Ревацио таблетки покрытые пленочной оболочкой по 20 мг 6 блистеров по 15 шт

• действующее вещество: 1 таблетка содержит 28,09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила;
• вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry® белый (OY-LS-28914) [гипромеллоза; лактоза моногидрат, глицерина триацетат; титана диоксид (Е 171)], Opadry® прозрачный (YS-2-19114-A) (гипромеллоза; глицерина триацетат).

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• одновременное применение с донорами оксида азота (например - амилнитрит) или с нитратами в любой форме через гипотензивное действие нитратов;
• одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии;
• одновременное применение наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 (например - кетоконазол, итраконазол, ритонавиром).

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если применение следующей дозы препарата было пропущено, следует как можно быстрее принять следующую дозу и продолжать применение препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата для того, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Эффективность препарата Ревацио для пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией (IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять лекарственные средства, рекомендованные для лечения заболевания тяжелой степени (например -эпопростенол). Соотношение польза-риск силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией и функционального класса не определялось.

Клинические исследования по эффективности применения силденафила проводили для таких форм легочной артериальной гипертензии, как первичная (идиопатическая) легочная артериальная гипертензия и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани или с врожденными пороками сердца. Применение силденафила при других формах легочной артериальной гипертензии не рекомендуется.

Беременные

Из-за отсутствия достаточного количества данных Ревацио не следует применять беременным женщинам, кроме случаев, когда существует насущная необходимость применения препарата.

Дети

Применять препарат в форме таблеток данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Водители

Ревацио оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Поскольку во время клинических исследований силденафила сообщалось о развитии головокружение и нарушение зрения, перед тем как садиться за руль или работать с другими механизмами, пациенты должны быть проинформированы, как применение препарата Ревацио может на них повлиять.

Во время клинических исследований с участием добровольцев при применении разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобными таким, наблюдавшиеся при применении низких доз силденафила, но они встречались чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг вызывало рост частоты развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружение, диспепсии, заложенности носа, нарушения зрения).

В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающих мероприятий. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой

Инфекции и инвазии - воспаление подкожно-жирового слоя, грипп, бронхит, синусит, ринит, гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы - анемия,

Метаболические и алиментарные расстройства - задержка жидкости

Со стороны психики - бессонница, тревожность.

Со стороны нервной системы - головная боль, мигрень, тремор, парестезии, ощущение жжения, гипестезия.

Хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.

Действующее вещество: 1 таблетка содержит 28,09 мг цитрата силденафила, что эквивалентно 20 мг силденафила;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармелоза, магния стеарат, Opadry^® белый (OY-LS-28914) [гипромелоза; лактоза, моногидрат; глицерола триацетат; титана диоксид (Е 171)], Opadry^® прозрачный (YS-2-19114-A) (гипромелоза; глицерола триацетат).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки от белого до почти белого цвета, с тиснением "RVT 20" с одной стороны и "Pfizer" - с другой.

Средства, применяемые при эректильной дисфункции.

Код АТХ G04В Е03.

Фармакодинамика

Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) – фермента, отвечающего за распад цГМФ. Кроме наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЭ5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и в меньшей степени к расширению сосудов системного кровотока.

Фармакодинамические эффекты.

Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил селективен к ФДЭ5. Его влияние более мощно именно на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем к ФДЭ6, что участвует в процессах фотопреобразования в сетчатке, а также – в 80 раз выше, чем к ФДЭ1, и в 700 раз выше, чем к ФДЭ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз более высокую селективность к ФДЭ5, чем к ФДЕ3, цАМФ-специфической изоформы фосфодиэстеразы, задействованной в регуляции сердечной сократимости.

Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного АД, что в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентам с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического АД по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение АД (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При применении рекомендуемой дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления.

Разовое применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимого влияния на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.

В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафила перорально у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7%. значениями. Среднее легочное систолическое АД снизилось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не усугублял кровоток по стенозированным коронарным артериям.

У нескольких пациентов, проходивших 100-ти оттеночный тест Фарнсворта - Манселла, через 1 час после приема дозы в 100 мг были обнаружены легкие и преходящие отличия в распознавании цветов (синий/зеленый). Через 2 часа такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этого изменения в цветовом распознавании связан с угнетением ФДЕ6, которая участвует в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов периметр Хамфри и фотостресс).

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили, по меньшей мере, одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая популяция включала 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон 18-81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составляла от 100 до 450 м включительно (в среднем 344 м). У 175 (63%) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) — легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7%) — легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных. . Большинство пациентов относились ко II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) функционального класса по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3%) классу. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка.

Силденафил (или плацебо) был добавлен в основную терапию пациентов, которая могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии, так и аргининовых добавок во время исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предварительная терапия босентаном была неэффективной, были исключены из исследования.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составляло 45 м (p

При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройдена дистанция, скорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м (р=0,0007) и 45 м(р=0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.

Увеличение пройденной дистанции было очевидно после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимыми в подгруппах согласно этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональным классом ВОЗ, полом, расой, местом обитания, средним давлением в легочной артерии и индексом легочного сосудистого сопротивления.

У пациентов из всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект от лечения, скорректированный по отношению к плацебо, относительно среднего давления в легочной артерии составлял -2,7 мм рт. ст. (р=0,04), 3,0 мм рт. ст. (р=0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р×с/см ⁵ (р = 0,0051), 195 дин.×с/см ⁵ (р = 0,0017) и 320 дин.×с/см ⁵ (р

Улучшение по меньшей мере на 1 функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов из всех групп применения силденафила (а именно у 28%, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки, соответственно) по сравнению с плацебо (7%). Соотношение шансов составляло 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р

Данные о долгосрочном выживании у пациентов, ранее не получавших лечение. Пациенты, участвовавшие в базовом исследовании, отвечали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87% пациентов получали дозу 80 мг трижды в день. Всего в базовом исследовании Ревацио получали 207 пациентов; статус их долгосрочного выживания оценивался не менее в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трехлетнего выживания оценивались по методу Каплана-Мейера и составили соответственно 96%, 91% и 82%. Одно-, двух- и трехлетнее выживание у пациентов с II функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составило соответственно 99%, 91% и 84%, а у пациентов с ІІІ функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели в начале исследования составили соответственно 94% , 90% и 81%.

Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной гипертензией (в комбинации с эпопростенолом). Было проведено двойное рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизировано с помощью внутривенного введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79%) и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). На исходном уровне большинство пациентов имели ІІ функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26%) или ІІІ класс (175/267, 66%), меньшее количество пациентов имели І класс (3/267, 1%) или ІV класс (16/267,6%); для нескольких пациентов (5/267, 2%) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раза в сутки в соответствии с переносимостью) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола. Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16 неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, применявших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).

У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 г эффект от лечения составил 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы

Пациенты, применявшие силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, применявшими плацебо. Был отмечен средний скорректированный на основе плацебо эффект от лечения, который был равен 3,9 мм рт. ст., в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7; -2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, которое являлось вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальное последствие, трансплантация легких, начало терапии босентаном или клиническое ухудшение, что требовало изменений терапии эпопростенолом). Применение силденафила значительно задерживало время до клинического ухудшения легочной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 пациентов (17,6%) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6%).

Данные о долгосрочной выживаемости в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, привлеченные к участию в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенолом, отвечали критериям включения в долгосрочное открытое продолженное исследование. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг трижды в день. В рамках начального исследования лечение препаратом Ревацио получали всего 134 пациента; Их долгосрочную выживаемость оценивали не менее 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана-Мейера составляли 92%, 81% и 74% соответственно.

Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной гипертензией (в комбинации с босентаном). Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией (II-III функциональные классы по классификации ВОЗ), получавших терапию босентаном по меньшей мере в течение 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с босентаном (62,5-125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первоначальная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95 % ДИ: от - 3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: от -1,78 до 29,95) соответственно.

У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была обнаружена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с начальным результатом составляли 26,39 м (95% ДИ: 10,7-42,08) и 11,84 м (95) % ДИ: от -8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с исходным результатом составляли - 18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно.

В целом, побочные реакции были сходными в двух группах лечения (силденафил в комбинации с босентаном и монотерапия босентаном) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Артериальная легочная гипертензия. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38% мужского и 62% женского пола) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (33%) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца (системно-легочный шунт – 37%, хирургическое дефекта – 30%). 63 из 234 (27%) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73%) – в возрасте от 7 лет (низкая) доза силденафила = 40; средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов первоначально относились к I (75/234, 32%) или II (120/234, 51%) функционального класса по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%) функциональному классу; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3%) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.

Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина во время исследования не разрешалось. Также никто не получал аргининовые добавки, нитраты, блокаторы α и мощные ингибиторы CYP450 3A4.

Первоначальной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардиопульмонарного погрузочного теста у пациентов, развитие которых позволяет выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала в себя мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни.

Пациенты были распределены в одну из трех групп применения низких доз (10 мг), средних (10-40 мг) или высоких доз (20-80 мг) силденафила трижды в сутки или плацебо. Фактические дозы, применявшиеся в каждой группе, зависели от массы тела. Количественное соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы каналов кальция, диуретики и/или кислород), было сходным в комбинированной группе применения силденафила (47,7%) и в группе плацебо (41,7%). .

Первичной конечной точкой было плацебо-откорректированное изменение пика объема потребленного кислорода (VO2) в процентах от базового значения к значению, полученному на 16 неделе лечения. Пик VO2 измерялся с помощью кардиопульмонарного погрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В общей сложности 106 из 234 пациентов (45%) прошли кардиопульмонарный погрузочный тест; это были дети в возрасте ≥ 7 лет с уровнем развития, что позволяет проведение тестирования. Дети до 7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO2 был сопоставим в группе силденафила (17,37-18,03 мл/кг/мин) и был несколько выше, чем таковой в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин) . Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не являлся статистически значимым (р = 0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ: 1,72-20,94).

Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18% (95% ДИ: 2-32%) и 27% (95% ДИ: 14-39%) соответственно по сравнению при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафила не продемонстрировало статистически значимую разницу по сравнению с применением плацебо (разница 2%). Группы средней и высокой доз силденафила продемонстрировали изменение среднего давления в легочной

Артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на 3,5 мм рт. ст. (95 % ДИ: -8,9; 1,9) и -7,3 мм рт. ст. (95% ДИ: -12,4; -2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. ст.). Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10%, 4% и 15% при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.

Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо наблюдалось только при применении высоких доз силденафила. Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила по сравнению с плацебо составляли 0,6 (95% ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95% ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95% ДИ: 1,56; 13,10) соответственно.

Данные за длительный период исследования.

Из 234 пациентов младенческого возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, входящие в группу плацебо во время краткосрочного исследования, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1:1), в то время как пациенты с массой тела > 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1:1:1). Из 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения с начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения силденафила составляла 1696 дней (за исключением 5 пациентов, получавших плацебо во время двойной слепой фазы и не получавших лечение в рамках длительного расширенного исследования).

Показатели трехлетней выживаемости для пациентов с массой тела > 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплана-Мейера и составляли 94, 93 и 85% при применении низких, средних и высоких доз препарата соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составляли 94% и 93% при применении средних и высоких доз препарата соответственно (см. «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

В ходе исследования было зарегистрировано 42 летальных случая, которые произошли во время лечения или во время периода последующего наблюдения за выживанием. 37 летальных исходов произошло до того, как Комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, основанное на дисбалансе уровня летальности, наблюдавшемся при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (%) летальных исходов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила составило 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано еще 5 летальных исходов. Летальные случаи были связаны с легочной гипертензией. Пациентам детского возраста с легочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендуемые (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

После 1 года после начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO2. У 52% (59/114) от общего количества пациентов, применявших Ревацио и развитие которых позволяет выполнить кардиопульмонарный погрузочный тест, не наблюдалось снижение пика VO2 по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения препарата Ревацио. Аналогично 191 из 229 пациентов (83%), применявших силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживалось на одном уровне или улучшилось по данным оценки через 1 год.

Устойчивая легочная гипертензия новорожденных

Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в двух параллельных группах с участием 59 младенцев со стойкой легочной гипертензией новорожденных (СЛГН) или гипоксической дыхательной недостаточностью (ГДН) и риском СЛГН с индексом оксигенации (1О) только с индексом оксигенации (ИО) ингаляций NO.

Главная комбинированная конечная точка состояла из следующих показателей: частота неэффективности лечения, определяемая как потребность в дополнительной терапии СЛГН, потребность в экстракорпоральной мебранной оксигенации (ЭКМО) или смерть пациента во время исследования; и продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата у пациентов, пользующихся лечением. Разница между показателями неэффективности терапии в двух группах лечения не была статистически значимой (27,6% и 20,0% в группе силденафила в/в + ингаляции NO и группе ингаляций NO+ плацебо соответственно). Средняя продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата в обеих группах пациентов, пользующихся лечением, составляла примерно 4,1 дня.

Побочные явления, вызванные лечением, и серьезные побочные явления отмечены у 22 (75,9%) и 7 (24,1%) пациентов группы силденафила в/в + ингаляции NO соответственно и у 19 (63,3%) и 2 (6) ,7%) пациентов группы ингаляций NO+ плацебо соответственно. Наиболее распространенными побочными явлениями, вызванными лечением, в группе силденафила в/в + ингаляции NO были гипотония (8 [27,6 %] пациентов), гипокалиемия (7 [24,1 %] пациентов), анемия и синдром отмены препарата (по 4 [ 13,8%] пациенты), брадикардия (3 [10,3%] пациенты). В группе ингаляций NO+ плацебо такими побочными явлениями были пневмоторакс (4 [13,3%] пациенты), анемия, отек, гипербилирубинемия, повышенный уровень С-реактивного белка и гипотония (по 3 [10,0%] пациенты соответственно) (см. · раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание. Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах от 30 до 120 минут (в среднем 60 минут) с момента перорального применения препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон – 25-63%). После перорального применения силденафила в диапазоне доз от 20 до 40 мг 3 раза в сутки перорально AUC и Cmax повышаются пропорционально дозе. После применения дозы 80 мг 3 раза в сутки перорально наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, что больше пропорционально. У пациентов с легочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки в среднем на 43% (90% ДИ: 27-60%) выше по сравнению с более низкими дозами.

При применении силденафила во время еды скорость всасывания замедляется со средней задержкой Tmax 60 минут и средним снижением Cmax 29%, хотя степень абсорбции существенно не меняется (AUC снижается на 11%).

Деление. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает его распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий метаболит N-десметил приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Биотрансформация. Силденафил метаболизируется преимущественно печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, обладает селективностью к фосфодиэстеразе, а его активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляет примерно 50% активности лекарственного средства. N-десметил метаболит далее метаболизируется с периодом полувыведения около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет примерно 72% от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составляло 36% для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно.

Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час с терминальным периодом полувыведения 3-5 часов. После перорального или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (около 80% введенной пероральной дозы) и в меньшем количестве с мочой (приблизительно 13% введенной пероральной дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90% концентрации силденафила и активного N-десметил метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у младших здоровых добровольцев (18-45 лет). В связи с возрастными отличиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет примерно 40%.

Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) после применения пероральной дозы 50 мг силденафила последнего фармакокинетика последнего не изменялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина max на 100% и 88% соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметил метаболита были значимы повышенными на 200% и 79% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) клиренс силденафила был уменьшен, что привело к увеличению AUC (85%) и Cmax (47%) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев того же возрастного. категории без печеночной недостаточности Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметил метаболита были значительно повышены до 154% и 87% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печени.

Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовалась.

Фармакокинетика в популяциях.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20-80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20-50% выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдался также рост уровней Cmin в 2 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренсе и/или более высокой биодоступности силденафила при пероральном применении пациентами с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых добровольцев.

Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, показал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2-4,4 часа при массе тела 10-70 кг и не демонстрировал каких-либо различий, которые могли бы быть клинически значимыми. Сmax после разового применения 20 мг силденафила перорально составляла 49, 104 и 165 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Сmax после разового применения 10 мг силденафила перорально составляла 24, 53 и 85 нг/мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Тmax составлял около 1 часа и практически не зависел от массы тела.

Взрослые. Лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Была продемонстрирована эффективность препарата при лечении первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.

Дети. Лечение легочной артериальной гипертензии у детей с массой тела более 20 кг. Эффективность препарата по усилению толерантности к физической нагрузке или улучшению гемодинамики была продемонстрирована при лечении первичной легочной артериальной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца.

– Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

– Одновременное применение с донорами оксида азота (например амилнитритом) или с нитратами в любой форме из-за гипотензивного действия нитратов (см. раздел «Фармакодинамика»).

– Одновременное применение ингибиторов ФДЭ5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

– Одновременное применение с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Потеря зрения на глаз вследствие неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предварительным применением ингибиторов ФДЭ5 или нет (см. раздел «Особенности применения»).

– Заболевания, приведенные ниже, поскольку безопасность силденафила не исследовалась у пациентов со следующими заболеваниями:

• тяжелая печеночная недостаточность;

• недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;

• тяжелая артериальная гипотензия (артериальное давление

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на силденафил .

Исследование in vitro. Метаболизм силденафила опосредован главным образом такими изоформами цитохрома P450 (CYP), как 3A4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы – увеличить его (см. рекомендации по дозировке в разделах «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Исследование in vivo. Была проведена оценка одновременного применения силденафила перорально и эпопростенола внутривенно (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила и других средств лечения легочной артериальной гипертензии (например амбрисентана, илопроста) не исследовались в ходе контролируемых клинических испытаний. Поэтому применять эти препараты одновременно следует с осторожностью.

Безопасность и эффективность одновременного применения Ревацио с другими ингибиторами ФДЕ5 не исследовались у пациентов с легочной артериальной гипертензией (см. «Особенности применения»).

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в ходе клинических исследований легочной артериальной гипертензии, свидетельствуют о снижении клиренса силденафила и/или повышении его биодоступности при пероральном применении одновременно с субстратами CYP3A4 и в комбинации с субстратами CYP3A4 и блокаторами CYP3A4. Применение этих средств было единственным фактором, который статистически достоверно влиял на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Экспозиция силденафила у пациентов, применяющих субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 плюс β-блокаторы, была соответственно на 43% и 66% выше по сравнению с пациентами, не применявшими препараты этих классов. При применении дозы 80 мг 3 раза в сутки экспозиция силденафила была в 5 раз выше по сравнению с экспозицией, которая наблюдалась при применении дозы 20 мг 3 раза в сутки. Этот диапазон концентраций включает увеличение экспозиции силденафила, что наблюдалось в специально разработанных исследованиях взаимодействия препарата с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазола, итраконазола, ритонавира).

Индукторы CYP3A4 оказывают существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 босентаном in vivo .

Одновременное применение 125 мг босентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) 2 раза в сутки и 80 мг силденафила 3 раза в сутки (в равновесном состоянии) в течение 6 дней привело к снижению показателя AUC силденафила. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований применения силденафила взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией, в том числе 12-недельного исследования оценки эффективности и безопасности перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки дополнительно к терапии стабильными дозами 2 босентана 2 раза в сутки), свидетельствует об уменьшении экспозиции силденафила при одновременном применении с босентаном, подобно уменьшению, наблюдаемому у здоровых добровольцев (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Необходимо тщательно контролировать эффективность применения силденафила пациентам, одновременно применяющим такие мощные индукторы CYP3A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин.

Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося мощным ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг разово) привело к повышению Cmax силденафила на 300% (в 4 раза) и увеличению AUC плазме крови на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа уровни силденафила в плазме крови все еще равнялись примерно 200 нг/мл по сравнению с примерно 5 нг/мл, что наблюдалось при применении только силденафила. Это обусловлено выраженным действием ритонавира на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих фармакокинетических данных одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной гипертензией противопоказано.

Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4 в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза в сутки) с силденафилом (100 мг разово) привело к повышению Cmax силденафила на 140% и увеличению AUC силденафила на 210%. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозированию приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Применение разовой дозы 100 мг силденафила вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4 в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) привело к повышению системной экспозиции силденафила (AUC) на 182%. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено никакого подтверждения влияния азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или период полувыведения силденафила или его главного циркулирующего метаболита. Коррекция дозы не требуется. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4 при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме крови на 56%. Коррекция дозы не требуется.

Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут аналогичны эффектам ритонавира (см. "Противопоказания"). Ожидается, что эффекты таких ингибиторов CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут меньше, чем эффекты ритонавира, и больше, чем эффекты ингибиторов CYP3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Предполагается, что экспозиция увеличится в 7 раз. Поэтому при применении ингибиторов CYP3A4 рекомендуется проводить коррекцию дозировки (см. «Способ применения и дозы»).

Результаты популяционного фармакокинетического анализа среди пациентов с легочной артериальной гипертензией указывают на то, что одновременное применение силденафила и комбинации блокаторов β-адренорецепторов с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафила по сравнению с его применением только с его применением.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника и может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме крови. Коррекция дозы не требуется, но одновременное применение грейпфрутового сока и силденафила не рекомендуется.

Разовые дозы антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафила.

Одновременное применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не влияло на фармакокинетику силденафила.

Никорандил является гибридным активатором калиевых каналов и нитратом. В связи с наличием нитратного компонента он способен к серьезному взаимодействию с силденафилом (см. раздел «Противопоказания»).

Воздействие силденафила на другие лекарственные средства.

Исследование in vitro. Силденафил является слабым ингибитором таких изоформ цитохрома Р450, как изоформы 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ПК50 > 150 мкМ).

Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.

Исследование in vivo. При применении силденафила (50 мг) одновременно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), также метаболизируемыми системой CYP2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось.

Силденафил не оказывал существенного влияния на экспозицию аторвастатина (AUC увеличилась на 11%), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафила на CYP3A4.

Взаимодействия между силденафилом (100 мг разово) и аценокумаролом не наблюдалось.

Силденафил (50 мг) не увеличивает времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усугублял гипотензивный эффект алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.

В ходе исследования среди здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) привел к увеличению AUC босентана (125 мг 2 раза в сутки) на 50%.

Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования с участием взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией с базовой терапией босентаном (62,5-125 мг 2 раза в сутки) свидетельствует о повышении [20% (95% доверительный интервал (ДИ): 9,8-30, 8)] AUC босентана при одновременном применении силденафила в равновесном состоянии (20 мг 3 раза в сутки) с меньшей магнитудой, чем наблюдали у здоровых добровольцев при одновременном применении 80 мг силденафила 3 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика» »).

Во время специального исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином пациентами с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное снижение систолического АД у пациентов, находившихся в положении лежа на спине, на 8 мм рт. ст. Подходящее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составляло 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения АД были аналогичны тем, что наблюдались при применении здоровыми добровольцами только силденафила.

В ходе 3 специальных исследований взаимодействия лекарственных средств блокаторы α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно применялись пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином. В этих исследуемых группах пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа на спине соответственно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8.4 мм рт. ст., и среднее дополнительное снижение АД, когда пациенты находились в положении стоя, соответственно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. При одновременном применении силденафила и доксазозина пациентам, стабилизация состояния которых достигнута при лечении доксазозином, иногда сообщалось о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях говорилось о случаях головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе. Одновременное применение силденафила пациентам, применяющим блокаторы α-адренорецепторов, может привести к симптоматической гипотензии у предрасположенных к этому лиц (см. раздел «Особенности применения»).

Силденафил (100 мг разово) не влияет на фармакокинетические характеристики в равновесном состоянии ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося субстратом/ингибитором CYP3A4.

Согласно известному влиянию на метаболизм оксида азота/цГМФ, силденафил потенцировал гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения АД при одновременном применении ингибиторов ФДЕ5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. У пациентов, принимавших участие в исследовании, не наблюдалось положительного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5 (в том числе силденафилом) (см. раздел «Противопоказания»).

Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на уровне пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) в плазме крови.

Дети . Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эффективность препарата Ревацио для пациентов с тяжелой легочной гипертензией (IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять лекарственные средства, рекомендованные для лечения болезни тяжелой степени (например эпопростенол). Соотношение пользы-риска силденафила для пациентов с легочной артериальной гипертензией I функционального класса не определялось.

Клинические исследования по эффективности применения силденафила проводили для таких форм легочной артериальной гипертензии, как первичная (идиопатическая) легочная артериальная гипертензия и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани или врожденными пороками сердца. Применение силденафила при других формах легочной гипертензии не рекомендуется.

Пигментная дистрофия сетчатки. Безопасность силденафила не исследовалась у пациентов с установленными дегенеративными наследственными нарушениями сетчатки, такими как пигментная дистрофия сетчатки (у некоторых из этих пациентов имеются генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому применять препарат этой категории пациентов не рекомендуется.

Сосудорасширяющее действие. Перед применением силденафила врачи должны тщательно учесть, может ли легкое или умеренное сосудорасширяющее действие силденафила неблагоприятно повлиять на пациентов с определенными сопутствующими состояниями, например с гипотонией, гиповолемией, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией.

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В период постмаркетингового применения силденафила для коррекции эректильной дисфункции у мужчин сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваарническую и цереброваскулярную кровотечение. которые по времени совпадали с применением силденафила. Большинство пациентов (но не все) уже имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Многие побочные реакции наблюдались во время или сразу после полового акта и несколько – вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, существует ли непосредственная связь между вышеуказанными побочными реакциями и этими или другими факторами.

Приапизм. Силденафил следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, при искривлении полового члена, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони) или пациентам с состояниями, способствующими развитию приапизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома).

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях удлиненной эрекции и приапизма. В случае, когда эрекция длится более 4 часов, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и стойкой потере потенции (см. раздел «Побочные реакции»).

Вазоокклюзионные кризы у пациентов с серповидноклеточной анемией. Силденафил не следует применять пациентам с легочной артериальной гипертензией, вторичной по серповидноклеточной анемии. В клиническом исследовании случаи вазоокклюзивных кризисов, нуждавшихся в госпитализации, регистрировались чаще у пациентов, применявших Ревацио, по сравнению с пациентами, применявшими плацебо, что привело к преждевременному завершению этого исследования.

Побочные реакции со стороны органов зрения. При применении силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 были получены спонтанные сообщения о случаях нарушения зрения. Поступали спонтанные сообщения о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, которые являются редким состоянием, и в наблюдении их связывали с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). В случае какого-либо внезапного нарушения зрения лечение следует немедленно прекратить и применить альтернативную терапию (см. «Противопоказания»).

Блокаторы α-адренорецепторов. Пациентам, применяющим блокаторы α-адренорецепторов, следует применять силденафил с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых подверженных этому пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, применяющих блокаторы α-адренорецепторов. Кроме того, следует проинформировать пациентов, как поступать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.

Нарушение свертывания крови. Исследования тромбоцитов человека показали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет информации о безопасности применения силденафила пациентами с нарушениями свертывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила пациентами этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Антагонисты витамина К. У пациентов с легочной артериальной гипертензией риск возникновения кровотечения может быть выше в случае, когда силденафил начинают применять пациентам, уже применяющим антагонисты витамина К, особенно это касается пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.

Окклюзивные заболевания вен. Нет данных о применении силденафила пациентам с легочной гипертензией, вызванной легочным окклюзивным заболеванием вен. У таких пациентов при применении вазодилататоров (в основном простациклина) были зарегистрированы случаи развития опасного для жизни отека легких. Таким образом, если при применении силденафила пациентам с легочной гипертензией возникают признаки отека легких, следует заподозрить возможность ассоциированного окклюзивного заболевания вен.

Информация о вспомогательных веществах. Препарат содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия. Об этом можно проинформировать пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием натрия.

Применение силденафила в сочетании с босентаном. Убедительные данные об эффективности применения силденафила отсутствуют пациентам, получающим терапию босентаном.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5, включая препарат " ^Виагра ", не изучались для пациентов с артериальной легочной гипертензией. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Женщины репродуктивного возраста и контрацепции для мужчин и женщин. В связи с отсутствием достаточного количества информации об эффектах препарата Ревацио у беременных женщин применять данный препарат женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, не рекомендуется, кроме случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции.

Период беременности. Нет данных о применении силденафила беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на наличие непосредственного или косвенного влияния препарата на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического влияния препарата на постнатальное развитие.

Из-за отсутствия достаточного количества данных Ревацио не следует применять беременным женщинам, кроме случаев, когда существует необходимость применения препарата.

Период кормления грудью. Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период кормления грудью. Данные, полученные от одной женщины, показывают, что силденафил и его активный метаболит N-десметилсилденафил выделяются в грудное молоко в очень небольшом количестве. Нет клинических данных относительно побочных реакций у детей, которых кормили грудью во время применения препарата, однако ожидается, что количество, попадающее в организм с молоком, не станет причиной побочных реакций. Врачи, которые назначают данный препарат матерям в период кормления грудью, должны тщательно учесть клиническую необходимость применения препарата для матери и любой потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью.

Фертильность. Основываясь на стандартных исследованиях фертильности и согласно данным доклинических исследований, специфического риска для человека не существует.

Ревацио оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Поскольку во время клинических исследований силденафила сообщалось о развитии головокружения и нарушения зрения, прежде чем садиться за руль или работать с другими механизмами, пациенты должны быть проинформированы, как именно применение препарата Ревацио может на них повлиять.

Ревацио предназначено для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом около 6-8 часов независимо от приема пищи.

Начинать и контролировать лечение должен врач с опытом лечения легочной гипертензии. В случае клинического ухудшения во время лечения Ревацио следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если последующая доза препарата была пропущена, следует как можно быстрее принять следующую дозу и продолжать применение препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу для того, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Пациенты, применяющие другие лекарственные средства. Вообще, любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. В случае назначения силденафила пациентам, уже применяющим ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Ревацио до 20 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения силденафила с более мощными ингибиторами CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Ревацио рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. Применение силденафила в комбинации с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 см. См. раздел «Противопоказания». Коррекция дозы силденафила может быть необходима при его применении одновременно с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Клиническая эффективность, характеризующаяся расстоянием, пройденной за 6 минут, у пациентов пожилого возраста может быть меньше.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью, в том числе с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится.

Ревацио противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения. Существуют ограниченные данные, свидетельствующие о том, что внезапное прекращение лечения Ревацио не сопровождается ухудшением течения легочной артериальной гипертензии. Однако во избежание возможного внезапного клинического ухудшения при отмене препарата дозу следует снижать постепенно. В период прекращения лечения рекомендовано усиленно контролировать состояние пациента.

Дети.

Применять лекарственное средство в форме таблеток данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Доза препарата детям с массой тела более 20 кг составляет 20 мг 3 раза в день. Высшие дозы препарата не следует применять в этой категории пациентов. В ходе длительного расширенного исследования наблюдалось повышение количества летальных исходов у пациентов, применявших дозы выше рекомендованных. Поэтому детям с легочной артериальной гипертензией не рекомендуется применять более высокие дозы, чем рекомендованные (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Дети до 1 года и новорожденные

Силденафил не следует применять младенцам со стойкой легочной гипертензией новорожденных, поскольку это показание не входит в перечень утвержденных и риски такого лечения преобладают потенциальную пользу (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность применения Ревацио детям до 1 года для лечения других заболеваний не установлены; информация по этому поводу отсутствует. Поэтому препарат не следует применять детям до 1 года с массой тела менее 20 кг.

Во время клинических исследований с участием добровольцев при применении разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобными наблюдавшимся при применении низших доз силденафила, но они встречались чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг приводило к росту частоты развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений зрения).

В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мерам. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

В рамках базового плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ревацио при легочной артериальной гипертензии всего 207 пациентов прошли рандомизацию и получали лечение препаратом Ревацио в дозе 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки и 70 пациентов было рандомизировано для получения плацебо. Продолжительность лечения составляла 12 недель. Общая частота прекращения лечения среди пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки, составила 2,9%, 3,0% и 8,5% соответственно по сравнению с 2,9% в группе плацебо. . Из 277 пациентов, получавших лечение в рамках базового исследования, 259 приняли участие в длительном удлиненном исследовании. Они получали дозы до 80 мг трижды в сутки (в 4 раза превышающие рекомендованную дозу 20 мг трижды в сутки), и через 3 года 87% из 183 пациентов из группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг трижды в сутки.

В рамках плацебо-контролируемого исследования применение препарата Ревацио в качестве вспомогательной терапии при внутривенном применении эпопростенола при легочной артериальной гипертензии всего 134 пациента получали лечение препаратом Ревацио (при условиях фиксированного подбора дозы, начиная с 20 мг до 40 мг или затем в соответствии с переносимостью) и эпопростенолом; 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составляла 16 недель. Общая частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций среди пациентов, получавших силденафил/эпоспростенол, составила 5,2% по сравнению с 10,7% среди пациентов, получавших плацебо/эпоспростенол. Побочные реакции, о которых сообщалось впервые и наблюдались чаще в группе силденафила/эпопростенола, принадлежали покраснению глаз, затуманиванию зрения, заложенности носа, ночной потливости, боли в спине и сухости во рту. Известные побочные реакции, а именно головная боль, прилив крови к лицу, боль в конечностях и отек, наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших силденафил/эпоспростенол по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/эпоспростенол. Из пациентов, прошедших первоначальное исследование, 242 приняли участие в долгосрочном удлиненном исследовании. Они получали дозы до 80 мг трижды в сутки, и через 3 года 68% из 133 пациентов из группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг трижды в сутки.

В 2 плацебо-контролируемых исследованиях применения препарата Ревацио побочные реакции имели, как правило, легкую и умеренную степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥ 10%), возникающими при применении препарата Ревацио, по сравнению с плацебо были: головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях.

Побочные реакции, возникающие у > 1% пациентов, применявших Ревацио, и наблюдавшиеся чаще (разница > 1%) при применении Ревацио в базовом исследовании или согласно комбинированным результатам обоих плацебо-контролируемых исследований препарата Ревацио при лечении легочной артериальной гипертензии в дозах. 20, 40 или 80 мг трижды в день, приведенные ниже и распределенные по классам и частоте возникновения (очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 к

Инфекции и инвазии.

Часто воспаление подкожно-жирового слоя, грипп, бронхит, синуситы, ринит, гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто анемия.

Метаболические и алиментарные нарушения. f

Часто: задержка жидкости.

Со стороны психики.

Часто: бессонница, тревожность.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: мигрень, тремор, парестезии, ощущение жжения, гипестезия.

Со стороны органов зрения.

Часто: кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечеткость зрения, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаз, гиперемия/покраснение глаз.

Редко: понижение остроты зрения, диплопия, необычные ощущения в глазах.

Частота неизвестна: неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, дефект поля зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Часто: головокружение.

Частота неизвестна: внезапная потеря слуха .

Сосудистые расстройства.

Очень часто: прилив крови.

Частота неизвестна: артериальная гипотензия.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Часто носовое кровотечение, кашель, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, диспепсия.

Часто: гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: алопеция, эритема, ночная потливость.

Частота неизвестна: сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Очень часто боль в конечностях.

Часто: миалгия, боли в спине.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: кровотечение из полового члена, гематоспермия, гинекомастия.

Частота неизвестна: приапизм, повышенная эрекция.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата.

Часто повышение температуры тела.

*Нежелательные явления/побочные реакции, наблюдавшиеся с неизвестной частотой у мужчин, применявших силденафил для лечения эректильной дисфункции.

Дети.

В ходе плацебо-контролируемого исследования препарата Ревацио с участием пациентов с легочной артериальной гипертензией в возрасте 1-17 лет всего 174 пациента получили низкую (10 мг для пациентов > 20 кг; в группе низкой дозы не было пациентов массой ≤ 20 кг), среднюю (10 мг для пациентов массой ≥ 8-20 кг, 20 мг для пациентов массой ≥ 20-45 кг, 40 мг для пациентов массой > 45 кг или высокую (20 мг для пациентов массой ≥ 8-20 кг; 20-45 кг, 80 мг для пациентов массой > 45 кг) дозу препарата Ревацио трижды в сутки; 60 пациентов получали плацебо.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в данном исследовании, были в общем сопоставимы у взрослых. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями (с частотой ≥ 1%) у пациентов, применявших Ревацио (в комбинированных дозах), и с частотой > 1% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, были повышение температуры тела, инфекция верхних дыхательных путей (каждая с частотой 11,5%), рвота (10,9%), повышение эрекции (в том числе внезапная эрекция у мужчин) (9,0%), тошнота, бронхит (каждая с частотой 4,6%), фарингит (4 ,0%), насморк (3,4%), пневмония и ринит (каждая с частотой 2,9%).

Из 234 детей, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, получавшие активную терапию силденафилом, продолжили лечение с применением того же терапевтического режима; пациенты, которые в краткосрочном исследовании входили в группу плацебо, были рандомизированы для применения силденафила.

Частые побочные реакции, зарегистрированные в течение краткосрочного и долгосрочного исследований, были в целом подобными наблюдавшимся в ходе краткосрочного исследования. К побочным реакциям, возникающим с частотой >10% у 229 пациентов, получавших лечение силденафилом (группа комбинированной дозы, включавшей 9 пациентов, не принявших участия в долгосрочном исследовании), относились инфекция верхних дыхательных путей (31%), головная боль (26%), рвота (22%), бронхит (20%), фарингит (18%), повышение температуры тела (17%), диарея (15%), грипп и носовое кровотечение (каждая с частотой 12%). Большинство этих побочных реакций расценивались как легкие или умеренно тяжелые.

Серьезные побочные реакции были зарегистрированы у 94 (41%) из 229 пациентов, получавших силденафил. Из 94 пациентов с серьезными побочными реакциями 14/55 (25,5%) относились к группе применения низкой дозы, 35/74 (47,3%) – средней дозы и 45/100 (45%) – высокой дозы. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, которые наблюдались с частотой ≥ 1% у пациентов, получавших силденафил (комбинированные дозы), были пневмония (7,4%), сердечная недостаточность и легочная гипертензия (каждая с частотой 5,2%), инфекция верхних дыхательных путей (3,1%), правожелудочковая сердечная недостаточность и гастроэнтерит (каждая с частотой 2,6%), обморок, бронхит, бронхопневмония и легочная артериальная гипертензия (каждая с частотой 2,2%), боль в груди и кариес (каждая из частотой 1,7%), а также кардиогенный шок, вирусный гастроэнтерит и инфекция мочевыделительных путей (каждая с частотой 1,3%).

Связанными с лечением считались следующие серьезные побочные реакции: энтероколит, судороги, гиперчувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная тугоухость и желудочковая аритмия.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях .

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Фаревая Амбуаз / Fareva Amboise.

Адрес

Зоне Индастриале, 29 роут дес Индастрис, 37530 Посе-сюр-Сис, Франция/

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Франция.