лак (Е 132); железа оксид желтый (Е 172)).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с инфекцией ВХС.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства МайХеп ОЛЛ составляет 1 таблетку перорально 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Нарушение функции почек

Коррекция дозировки лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется.

Беременные

Не рекомендуется назначать лекарство МайХеп ОЛЛ в период беременности.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлены.

Водители

МайХеп ОЛЛ не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Самыми высокими дозированными дозами софосбувира и велпатасвира были однократная доза 1200 мг и одноразовая доза 500 мг соответственно. В исследованиях с участием здоровых добровольцев при этих уровнях дозировки не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов, а частота и тяжесть нежелательных явлений были подобны зарегистрированным в группе плацебо.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, ангионевротический отек.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Действующие вещества: sofosbuvir, velpatasvir;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира и 100 мг велпатасвира;

Другие составляющие: коповедон; лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

Пленочная оболочка : ТС-510031 зеленый (спирт поливиниловый, частично гидролизованный; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; индигокармин алюминиевый лак (Е 132); железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от светло-зеленого до зеленого цвета, модифицированной капсуловидной формы двояковыпуклая таблетка со скошенными краями, покрытая пленочной оболочкой, с отпечатком «M» с одной стороны и «SFV» с другой стороны.

Противовирусные средства прямого действия.

Код ATХ J05A P55.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир – это пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), что важно для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидные пролекарства, подвергающиеся внутриклеточному метаболизму до образования фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS-461203), который может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором полимераз ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимеразы РНК.

Велпатасвир – это ингибитор ВХС, мишенью которого является белок ВГС NS5A, важный для репликации РНК и сбора вирионов ВХС. Исследования селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что по своему механизму действие велпатасвира направлено против NS5A.

Противовирусная активность

Значение концентраций софосбувира/велпатасвира с 50% эффективностью (EC50) против полноразмерных или химерических репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлено в таблице 1. Значение EC50 для софосбувира и клинических показаний.

Активность софосбувира и велпатасвира против полноразмерных или причудливых лабораторных репликонов

Таблица 1.

Н/Д = нет данных

a. Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном.

b. Для тестирования использовались стабильные причудливые репликоны 1b, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a.

c. Данные из различных штаммов полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, несущих полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31.

d. Данные из причудливого репликона NS5A, несущего аминокислоты NS5A 9-184.

Активность софосбувира и велпатасвира против переходных репликонов, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов

Таблица 2.

Н/Д = нет данных

Присутствие 40% сыворотки крови человека не влияло на анти-ВГС активность софосбувира, однако снижала анти-ВГС активность велпатасвира в 13 раз относительно репликонов ВГС генотипа 1a.

Оценка софосбувира в комбинации с велпатасвиром показала отсутствие антагонистического влияния на уменьшение уровней РНК ВГС в клетках репликонов.

Резистентность

В культурах клеток

Были отобраны репликоны ВХС с пониженной чувствительностью к софосбувиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру связывалась с первичной NS5B заменой S282T во всех изученных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах генотипа 1–6 привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и снижению репликации вируса на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующую замещение S282T, была меньше по сравнению с способностью ингибировать диумин 24-кратное увеличение 50% ингибирующей концентрации (IC50).

В условиях in vitro в клеточной культуре были отобраны репликоны ВХС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру для различных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами, отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАР) и отобранными в 2 или более генотипах L3 и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A продемонстрировал, что заменами, приводящими к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K – в генотипе 1b, C92T и Y9 N – в генотипе 2b, Y93H – в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R – в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАР в одиночку.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме в течение 12 недель в трех исследованиях 3 фазы, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности отсутствие вирусологического ответа Еще один пациент с инфекцией ВХС генотипа 3 на начальном уровне был повторно инфицирован ВХС генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и исключен из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией ВХС генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

Из 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на начальном уровне с ВАР NS5A. Никаких ВАР NS5B к нуклеозидным ингибиторам (НИ) у этих двух пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось.

Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа замена Y93H наблюдалась у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (у 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрировано на начальном уровне и после лечения). Никаких ВАР NS5B к НИ при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании 3 фазы с участием пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вируса. Ни у одного пациента с инфекцией ВГС генотипа 2 или 4 в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

У 1 пациента с инфекцией ВХС генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Из 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. У другого пациента был вирус с заменой Y93H на начальном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (

В этом исследовании у 2 пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме в течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление изменения NS5B S282T с низким уровнем (

Влияние на начальном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью ВХС, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, имеющиеся до начального уровня, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях 3 фазы (ASTRAL 1, ASTRAL 2 и ASTRAL 3). Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в этих трех клинических исследованиях 3 фазы, 1023 пациента были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены из-за отсутствия достигнутого стойкого вирусологического ответа (СВВ12) и отсутствия вирусологического ответа; еще 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе данных этих исследований 3 фазы вирус у 380 из 1023 (37%) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на начальном уровне. У пациентов с инфекцией ВХС генотипа 2, 4 и 6 чаще наблюдались ВАР NS5A (70%, 63% и 52% соответственно) по сравнению с пациентами, инфицированными ВГС генотипа 1 (23%), генотипа 3 (16%) и генотипа 5 (18 %).

Наличие ВАР на начальном уровне существенно не влияло на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, что кратко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАР NS5A Y93H на начальном уровне имели меньшую частоту СВ1 , чем пациенты без замены Y93H, после лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме в течение 12 недель, что кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ВАР Y93H был обнаружен на начальном уровне у 9% пациентов, получавших лечение софосбувиром и вел таблетированная форма.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A на начальном уровне или без, по генотипу ВХС (исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Таблица 3.

СВВ12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без, предельное значение 1% (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3

Таблица 4.

ВАР NS5B к НИ S282T не был обнаружен на начальном уровне в последовательности NS5B ни у одного из пациентов в исследованиях 3 фазы. СВВ12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на начальном уровне были ВАР NS5B к НИ, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс В по классификации Чайлда – Пью – Туркота)

Проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, имеющиеся до начального уровня, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании 3 фазы (ASTRAL 4). Из 87 пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином, 85 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 2 пациента были исключены из-за отсутствия достигнутого СВВ12 и отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель, у 29% (25/85) пациентов на начальном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: у 29% (19/66), 75% (3 /4), 15% (2/13) и 50% (1/2) пациентов с ВГС генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель для этого исследования показано в таблице 5.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на начальном уровне по генотипу ВГС (исследование ASTRAL-4)

Таблица 5.

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого на начальном уровне имелись ВАР NS5A и у которого не была достигнута СВВ12, на начальном уровне была замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики этого пациента свидетельствовали о несоблюдении режима лечения.

У трех пациентов в группе лечения софосбувиром и велпатасвиром в таблетированной форме + рибавирином в течение 12 недель на начальном уровне были ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трех пациентов было достигнуто СВВ12.

Перекрестная резистентность

Данные исследований in vitro показывают, что большинство ВАР NS5A, приводящие к резистентности к ледипасвиру и даклатасвир, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против ассоциированного с резистентностью к софосбувиру замещения S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвиру замещение в NS5A полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были полностью активны против замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных средств прямого действия с отличными механизмами действия, например, к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме не оценивали у пациентов, у которых предварительное лечение другими режимами, включавшими ингибитор NS5A, не дало ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек – исследование 4062

Исследование 4062 было открытым клиническим исследованием, которое оценивало 12-недельное лечение софосбувиром/велпатасвиром 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 59 инфицированных ВГС пациентов с ТСНН, нуждавшихся в диализе. Доля пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 6 или неопределенным генотипом ВХС составляла 42%, 12%, 27%, 7%, 3% и 9% соответственно. На исходном уровне 29% пациентов имели цирроз, 22% раньше лечились, 32% были после трансплантации почки, 92% находились на гемодиализе, а 8% – на перитонеальном диализе, средняя продолжительность диализа составляла 7,3 года (диапазон от 0 до 40 лет ). Общий уровень СВВ составил 95% (56/59): три пациента не достигли СВВ12, у одного пациента после окончания лечения софосбувиром/велпатасвиром 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, произошел рецидив, а у двух критерий вирусологической неудачи установлен.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме принимали участие 156 пациентов в возрасте от 65 лет (12% от общего количества пациентов в клинических исследованиях 3 фазы). Частота ответа у пациентов в возрасте ≥ 65 лет была примерно такой же, как и у пациентов в возрасте

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира оценивали у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме софосбувир через 1 ч после приема препарата в плазме крови после всасывания 1 Медианная максимальная концентрация GS‑331007 в плазме крови наблюдалась через 3 ч после приема. Медианная максимальная концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 ч после приема.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с инфекцией ВХС средние значения AUC0-24 в равновесном состоянии для софосбувира (n = 982), GS-331007 (n = 1428) и велпатасвира (n = 1425) составляли 126 •ч/мл соответственно. Значения Cmax в равновесном состоянии для софосбувира, GS-331007 и велпатасвира составляли 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC0-24 и Cmax для софосбувира и GS-331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с инфекцией ВХС. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значения AUC0-24 и Cmax для велпатасвира у пациентов с инфекцией ВХС были ниже на 37% и 41% соответственно.

Воздействие приема пищи

По сравнению с приемом натощак однократный прием софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме с пищей с умеренным содержанием жира (~600 ккал, 30% жира) или высоким содержанием жира (~800 ккал, 50% жира) приводил к повышению значений AUC4-in % и 21 % соответственно и значений Cmax на 31 % и 5 % соответственно для велпатасвира. Прием с пищей с умеренным или высоким содержанием жира приводил к увеличению AUC0-inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, но существенно не влиял на значение Cmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не повлияла на значение AUC0-inf GS‑331007, но привела к уменьшению значений Cmax на 25% и 37% соответственно. Частота ответа в исследованиях 3 фазы была примерно одинаковой у пациентов с инфекцией ВХС, получавших софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме вместе с пищей или без пищи. Софосбувир и велпатасвир в таблетированной форме можно применять независимо от еды.

Распределение

Софосбувир примерно на 61–65% связывается с белками плазмы крови человека и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [ ^14C ]-софосбувира здоровыми добровольцами соотношение [ ^14C ]-радиоактивности крови и плазмы крови составляло около 0,7.

Велпатасвир на >99,5% связывается с белками плазмы крови человека. Связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09–1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [ ^14C ]-велпатасвира здоровыми добровольцами соотношение [ ^14C ]-радиоактивности крови и плазмы крови составляло от 0,52 до 0,67.

Вывод

После однократной пероральной дозы 400 мг [ ^14C ]-софосбувира среднее общее выведение [ ^14C ]-радиоактивных соединений составляло более 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувира, которая выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), в то время как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Такие данные указывают, что почечный клиренс является основным путем вывода GS-331007. Медианный период полувыведения софосбувира и GS-331007 после приема софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме составлял 0,5 и 25 часов соответственно.

После однократной пероральной дозы 100 мг [ ^14C ]-велпатасвира среднее общее выведение [ ^14C ]-радиоактивных соединений составляло 95%: примерно 94% и 0,4% выведения с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир был основным соединением, имеющимся в кале, и составлял в среднем 77% принятой дозы; моногидроксилированный велпатасвир составлял 5,9% и деметилированный велпатасвир составлял 3,0%. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путем выведения велпатасвира. Медианный период полувыведения велпатасвира после приема софосбувира и велпатасвира в таблетированной форме составлял примерно 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира возрастает почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25–150 мг. Значения AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200–1200 мг.

Потенциальное взаимодействие in vitro между лекарственными средствами для софосбувира/велпатасвира

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина (Pgp) и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является таким субстратом. Велпатасвир также является субстратом транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический цикл велпатасвира под влиянием изоферментов цитохрома P450 (CYP) 2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Поэтому его участие в межлекарственном взаимодействии с этими транспортерами ограничивается преимущественно процессом всасывания. При клинически значимых концентрациях в плазме крови велпатасвир не является ингибитором таких печеночных транспортеров как помпа, экспортирующая желчные кислоты (BSEP), белок-котранспортер натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортер органических катионов (OCT). , как OCT2, OAT1, OAT3, белок, ассоциирующийся с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или экструзионный белок лекарственных средств и токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридинглюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Роса и пол

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с расой или полом, не было обнаружено для софосбувира, GS-331007 или велпатасвира.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных ВХС, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18–82 года) возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира, GS-331007 или велпатасвира.

Нарушение функции почек

Эффект различных степеней нарушения функции почек на экспозицию компонентов софосбувира/велпатасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по сравнению с лицами с нормальной почечной функцией описан ниже и представлен в таблице 6.

Эффект различных степеней нарушения функции почек на экспозицию (AUC) софосбувира, GS-331007 и велпатасвира по сравнению с лицами с нормальной функцией почек

Таблица 6.

Фармакокинетику софосбувира исследовали у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции почек легкого (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) ≥ 50 и 2), умеренной (рШКФ ≥ 30 и 2) и тяжелой степени (рШКФ 2), а также терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), нуждавшихся в гемодиализе, после приема однократной дозы софосбувира 400 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рККФ > 80 мл/мин/1,73 м ² ). GS-331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом удаления примерно 53%. Во время 4-часового сеанса гемодиализа после однократного приема софосбувира в дозе 400 мг было выведено 18% принятой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, инфицированных ВГС, с тяжелым нарушением функции почек при применении софосбувира 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувира 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель, или ледипасвира/софосбувира 90/48 мг ) в течение 12 недель фармакокинетика софосбувира и GS-331007 была подобна той, что наблюдалась у ВГС-отрицательных пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Фармакокинетику велпатасвира изучали у пациентов, не инфицированных ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ Фармакокинетику софосбувира, GS-331007 и велпатасвира изучали у пациентов, инфицированных ВГС с ТСНН, требующих диализа 0 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в течение 12 недель (n=18) по сравнению с пациентами без нарушения функции почек, принимавших софосбувир/велпатасвир в исследованиях 2/3 фазы.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного применения софосбувира в дозе 400 мг пациентам, инфицированным ВГС, с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значение AUC0-24 софосбувира было больше на 126% и 143% при умеренном и тяжелом нарушении функции печени, тогда как значение AUC0-24 GS-331007 было больше на 18% и 9% соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Фармакокинетику велпатасвира изучали после перорального применения однократной дозы 100 мг велпатасвира пациентам, не инфицированным ВГС, с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени общая экспозиция велпатасвира в плазме крови (AUCinf) была одинаковой у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВХС, показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. «Способ применения и дозы»).

Масса тела

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети

Фармакокинетику софосбувира, GS-331007 и велпатасвира у детей не исследовали (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство МайХэп ОЛЛ показано для лечения хронической инфекции ВХС у взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Применение с мощными индукторами P-гликопротеина и цитохрома

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) или цитохрома P450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоинфос) крови и может привести к снижению эффективности лекарственного средства МайХэп ОЛЛ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Поскольку в состав лекарственного средства МайХэп ОЛЛ входят софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные для этих действующих веществ отдельно, возможны в случае применения лекарственного средства МайХэп ОЛЛ.

Потенциальное влияние лекарственного средства МайХэп ОЛЛ на другие лекарственные средства.

Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства МайХэп ОЛЛ с лекарственными средствами, являющимися субстратами таких транспортеров, может привести к росту экспозиции этих лекарственных средств. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатина) см. в таблице 6.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на лекарственное средство МайХэп ОЛЛ .

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P-gp и BCRP. Кроме того, велпатасвир является субстратом транспортера лекарственных средств OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический цикл велпатасвира под влиянием изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами P-gp или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира. . Применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХэп ОЛЛ противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P-gp или CYP (например, окскарбазепин, модафинил, эфавиренц или рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛ. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХэп ОЛЛ не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами P-gp или BCRP, может приводить к повышению концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные средства, являющиеся ингибиторами OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут вызвать повышение концентрации велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с лекарственным средством МайХэп ОЛЛ, обусловленные ингибированием P-gp, BCRP, OATP или CYP450, не ожидаются; лекарственное средство МайХэп ОЛЛ можно назначать одновременно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К.

Поскольку во время лечения лекарственным средством МайХэп ОЛЛ функция печени может изменяться, рекомендуется тщательный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние терапии противовирусными препаратами прямого действия (ППД) на метаболизируемые в печени лекарственные средства.

Фармакокинетика лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивные лекарственные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), может нарушаться при изменениях функции печени в течение терапии ППД, связанных с клиренсом ВГС.

Взаимодействие лекарственного средства МайХэп ОЛЛ с другими лекарственными средствами.

В таблице 7 приводится перечень установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90% доверительный интервал [ДИ] соотношения геометрических средних значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов [GLSM], находились в пределах «↔», выходили за верхнюю «↑» или нижнюю «↓» границы предопределенных диапазонов взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств основываются на результатах исследований как комбинации софосбувира/велпатасвира, так и софосбувира и велпатасвира, как отдельных средств или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, которые могут наблюдаться при одновременном применении этих средств с софосбувиром/велпатасвиром. Таблица не является исчерпывающей.

Взаимодействие между лекарственным средством МайХэп ОЛЛ и другими лекарственными средствами.

Таблица 7.

a. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетических показателей применяемых одновременно препаратов для исследуемых лекарственных средств отдельно или в комбинации. Отсутствие воздействия = 1,00.

b. Все исследования взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

c. Применяли в качестве софосбувира/велпатасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

d. Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

e. Эти лекарственные средства относятся к классу, для которого можно прогнозировать подобное взаимодействие.

f. Предел биоэквивалентности/эквивалентности 80-125%.

g. Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50-200%.

Лекарственное средство МайХеп ОЛЛ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердечной проводимости

Случаи тяжелой брадикардии, угрожающей жизни, и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении схем лечения, содержащих софосбувир в комбинации с амиодароном. Брадикардия обычно возникала в течение нескольких часов или дней, но случаи с более длительным временем ее возникновения наблюдались чаще всего в течение 2 недель после начала лечения ВХС.

Амиодарон следует назначать пациентам, получающим лекарственное средство МайХеп ОЛЛ, только при условии, что другие альтернативные противоаритмические средства лечения плохо переносятся или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона будет признано необходимым, рекомендуется пройти исследование сердечной системы пациента в течение 48 часов в надлежащих условиях лечебного учреждения. В дальнейшем следует проводить амбулаторное наблюдение или самоконтроль сердечного ритма ежедневно в течение, по меньшей мере, первых 2-х недель лечения.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует также обеспечить надлежащий мониторинг состояния пациентов (как указано выше), которые прекратили курс приема амиодарона в последние несколько месяцев и начинают курс приема лекарственного средства МайХеп ОЛЛ.

Все пациенты, принимающие лекарственное средство МайХеп ОЛЛ при одновременном или недавнем применении с амиодароном, должны знать симптомы брадикардии и блокады сердечной проводимости и обращаться за помощью сразу после возникновения таких симптомов.

Пациенты, у которых предварительная терапия режимом с ингибитором NS5A в составе оказалась неэффективной

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, у которых предыдущее лечение режимом с ингибитором NS5A в составе оказалось неэффективным, отсутствуют. Однако, учитывая варианты, ассоциированные с резистентностью (ВАР) NS5A, обычно наблюдаемые у пациентов, у которых лечение режимами с другими ингибиторами NS5A в составе оказалось неэффективным, фармакологические свойства велпатасвира in vitro и результаты лечения софосбувиром/велпатасвиром AST ВАР NS5A на начальном уровне, ранее не получавших ингибиторы NS5A, лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ + рибавирином в течение 24 недель может быть назначено пациентам, у которых лечение режимом с ингибитором NS5A в составе оказалось неэффективным, и у которых установлен высокий риск клинического прогрессирования заболевания, если других вариантов лечения нет.

Нарушение функции почек

Коррекция дозировки лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется.

Данные по безопасности применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рассчитана скорость клубочковой фильтрации [рШКФ] 2) или терминальной стадией почечной недостаточности [ТСНН], требующих гемодиализа, ограничены. Лекарственное средство МайХэп ОЛЛ можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

Если лекарственное средство МайХеп ОЛЛ применять в комбинации с рибавирином, также следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина, где приведены указания по лечению рибавирином пациентов с клиренсом креатинина

Применение с умеренными индукторами P-GP или CYP

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P-gp или CYP (например, окскарбазепин, модафинил, эфавиренц или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства МайХеп ОЛ. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством МайХэп ОЛЛ не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение по некоторым антиретровирусным схемам лечения ВИЧ-инфекции

Доказана способность софосбувира/велпатасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, повышать экспозицию тенофовира, особенно при применении вместе со схемами лечения ВИЧ, в состав которых входит тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетичный под. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при одновременном применении с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ и фармакокинетическим усилителем не установлена. Следует учитывать потенциальные риски и польза, ассоциированные с одновременным применением лекарственного средства МайХеп ОЛЛ с комбинированными препаратами в таблетированной форме с фиксированной дозировкой элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабина/тенофовир дизопроксила фумарата или тенофовираза дизопрокиза у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, принимающие лекарственное средство МайХеп ОЛЛ одновременно с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом или с тенофовиром дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, требуют тщательного мониторинга. Рекомендации по мониторингу функции почек приведены в инструкциях по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравир/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата.

Применение пациентам с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться улучшение контроля гликемии, что может привести к симптоматической гипогликемии после начала лечения инфекции ВГС противовирусными препаратами прямого действия (ППД). У пациентов с сахарным диабетом при начале лечения ППД следует тщательно контролировать уровни глюкозы, в частности в течение первых трех месяцев лечения, и при необходимости корректировать дозировку антидиабетических средств. Врач, контролирующий лечение сахарного диабета у пациента, должен быть осведомлен о начале лечения ППД.

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после лечения ППД регистрировались случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые с летальным исходом. Перед началом лечения всем пациентам необходимо проводить скрининг с целью выявления ВГВ. У пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ повышен риск реактивации ВГВ, поэтому они нуждаются в наблюдении и лечении в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Цирроз, класс С по классификации Чайлда – Пью – Туркота

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с циррозом, класс С по классификации Чайлда-Пью-Туркота, не оценивались (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность лекарственного средства МайХэп ОЛЛ для лечения инфекции ВХС у пациентов после трансплантации печени не оценивались. Лечение лекарственным средством МайХеп ОЛЛ в рекомендованных дозах (см. раздел «Способ применения и дозы») следует проводить, руководствуясь оценкой потенциальных пользы и рисков у каждого пациента индивидуально.

Беременность

Данные по применению софосбувира, велпатасвира или комбинации софосбувира/велпатасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве (менее 300 случаев беременности).

Софосбровир

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не было выявлено прямого или косвенного неблагоприятного воздействия.

Было невозможно полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у людей при рекомендованной клинической дозе.

Велпатасвир

В исследовании на животных была показана возможная связь с репродуктивной токсичностью.

Как мера пресечения, не рекомендуется назначать лекарственное средство МайХеп ОЛЛ в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируются ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют, что велпатасвир и метаболиты софосбувира экскретируются в молоко.

Риск для новорожденных/младенцев исключить нельзя. Поэтому лекарственное средство МайХеп ОЛЛ не следует применять кормящим грудью женщинам.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии лекарственного средства МайХэп ОЛЛ на репродуктивную функцию у людей отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на вредное влияние софосбувира или велпатасвира на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применять одновременно с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ, следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина, где приведены подробные рекомендации по беременности, контрацепции и кормлению грудью.

МайХэп ОЛЛ не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Лечение лекарственным средством МайХэп ОЛЛ должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с инфекцией ВХС.

Дозировка

Рекомендуемая доза С МайХеп ОЛЛ составляет 1 таблетку перорально 1 раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рекомендуемое лечение и его длительность для всех генотипов ВХС

Таблица 8.

a. Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения»).

В случае применения в комбинации с рибавирином также следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Если суточная доза рибавирина делится на два приема и принимается с пищей, рекомендуется следующая дозировка:

Рекомендации по дозировке рибавирина при одновременном применении с лекарственным средством МайХеп ОЛЛ пациентам с декомпенсированным циррозом

Таблица 9.

Пациентам с компенсированным циррозом, инфицированным вирусом генотипа 3 (до или после трансплантации), рекомендованная доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг пациентам с массой тела)

Сведения об изменении дозы рибавирина см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Пациентам следует сообщить, что если в течение 3 часов после приема дозы лекарственного средства МайХэп ОЛЛ возникнет рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота возникнет более чем через 3 ч после приема дозы, принимать дополнительную таблетку не нужно (см. раздел Фармакодинамика).

Пациентам следует информировать, что если доза лекарственного средства МайХэп ОЛЛ пропущена и с момента планового приема прошло не более 18 часов, следует принять таблетку МайХэп ОЛЛ как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло больше 18 часов, пациенту следует подождать и принять следующую дозу лекарственного средства МайХеп ОЛЛ в обычное время. Пациенты должны знать, что нельзя принимать двойную дозу лекарственного средства МайХэп ОЛЛ.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A оказалась неэффективной

Можно рассмотреть лечение лекарственным средством МайХэп ОЛЛ + рибавирином в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозировки пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Коррекция дозировки лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется.

Данные по безопасности применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рШКФ 2) или ТСНН, требующим гемодиализа, ограничены. Лекарственное средство МайХэп ОЛЛ можно применять таким пациентам без коррекции дозы при отсутствии других подходящих вариантов лечения (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозирования лекарственного средства МайХеп ОЛЛ пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ изучали у пациентов с циррозом, класс В по классификации Чайлда-Пью-Туркота, но не у пациентов с циррозом, класс С по классификации Чайлда-Пью-Туркота (см. разделы «Особенности применение», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Для перорального применения.

Пациентам следует проинформировать, что таблетку необходимо глотать целиком независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за горького вкуса таблетку, покрытую пленочной оболочкой, рекомендуется не разжевывать и не измельчать.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства МайХеп ОЛЛ детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Самыми высокими документированными дозами софосбувира и велпатасвира были однократная доза 1200 мг и одноразовая доза 500 мг соответственно. В исследованиях с участием здоровых добровольцев при этих уровнях дозировки не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов, а частота и тяжесть нежелательных явлений были подобны зарегистрированным в группе плацебо. Эффекты более высоких доз/экспозиций неизвестны.

Специфический антидот на случай передозировки лекарственным средством МайХэп ОЛЛ отсутствует. При передозировке следует тщательно контролировать состояние пациента для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мер, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно удалять основной циркулирующий метаболит софосбувира, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%. Маловероятно, что гемодиализ будет обеспечивать существенное выведение велпатасвира, поскольку велпатасвир в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Краткий обзор профиля безопасности

В объединенных данных клинических исследований 3 фазы с участием пациентов с инфекцией ВХС генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 доля пациентов, окончательно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составляла 0,2 %, а доля пациентов, у которых наблюдались любые серьезные нежелательные явления, составлявшие 3,2% среди пациентов, получавших софосбувир/велпатасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были наиболее частыми (частота случаев ≥ 10%) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне лечения софосбувиром/велпатасвиром 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с подобной частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших софосбувир/велпатасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в основных клинических исследованиях 3 фазы.

Табличный список побочных реакций

Оценка побочных реакций софосбувира/велпатасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, основана на данных по безопасности клинических исследований и опыте постмаркетингового применения. Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции представлены ниже классов систем органов и частоты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 10.

Побочные реакции, идентифицированные для софосбувира/велпатасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой

^а Побочные реакции, идентифицированные в течение постмаркетингового применения для лекарственных средств, содержащих софосбувир/велпатасвир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности софосбувира/велпатасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, оценивали в одном открытом исследовании с участием пациентов с циррозом, класс В по классификации Чайлда-Пью-Туркота, получавших софосбувир0/0 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в течение 12 недель (n = 90), софосбувир/велпатасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или софосбувир/велпатасвир /100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в течение 24 недель (n=90). Наблюдаемые нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю безопасности рибавирина у пациентов, получавших софосбувир/велпатасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в комбинации с рибавирином.

Из 87 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, + рибавирином в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее 10 г/дл и 8,5 г/дл в течение лечения наблюдалось у 2 и 7% пациентов соответственно. Из-за нежелательных явлений рибавирина было отменено 15% пациентов, получавших софосбувир/велпатасвир 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, + рибавирин в течение 12 недель.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность применения софосбувира/велпатасвира 400 мг/100 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, была оценена в 12-недельном неконтролируемом исследовании, включавшем 59 пациентов с ТСНН, нуждавшихся в диализе (исследование 4062). В этом исследовании экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 была повышена в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались побочные реакции. В этой ограниченной выборке клинических данных по безопасности уровень побочных реакций и смерти не был явно выше, чем наблюдается у пациентов с ТСНН.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердечной проводимости наблюдались при применении софосбувира в комбинации с другим ППД и сопутствующего применения амиодарона и/или других лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» виды взаимодействий»).

Со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса – Джонсона.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

24 месяца.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) голубого цвета с непрозрачной полипропиленовой крышечкой голубого цвета с защитой от открытия детьми и прокладкой, содержащей алюминиевую индукционную уплотнительную вкладку с силикагелем (осушитель).

По 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту.

Mylan Laboratories Limited/

Майлан Лабораториз Лимитед.

Произведено по лицензии Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС.

Адрес

F-4, F-12 М. И. Д. К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия/

F-4, F-12 MIDC, Malegaon, Sinnar, IN-422113, Индия.