Раеном

Состав

действующее вещество: ивабрадин (в форме ивабрадина гидробромида)

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ивабрадина 5 мг, что соответствует 5,863 мг ивабрадина гидробромида, или

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ивабрадина 7,5 мг, что соответствует 8,795 мг ивабрадина гидробромида;

Вспомогательные вещества: лактоза, маннит (E 421), мальтодекстрин, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный (E 551), магния стеарат

пленочная оболочка: спирт поливиниловый (E 1203), тальк (E 553b), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль / PEG 3350 (E 1521), метакрилатный сополимер (1: 1), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (Е172), натрия гидрокарбонат (E 500).

Форма выпуска

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере.

По 2 или 4 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по применению.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Ивабрадин - вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений, действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования I f -канала, контролирующая спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя частоту сердечных сокращений. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, AV-и интравентрикулярного проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I h -канале сетчатки глаза, схожий по структуре с

I f -каналов синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например, при внезапной смене освещения) частичное ингибирование I h -канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения.

Фармакокинетика

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг / мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo . Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1:00. Биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень.

Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1:00 и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Чтобы уменьшить интраиндивидуальний колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды .

Распределение. Примерно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой дозы 5 мг дважды в сутки максимальная концентрация в плазме крови составляет 22 нг / мл (коэффициент вариации [CV] = 29%). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильного равновесия составляет 10 нг / мл (CV = 38%).

Метаболизм. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является

N-десметилированный дериват (S 18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не переключайте но не ингибирует его клинически значимой степени, а следовательно, вероятно, не будет менять метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2:00 (70-75% площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения - 11:00. Общий клиренс составляет 400 мл / мин, а почечный клиренс - 70 мл / мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через мочу и кал. Примерно 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Раеном показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд ​​/ мин). Препарат следует назначать:

взрослым пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению

β-блокаторов;

или в комбинации с β-блокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы β-блокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд / мин.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательных веществ;

частота сердечных сокращений в состоянии покоя <70 уд / мин до начала лечения;

кардиогенный шок

острый инфаркт миокарда

тяжелая артериальная гипотензия (<90/50 мм рт. ст.)

тяжелая печеночная недостаточность

синдром слабости синусового узла;

синоатриальная блокада

нестабильная или острая сердечная недостаточность

зависимость от искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма)

нестабильная стенокардия

AV-блокада III ступеня;

комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия противогрибковые препараты - производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;

одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, принадлежащих к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающие свойствами снижать ЧСС;

период беременности и кормления грудью, репродуктивный возраст у женщин, не применяющих надлежащие меры контрацепции.

В зависимости от необходимой дозы следует назначать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

Раеном назначают.

Раеном, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг можно разделить на равные части.

Раеном, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 7,5 мг не подлежат разделу.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов последовательных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза Раеном не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения симптомы не исчезают, дозу можно повысить до следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне> 60 уд / мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием препарата Раеном следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение незначительна и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается до уровня менее 50 уд / мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения низкой дозы 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС. Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне менее 50 уд / мин, или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы назначение делал врач с опытом лечения хронической сердечной недостаточности.

Рекомендованная начальная доза препарата Раеном составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне> 60 уд / мин; или уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остается на уровне <50 уд / мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд / мин, дозу 5 мг дважды в сутки оставлять неизменной.

Если во время лечения отмечается устойчивое снижение ЧСС в состоянии покоя до <50 уд / мин или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки, необходимо уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС является постоянно> 60 уд / мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается <50 уд / мин или симптомы брадикардии продолжаются.

Передозировка может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии. Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с плохой гемодинамической переносимостью можно рассмотреть целесообразность применения внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина - зрительные феномены (фосфен) и брадикардия дозозависимы и обусловленные фармакологическим действием препарата.

Во время клинических исследований оказывались нижеприведенные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); редкие (от ≥1 / 1000 до <1/100); единичные (от ≥1 / 10000 до <1/1 000) редкие (<1/10 000) частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации).

* Побочные реакции проявлялись как с помощью спонтанных сообщений, так и в течение периода послерегистрационного применения ивабрадина, однако частота их возникновения рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфен) наблюдались в 14,5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновения обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфен также описывают как ореол, декомпозиции изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфен возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось основном о легкой или умеренной интенсивности фосфен. Все фосфен проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) исчезали в течение терапии. Менее 1% пациентов изменили повседневную деятельность или прекратили лечение из-за возникновения фосфен.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в первые 2-3 месяцев от начала лечения. Тяжелой формой брадикардии с ЧСС ≤40 уд / мин имели 0,5% пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 3,8% пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых контролируемых клинических исследований ИИ / ИИИ фаз продолжительностью не менее

3 месяца с участием более 40 000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86% у пациентов, принимавших ивабрадин по сравнению с 4,08% у пациентов контрольной группы, соответствует соотношению рисков 1,26 при 95% доверительном интервале [1,15-1,39].

При ухудшении любой побочной реакции, указанной в этой инструкции, или возникновении любой другой реакции на препарат, не указанной в этой инструкции, необходимо обратиться к врачу.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста . Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции.

Беременность. Данные по применению ивабрадина беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных показали токсическое воздействие препарата на репродуктивную функцию. Также было выявлено наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому применение препарата Раеном в период беременности противопоказано.

Кормления грудью. Исследования на животных показывают, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата Раеном в период кормления грудью противопоказано. Женщинам, которые нуждаются в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Дети

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (<18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В ходе целевого исследования при участии здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом. Однако в послерегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за симптомов со стороны зрения. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфен. Возможность возникновения зрительных феноменов необходимо учитывать при управлении автомобилем и работе с механизмами в ситуациях, когда интенсивность света может внезапно меняться, особенно при управлении ночью.

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендованных комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

кардиоваскулярные (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

кекардиоваскулярни (например пимозид, зипразидон, сертиндол, Мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярних препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. В случае необходимости применения такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Салуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардии, комбинация которой с гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4 и очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было обнаружено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследование, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 ее снижают. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии.

Противопоказаны комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты, относящиеся к азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (по 1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительного снижения ЧСС на 5 уд / мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано.

Нерекомендованных комбинации.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия : одновременное применение ивабрадина с другими ингибиторами умеренного действия (например флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя превышает 70 уд / мин; при этом необходимо контролировать ЧСС.

Индукторы CYP3A4 : индукторы CYP3A4 (например рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)) могут уменьшить концентрацию и активность ивабрадина. Одновременное применение лекарственных средств, индуцируют CYP3A4, может вызвать потребность в коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и зверобоя AUC ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя в период лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Специальные исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипином), дигоксин и варфарин. Кроме того, ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

В клинических исследованиях ИИИ фазы ивабрадин регулярно применяли с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антиальдостеронового препаратами, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральных противодиабетических средств, аспирином и другими антикоагулянтами; при этом никаких проблем безопасности не отмечалось.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.