Револад

Состав

действующее вещество: ельтромбопаг;

1 таблетка содержит 25 или 50 мг эльтромбопагу (в форме эльтромбопагу оламин)

вспомогательные вещества: магния стеарат, манит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), полисорбат 80 (для таблеток по 25 мг) оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172) (для таблеток по 50 мг).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (по 7 таблеток в блистере из полиамида / алюминиевой фольги / поливинилхлорида. По 4 блистера (для таблеток по 25 мг) или по 2 блистера (для таблеток по 50 мг) в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

Таблетки:

• по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны;
• по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Фармакодинамика

Эльтромбопаг отличается от тромбопоэтина по влиянию на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, Эльтромбопаг не усиливает агрегации нормальных тромбоцитов человека, индуцированной аденозиндифосфатом (АДФ), или индуцирует P-селективную экспрессию. Эльтромбопаг не является антагонистом агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ или коллагеном. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, схожих, но не идентичных с запускаемыми эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костей.

Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП). Два рандомизированных двойно слепых плацебо-контролируемых исследования фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения эльтромбопага взрослым пациентам.

Клиническое исследование, сравнивающее эльтромбопаг с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности эльтромбопага.

Тяжелая апластическая анемия. Эльтромбопаг изучали в одноцентровом открытом испытании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по меньшей мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые имели количество тромбоцитов ≤30 000/м.

Во время лечения эльтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 27 дням (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний тромбоцитов для ответивших был равен 287 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 29 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для ответивших был равен 266 дням (медиана).

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эльтромбопагу при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП), таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (С _max ) составляет 8,01 мкг / мл (6, 73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) - 108 мкг / ч / мл (88, 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С _max составляет 12,7 мкг / мл (11,0; 14,5), а AUC - 168 мкг / ч / мл (143, 198).

Абсорбция и биодоступность. Пик концентрации эльтромбопагу достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию ельтромбопагу. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение эльтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC(0-¥), на 22% выше, чем при применении таблеток. Биодоступность эльтромбопагу при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопагу примерно составляет 52%.

Распределение. Эльтромбопаг большой степени связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм. Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования Эльтромбопаг отвечал примерно в 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронирования и окисления, каждый из которых соответствует менее чем 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Основываясь на данных исследования применения человеку меченого радиоактивного ельтромбопагу, ожидается, что примерно 20% метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственные за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственные за печеночные, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.

Выведение. Абсорбированный Эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится Эльтромбопаг преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененном эльтромбопагу в моче не обнаружено. Неизмененный ельтромбопаг, что выводится с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения эльтромбопагу из плазмы составляет примерно 21-32 часа.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага снижалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% – у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% – у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью и при постоянном наблюдении, например путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность эльтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Расовая принадлежность. Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТР (18 человек восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТР восточноазиатского происхождения значение AUC эльтромбопага оказалось приблизительно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом представителей европеоидной расы.

Лечение взрослых пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), которым была проведена спленэктомия и не поддающихся лечению другими лекарственными средствами (например кортикостероидами, иммуноглобулинами). Как препарат второй линии для лечения взрослых пациентов, которым не была проведена спленэктомия в связи с противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) для возможности проведения и оптимизации противовирусной терапии, включая интерферон.

Купить Револад в Украине можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1.

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или любого другого компонента препарата.

Эльтромбопаг предназначен для перорального применения. Препарат следует применять не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема таких препаратов, как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например алюминий, кальций, железо, магний, селен, цинк).

Лечение ельтромбопагом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения ельтромбопагом является не нормализация количества тромбоцитов.

У большинства пациентов умеренное увеличение количества тромбоцитов наблюдается через 1-2 недели.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000 / мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу ельтромбопагу. Не следует использовать Эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии ельтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения приема препарата.

Рекомендуемая начальная доза препарата 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточноазиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы Револад 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы.

После начала лечения ельтромбопагом дозу нужно корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000 / мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

Применяется самая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. Согласно клинического состояния следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения ельтромбопагом.

Перед каждым новым корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недели после предыдущего корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством эльтромбопагу для увеличения или уменьшения суточной дозы составляет 25 мг в сутки. Однако некоторым пациентам может потребоваться комбинированное применение различных доз препарата в разные дни или не так частое применение.

Прекращения лечения.

Применение эльтромбопагу следует прекратить, если уровень тромбоцитов НЕ повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения ельтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически нужно проводить клиническое обследование пациента и принимать решения о продолжении лечения на индивидуальной основе. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС).

При применении эльтромбопагу в сочетании с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в общем наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения ельтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, предупреждает риск кровотечений, обычно это 50000-75000 / мкл. Уровня тромбоцитов> 75000 / мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза эльтромбопагу для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимой для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз базируется на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная доза.

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно менять дозу пациентам восточноазиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и корректировка дозы.

Дозу эльтромбопагу увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимальной для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В период начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу эльтромбопагу таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, так как уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов. Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000-75000 / мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшение дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Прекращения лечения.

Если после 2-недельной терапии ельтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение эльтромбопагу следует прекратить.

Терапию ельтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных тестов также требуют прекращения лечения.

Револад купить можно как в сети аптек-партнеров, так и на сайте МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости. Актуальная на Револад цена указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Симптомы

Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг ельтромбопагу. Сообщение о побочной реакции включали умеренное высыпания, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измерялся между 2-м и 18-м днем ​​после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы АСТ, в 3,9 раза - для АЛТ и в 2,4 раза - для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляла 672 000 / мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000 / мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические / тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять внутрь препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с ельтромбопагом и ограничения абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечения ельтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям.

Поскольку Эльтромбопаг не выводится почками в большом количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации ельтромбопагу.

Безопасность препарата Револад при ТАА оценивали во время проведения неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) лечились в течение >6 мес, а 7 пациентов (16%) лечились в течение >1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями являлись фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, которые возникали по меньшей мере у 10% пациентов, включали головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, увеличенный уровень трансаминазы, экхимоз, артралгию, мышечный спазм, боль в конечностях, утомляемость, фебрильную нейтропению и пирексию. Следующие побочные реакции систематизированы по органам и системам в зависимости от частоты возникновения: очень часто (³1 / 10), часто (³1 / 100 и <1/10), нечасто (³1 / 1000 и <1/100), редко (³1 / 10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТП.

Инфекции и инвазии. Нечасто: фарингиты, инфекции мочевыводящих путей, грипп, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы).

Нечасто: ректосигмоидного рак.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, увеличение уровня палочкоядерных нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина, наличие миелоцитов, тромбоцитоз, снижение уровня лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто: анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики, психические расстройства. Нечасто: нарушение сна, депрессия, апатия, изменения настроения, плаксивость.

Со стороны нервной системы. Часто: парестезии. Нечасто: гипостезия, сонливость, мигрень, тремор, нарушение баланса, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, сосудистый головная боль.

Со стороны органов зрения. Часто: сухость глаз, кровоизлияние в сетчатке. Нечасто: нечеткость зрения, лентикулярные помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, боль в глазах, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, снижение остроты зрения, ухудшение зрения, нарушение тестов с остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит.

Со стороны органов слуха. Нечасто: боль в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, тромбоз глубоких вен, эмболия, приливы жара, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица, гематома.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Нечасто: легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в полости носа, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, диарея. Нечасто: сухость во рту, рвота, боль в желудке, глосодиния, кровотечение в полости рта, болезненность живота, обесцвечивание стула, вздутие, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: повышение уровня АлАТ, АсАТ и билирубина крови, нарушения функции печени. Нечасто: холестаз, поражение печени, гепатит. Повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто: сыпь, алопеция, кожные поражения. Нечасто: гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, нарушения пигментации (гиперпигментация), обесцвечивание кожи, шелушение кожи, .

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: миалгия, судороги мышц, боль в костях, боли в спине, костно-мышечная боль. Нечасто: мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью. Нечасто: почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, увеличение уровня мочевины в крови, увеличение соотношения белок/креатинин в моче.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, повышение уровня мочевины и креатинина в крови, увеличение соотношения протеин / креатинин в моче.

Со стороны репродуктивной системы. Часто: меноррагии.

Общие нарушения. Очень часто: пирексия, утомляемость. Нечасто: боль в груди, чувство жара, геморрагии в месте пункции сосудов, астения, чувство тревоги, воспаление ран, недомогание, пирексия, ощущение инородного тела.

Лабораторные данные. Нечасто: повышение уровня альбумина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, нейтропения, увеличение общего уровня белков, снижение уровня альбумина крови, повышение уровня рН мочи.

Другие. Нечасто: солнечные ожоги.

При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

Инфекции и инвазии. Часто инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, оральный герпес, гастроэнтерит, фарингит. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы). Часто злокачественные новообразования печени.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия. Часто: лимфопения, гемолитическая анемия.

Со стороны метаболизма и нарушений питания. Очень часто: снижен аппетит. Часто: гипергликемия, чрезмерная потеря массы тела.

Со стороны психики. Очень часто: бессонница. Часто: депрессия, беспокойство, нарушение сна, нарушение сознания, возбуждение.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение, нарушение внимания, изменение вкусовых ощущений, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезии.

Со стороны органов зрения. Часто: катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаз, желтуха глаз, геморрагии сетчатки.

Со стороны органов слуха. Часто: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Часто: усиленное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы. Очень часто: кашель. Часто: одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота, диарея. Часто: рвота, асцит, боли в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, сухость во рту, запоры, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикоз пищевода, атрофический стоматит, геморрагии варикозного пищевода.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: повышение уровня билирубина крови, желтуха, тромбоз портальной вены, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часто: зуд, алопеция. Часто: высыпания, сухость кожи, экзема, зуд с высыпаниями, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, ночные потоотделения, поражения кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: боль в мышцах. Часто: артралгия, судороги мышц, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: дизурия.

Общие нарушения. Очень часто: гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб, периферические отеки. Часто: раздражительность, боль, недомогание, боль в груди не сердечно-сосудистого происхождения, отек, дискомфорт в груди.

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге. По данным клинических исследований, не были выявлены признаки клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге.

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВХС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловлено, требуется тщательный мониторинг состояния этих больных.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения. Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4%), принимавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо возникли тромбоэмболические осложнения (ТЭО).

Цитогенетические дефекты и прогрессирование МДС/ГМЛ у пациентов с ООО. Известно, что у пациентов с ООО возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с ООО. В клиническом испытании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ООО возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых пациентов /41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии равнялась 2,9 месяца.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения эльтромбопагу беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Таблетки Револад не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Револад не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает Эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. По данным исследований на животных, Эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержание от лечения Револадом, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им дозах, сопоставимых с дозами эльтромбопагу для человека, не претерпела воздействия. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Дети

Препарат не рекомендуется для лечения детей в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата для этой категории больных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций ельтромбопагу, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Субстраты цитохрома Р450

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что Эльтромбопаг (в дозе до 100 мкм) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4 / 5 и 4A9 / 11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг эльтромбопагу 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозили или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или ЗА4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопагу и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС

Корректировка дозы не требуется, если Эльтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревир. Совместное применение разовой дозы эльтромбопагу 200 мг с 750 мг телапревиру каждые 8:00 не изменяет концентрации телапревиру в плазме.

Совместное назначение разовой дозы эльтромбопагу 200 мг с 800 мг боцепревир каждые 8:00 не изменяет AUC _(0-t), но увеличивает C_max на 20% и снижает C_min на 32%. Клиническую значимость снижения C_min не было установлено, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Влияние других лекарственных средств на ельтромбопаг

Поливалентные катионы (хелатные соединения). Эльтромбопаг вступает в хелатной сообщения с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопагу разовой дозе 75 мг с поливалентным антациды, содержащие катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC _0-¥ эльтромбопагу в плазме крови на 70% и C_max на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2:00 до или через 4:00 после применения ельтромбопагу, чтобы предотвратить значительному уменьшению абсорбции эльтромбопагу за счет хелатного соединения.

Взаимодействие с пищей. Прием одной дозы Револаду 50 мг вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жира, включая молочные продукты, уменьшает плазменную концентрацию эльтромбопагу AUC ₀ на 59% и максимальную концентрацию С _max - на 65%. Пища с низким содержанием кальция (менее 50 мг кальция), включая фрукты, постное ветчину, говядину и неконцентрированный (без добавок кальция, магния и железа) фруктовый сок, рассеянность соевое молоко и хлебные злаки, существенно не влияет на плазменную концентрацию эльтромбопагу независимо от содержания жира и калорий.

Циклоспорин. Исследования in vitro показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором резистентности белка рака молочной железы. Снижение влияния эльтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0- эльтромбопагу на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0- эльтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы эльтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, раз в неделю в течение 2–3 недель после назначения совместного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.

Лопинавир / ритонавир. Совместное применение эльтромбопагу с лопинавир / ритонавиром (ЛПВ / РТВ) может уменьшать концентрацию ельтромбопагу. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единой дозы эльтромбопагу 100 мг с ЛПВ / РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC _(0-¥) эльтромбопагу плазмы крови на 17%. Поэтому применять Эльтромбопаг вместе с лопинавир / ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопагу необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавир / ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8. Эльтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут проявлять существенное влияние на концентрации эльтромбопагу в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например флувоксамин) или уменьшение (например рифампицин) концентраций ельтромбопагу.

Ингибиторы протеазы ВГС. Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой эльтромбопагу 200 мг повторных доз боцепревир 800 мг каждые 8:00 или телапревиру 750 мг каждые 8:00 не изменяет концентрации эльтромбопагу в плазме клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТП

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с ельтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и / или азатиоприн, введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении эльтромбопагу с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы избежать ее выхода за пределы рекомендуемого диапазона.

Хранить при температуре ниже 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 4 года.