Адель Д капсулы твердые 0,5 мг/0,4 мг флакон 30 шт

• действующие вещества: дутастерид, гидрохлорид тамсулозина;
• 1 твердая капсула содержит дутастерида 0,5 мг, тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг, что эквивалентно 0,367 мг тамсулозина;
• другие составляющие: капсула мягкая желатиновая, содержащая: пропиленгликоль монокаприлат тип II, бутилгидрокситолуол (Е 321), желатин (гелеформирующий тип В, 150 Bloom), глицерол, титана диоксид (Е 171), триглицериды средней цепь
• гранулы с модифицированным высвобождением: кислота метакриловая – сополимер этил акрилата (1:1), дисперсия 30 % (натрия лаурилсульфат 0,7%, полисорбат 80 2,3 %), целлюлоза микрокристаллическая, дибутилсебацинат, полисорбат 80, кремния коллоидный водный, стеарат кальция;
• твердая желатиновая капсула: железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), желатин;
• состав ink (для надписи) черный, содержащий: шеллак (Е 904), железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль (Е 1520), раствор аммония, концентрированный (Е 527), гидроксид калия (Е 525).

Препарат противопоказан:

• для лечения женщин и детей;
• больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5a-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозининдуцированный ангионевротический отек), к другим компонентам препарата или сое и арахису;
• больным, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию;
• больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взрослые (включая больных пожилого возраста).

Рекомендуемая доза препарата – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой рта и глотки.

Почечная недостаточность

Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких больных не изучалась.

Беременные

Препарат противопоказан для лечения женщин.

Дети

Применение детям противопоказано.

Водители

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть проинформированы о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, а именно головокружения при применении препарата.

Дутастерид

По данным клинических исследований, у здоровых добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали беспокойства, учитывая безопасность их применения.

Тамсулозин

По данным клинических исследований, у здоровых добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали беспокойства, учитывая безопасность их применения.

Со стороны нервной системы: обморок, головокружение.

Со стороны сердца: усиленное сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы: постуральная гипотензия.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

действующие вещества: дутастерид, гидрохлорид тамсулозина;

1 твердая капсула содержит дутастерида 0,5 мг и гидрохлорида тамсулозина 0,4 мг (эквивалентно 0,367 мг тамсулозина);

другие составляющие:

оболочка жесткой капсулы: желатин (тип В); титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172); железа оксид черный (Е 172); железа оксид красный (Е 172);

содержание мягкой капсулы с дутастеридом: пропиленгликоль монокаприлат (тип II), эквивалентный 112,65 мг пропиленгликоля (Е 15 20); бутилгидрокситолуол (Е 321);

оболочка мягкой капсулы: желатин (тип В); глицерин (Е 422);

пеллеты тамсулозина: метакриловая кислота и полимеризированный этилакрилат 1:1 30% дисперсия с натрия лаурилсульфатом (Е 487) и полисорбат 80 (Е 433); целлюлоза микрокристаллическая (Е 460); дибутил себакат; кремния диоксид коллоидный водный (Е 551); кальция стеарат;

чернила черные: шеллак (Е 904), железа оксид черный (Е 172); пропиленгликоль (Е 1520),
аммиака раствор концентрированный (Е 527), калия гидроксид (Е 525).

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула удлиненной формы №OEL примерно 24,2 х 7,7 мм, с корпусом коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета с маркировкой C001 черными чернилами на крышечке.

Содержимое капсулы: мягкая продолговатая желатиновая капсула (приблизительно 16,5 х 6,5 мм) светло-желтого цвета, наполненная прозрачной жидкостью и гранулами тамсулозина белого или почти белого цвета.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04CА52.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Адель® Д – это комбинация двух лекарственных средств с взаимодополняющими механизмами действия для облегчения симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЗ): дутастерида, двойного ингибитора 5-альфа-редуктазы (5-АРИ) и гидрохлорида тамсулозина1-анофано-1, анта.

Дутастерид

Дутастерид ингибирует изоферменты 5-АРИ типа 1 и типа 2, которые отвечают за превращение тестостерона в 5-альфа-дигидротестостерон, что приводит к снижению уровня дигидротестостерона (ДГТ) в крови и простате. ДГТ является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани в предстательной железе.

Дутастерид уменьшает размер предстательной железы, упрощает симптомы, улучшает выделение мочи и уменьшает риск острой задержки мочи и необходимость хирургического вмешательства.

Тамсулозин

Тамсулозин представляет собой селективный антагонист альфа-1-адренорецепторов, который используется для симптоматического лечения функциональных симптомов ДГПЖ. Он селективно и конкурентно связывается с постсинаптическими альфа-1-адренорецепторами (в частности, подтипом альфа-1α-приблизительно 75% альфа-1-рецепторов в предстательной железе является подтипом альфа-1α, которые отвечают за сокращение гладкой мускулатуры простаты. тамсулозин снижает тонус гладких мышц предстательной железы и уретры. В результате максимальный поток мочи увеличивается, а обструкция мочевыводящих путей уменьшается. Кроме того, он облегчает симптомы раздражения и обструкции, в которых ключевую роль играют нестабильность мочевого пузыря.

Воздействие на ДГТ/тестостерон

Максимальный эффект дутастерида, проявляющийся в виде снижения ДГТ, зависит от дозы и наступает в течение 1-2 недель. После одной или двух недель приема дутастерида (0,5 мг/сут) средняя концентрация ДГТ в сыворотке крови снизилась на 85% и 90% соответственно; через один и два года они составляли 94% и 93% соответственно. После прекращения лечения концентрация ДГТ в сыворотке крови, коррелирующая с клиническими эффектами, возвращается к исходным значениям примерно через 4 месяца.

Среднее повышение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% через 1 и 2 года. Концентрация тестостерона была в пределах обычных физиологических значений.

Блокаторы альфа-1-адренорецепторов могут снижать АД путем снижения периферического сопротивления.

Клиническая эффективность

Исследования эффективности фиксированной комбинации дутастерида-тамсулозина не проводились.

Приведенные ниже утверждения отражают доступную информацию об одновременном применении дутастерида (0,5 мг/сут) и тамсулозина (0,4 мг/сут).

Дутастерид, тамсулозин и комбинация дутастерида и тамсулозина оценивались в течение 4 лет у 4844 пациентов с увеличенной предстательной железой (>30 cм3) в многоцентровом двойном слепом исследовании с параллельными группами (исследование Combat pivotal).

Основной конечной точкой эффективности через 4 года было время до первого случая острой задержки мочи или операции, связанной с аденомой простаты. После 4 лет лечения комбинированная терапия значительно снизила риск острой задержки мочи или хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ (на 65,8% [95% ДИ 54,7% - 74,1%]) по сравнению с монотерапией тамсулозином (р< 0,001). По сравнению с монотерапией дутастеридом снижение риска составило 19,6% (95 ДИ от -10,9% до 41,7%) без статистически значимой разницы между двумя группами лечения. Частота острой задержки мочи или хирургического вмешательства, связанных с ДГПЖ, через 4 года составляла 4,2% для комбинированной терапии, 11,9% для монотерапии тамсулозином (р<0,001) и 5,2% для монотерапии дутастеридом.

Вторичной конечной точкой было изменение по Международной шкале симптомов заболеваний простаты (IPSS) по сравнению с исходным уровнем. Через 2 года комбинированная терапия уже показала статистически значимое среднее улучшение оценки симптомов на -6,2 балла по сравнению с исходным уровнем, а разница по сравнению с монотерапией была значимой через 3 месяца для дутастерида и 9 месяцев для тамсулозина. Такое улучшение симптомов может сохраняться посредством комбинированной терапии до конца 4-летнего периода лечения. Через 4 года среднее улучшение показателя симптомов составляло –6,3 балла при комбинированной терапии, –5,3 балла при монотерапии дутастеридом (р<0,001) и –3,8 балла при монотерапии тамсулозином (р<0,001).

Через 4 года среднее увеличение максимального диуреза (QМакс) по сравнению с исходным уровнем составило 2,4 мл/сек для комбинированной терапии, 2,0 мл/сек для дутастерида и 0,7 мл/сек для тамсулозина. Среднее улучшение показателя ИИД (индекс влияния ДГПЖ) по сравнению с исходным уровнем составило -2,2 балла для комбинированной терапии, -1,8 балла для дутастерида и -1,2 балла для тамсулозина.

Хотя комбинированная терапия привела к устойчивому улучшению симптомов в течение 4 лет исследования по сравнению с монотерапией дутастеридом, наибольшее преимущество комбинированной терапии наблюдалось в течение первых 12 месяцев лечения, что можно объяснить известным быстрым началом действия блокаторов альфа-рецепторов.

Монотерапия дутастеридом

Клиническая безопасность

Карцинома предстательной железы (в том числе опухоли высокой степени злокачественности)

В 4-летнем сравнении плацебо и дутастерида (исследование REDUCE у 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительной отрицательной биопсией раком предстательной железы и исходным уровнем ПСА между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (мужчины от 50 до 60 лет или 3нг/мл и 10,0 нг/мл (мужчины в возрасте от 60 лет), 6706 участников исследования имели данные пункционной биопсии предстательной железы, прежде всего в соответствии с протоколом, то есть не из-за симптомов или клинического подозрения на заболевание), доступные для анализа для определения с целью определения баллов за шкалой Глисона. В 1517 участники исследования были диагностированы карцином предстательной железы. выявленных биопсией карцином предстательной железы в обеих группах лечения диагностировали как низкой степени злокачественности (5-6 баллов по шкале Глисона, 70%).

В группе дутастерида (n=29, 0,9%) наблюдалась более высокая частота карциномы простаты по шкале Глисона 8-10 (n=29, 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n=19, 0,6%) ( р=0,15). В течение 1-2 лет количество пациентов с раком по шкале Глисона 8-10 было одинаковым в группе дутастерида (n=17, 0,5%) и в группе плацебо (n=18, 0,5%). Через 3-4 года в группе дутастерида булдиагностировано больше случаев рака с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона (n=12, 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1, <0,1%) (р= 0,0035). Данные по применению более 4 лет отсутствуют. Процент участников исследования, у которых диагностирован рак 8-10 баллов по шкале Глисона, был постоянным в течение обоих периодов исследования (1-2 и 3-4 года) в группе дутастерида (0,5% в каждом периоде), в то время как в группе плацебо процент участников исследования с диагнозом рака 8-10 баллов по шкале Глисона был ниже на 3-4 году, чем в период 1-2 года (<0,1% по сравнению с 0,5%). Не было статистически значимой разницы в заболеваемости раком 7-10 баллов по шкале Глисона между дутастеридом и плацебо.

После завершения исследования REDUCE пациенты наблюдались еще 2 года. Большинство пациентов в течение этого времени больше не получали ингибиторов 5-альфа-редуктазы. У 216 из этих пациентов биопсия простаты была выполнена в связи с клинически подозреваемым заболеванием. В течение этих двух лет заболеваемость раком предстательной железы составляла 1,2% в бывшей группе дутастерида и 0,7% в бывшей группе плацебо. За этот период не диагностирован ни один случай опухоли 8-10 баллов по шкале Глисона.

В 4-летнем исследовании ДГПЖ (CombAT), где биопсия проводилась несоответственно протоколу, а все диагнозы карциномы предстательной железы основывались на биоптатах по причине, частота рака по шкале Глисона 8-10 составила 0,5% для дутастерида (n=8). 0,7% для тамсулозина (n=11) и 0,3% для комбинированной терапии (n=5).

На сегодняшний день нет позиции относительно потенциальной причинно-следственной связи между дутастеридом и карциномой предстательной железы высокой степени злокачественности, а клиническая значимость неоднозначных данных на данный момент неизвестна.

Несколько эпидемиологических исследований не выявили увеличения смертности от рака предстательной железы при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы.

Карцинома молочной железы

В 2-летних клинических испытаниях монотерапии дутастеридом, в которых было достигнуто в общей сложности 3374 пациенто-года влияния дутастерида, а также в течение 2-летнего незарегистрированного открытого расширенного исследования, было выявлено 2 случая карциномы молочной железы у пациентов, получавших дутастерид. пациента, получавшего плацебо. Соответствующие наблюдения были также зарегистрированы в постмаркетинговый период. Однако в двух 4-летних исследованиях CombAТ и REDUCE (в общей сложности 17489 пациенто-летнего воздействия только дутастерида и 5027 пациенто-летнего влияния дутастерида и тамсулозина в комбинации) не было никаких дополнительных случаев рака молочной железы в какой-либо из групп лечения.

Фармакокинетика.

Исследование биоэквивалентности однократной дозы проводили как натощак, так и после еды. Для тамсулозинового компонента в комбинации дутастерид-тамсулозин после еды наблюдалось понижение СМакс на 30% по сравнению с состоянием натощак. Снижение потребления пищи на 30% не влияло на AUC тамсулозин. Прием пищи не влияет на биодоступность дутастерида.

Всасывание

Дутастерид

После перорального однократного приема 0,5 мг дутастерида время достижения его пиковой концентрации в сыворотке крови составляло 1-3 часа. Абсолютная биодоступность составила примерно 60% по сравнению с внутривенной инфузией в течение 2 часов.

Тамсулозин

Тамсулозин гидрохлорид всасывается из желудочно-кишечного тракта и почти полностью биологически доступен. Пиковая концентрация тамсулозина в плазме крови достигается через 6 ч после приема однократной дозы после еды.

Тамсулозин гидрохлорид имеет линейную кинетику всасывания. Равновесная концентрация достигается через 5 дней при приеме 1 раз в сутки. Скорость всасывания гидрохлорида тамсулозина снижается, если недавно была принята пища. Равномерному всасыванию может способствовать постоянный прием гидрохлорида тамсулозина через 30 минут после одного и того же приема пищи ежедневно.

Уровень тамсулозина в плазме крови демонстрирует значительную изменчивость между индивидуумами как после однократного, так и многократного приема.

Равновесное состояние

Дутастерид

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css) примерно 40 нг/мл достигается через 6 месяцев при суточной дозе 0,5 мг дутастерида. Через 1 месяц уровень дутастерида в сыворотке крови достигает 65%, а через 3 месяца – примерно 90% равновесной концентрации.

Равновесная концентрация в сперме также достигается через 6 месяцев.

Распределение

Дутастерид

Дутастерид имеет большой объем распределения (300-500 л) и высокую связываемость с белками плазмы крови (>99,5%; альбумин и альфа-1-кислый гликопротеин).

После 12 месяцев приема средняя концентрация дутастерида в сперме составляла 3,4 нг/мл (диапазон: 0,4-14 нг/мл), то есть в среднем 11,5% уровня в сыворотке крови. 

Тамсулозин

Объем распределения гидрохлорида тамсулозина низкий (приблизительно 0,2 л/кг). Тамсулозин гидрохлорид очень интенсивно (от 94% до 99%) связывается с белками плазмы человека, в первую очередь с альфа-1-кислым гликопротеином (AAG).

Метаболизм

Дутастерид

Дутастерид активно метаболизируется. Он предпочтительно гидроксилируется и дегидратируется к неактивным метаболитам. Выявлены 4 основных и 6 второстепенных метаболитов. In vitro препарат гидроксилировали с помощью СYР3А4.

Тамсулозин

Тамсулозин гидрохлорид широко и медленно метаболизируется в печени с помощью ферментов цитохрома Р450. Данные in vitro указывают на то, что CYP3A4 и CYP2D6, а также некоторые другие изоферменты CYP в меньшей степени участвуют в метаболизме тамсулозина. Однако основная его доля содержится в плазме как исходное соединение. Ни один метаболит не более активен или токсичен, чем исходное соединение. Перед выводом с мочой метаболиты гидрохлорида тамсулозина подвергаются связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Вывод

Дутастерид

5,4% введенной дозы выводится в неизмененном виде с калом; остальные выводятся в виде метаболитов. В моче можно обнаружить только следы (менее 0,1% дозы) исходного соединения.

Клиренс дутастерида низкий. Период полувыведения составляет 3-5 недель.

Тамсулозин

После перорального приема тамсулозина в виде капсул с модифицированным высвобождением период полувыведения после однократного приема дозы во время еды составлял примерно 10 часов или примерно 13 часов от равновесного состояния. Приблизительно 10% исходного соединения выводится в неизмененном виде с мочой.

Кинетика в отдельных группах пациентов

Фармакокинетические исследования дутастерида-тамсулозина в отдельных группах не проводились. Следующие утверждения отображают доступную информацию об отдельных компонентах.

Нарушения функции печени

Дутастерид

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не исследовалось (см. раздел «Особенности применения»).

Тамсулозин

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (А или В по шкале Чайлда-Пью) клинически значимых изменений в фармакокинетике гидрохлорида тамсулозина не наблюдалось. Фармакокинетику гидрохлорида тамсулозина не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (С по шкале Чайлда-Пью).

Нарушение функции почек ·

Дутастерид

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку с мочой выводится менее 0,1% дозы, не следует ожидать влияния на его уровень в сыворотке крови.

Тамсулозин

У пациента с нарушением функции почек от легкого до умеренного (30 < CLкр < 70 мл/мин/1,73 м²) или среднего и тяжелого (10 < CLкр < 30 мл/мин/1,73 м2) степени не наблюдалось клинически значимых изменений в фармакокинетике тамсулозина по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с терминальной почечной недостаточностью (CLкр < 10 мл/мин/1,73 м2) не исследовались.

Пациенты пожилого возраста 

Дутастерид

Нет статистически значимых различий в фармакокинетике у пациентов старше 50-65 лет и 70 лет по сравнению с младшими субъектами.

Тамсулозин

Полученные данные показывают, что у пациентов 55-75 лет общая экспозиция примерно на 40% выше, чем у молодых мужчин.

Лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

Уменьшение риска острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ.

-ортостатическая гипотензия в анамнезе;

- тяжелая печеночная недостаточность;

-женщины, дети и подростки (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Дети»);

- повышенная чувствительность к тамсулозину, дутастериду, другим компонентам препарата или другим ингибиторам 5-альфа-редуктазы;

-повышенная чувствительность к арахису или сое. Адель® Д содержит соевый лецитин, который может содержать следы белка сои.

Исследований взаимодействий комбинации дутастерид-тамсулозин не проводилось.

Фармакокинетические взаимодействия

Взаимодействие с ферментной системой СYР450 

Дутастерид

Дутастерид метаболизируется СYРЗА4. Снижение клиренса, вызванное одновременным применением ингибиторов СYРЗА4, не считается клинически значимым из-за широкого терапевтического диапазона. In vitro препарат не метаболизируется СYР1А2, СYР2А6, СYР2D6, CYP2E1, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19 или СYР2В6. Дутастерид не оказывает ингибирующих эффектов на ферменты цитохрома Р450 in vitro и не индуцирует ферменты цитохрома Р450 в исследованиях на крысах и собаках.

Тамсулозин

Одновременное применение тамсулозина с ингибиторами СYРЗА4 или CYP2D6 может привести к повышению экспозиции тамсулозина. Одновременное применение с кетоконазолом (мощным ингибитором СYРЗА4) приводило к увеличению Смах и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Одновременное применение с пароксетином (мощным ингибитором CYP2D6) приводило к увеличению Смах и AUC тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно.

Эффекты одновременного применения как ингибиторов СYРЗА4, так и CYP2D6 у пациентов, получавших лечение тамсулозином, клинически не оценивали. В этом случае возможно существенное увеличение экспозиции тамсулозина.

Взаимодействие с пероральными антикоагулянтами

Дутастерид

Дутастерид не показал влияния на связывание варфарина, аценокумарола или фенпрокумона с белками плазмы крови in vitro.

Тамсулозин

Исследований взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Тамсулозин не влиял на фармакокинетику или эффективность аценокумарола у здоровых добровольцев. Влияние аценокумарола на фармакокинетику тамсулозина не исследовалось. Нет исследований взаимодействия с фенпрокумоном. У пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, значение МНО следует тщательно контролировать в течение 2-3 месяцев в начале и при прекращении лечения дутастеридом-тамсулозином.

Другие фармакокинетические взаимодействия

Дутастерид

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между дутастеридом и тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином или холестирамином. Дутастерид не вытеснял диазепам или фенитоин из белков плазмы in vitro и сам по себе тоже не вытеснялся.

Тамсулозин

Одновременное применение гидрохлорида тамсулозина и фуросемида приводило к снижению CМакс и AUC тамсулозина гидрохлорида на 11-12%. Эти изменения не считаются клинически значимыми, и коррекция дозы не требуется.

В клинических исследованиях тамсулозин не влиял на фармакокинетику атенолола, дигоксина, эналаприла, нифедипина или теофиллина.

Фармакодинамические взаимодействия

Тамсулозин

В трех исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой атенололом, эналаприлом или нифедипином, тамсулозин не оказывал существенного влияния на артериальное давление по сравнению с плацебо.

Перед началом лечения Адель® Д пациента следует обследовать, чтобы исключить другие причины симптомов.

Из-за риска развития побочных реакций на оба действующих вещества Адель® Д можно применять только после тщательной оценки пользы и риска для пациента, а также тщательного анализа других вариантов лечения (например, монотерапия).

Пациенты со значительным объемом остаточной мочи и/или серьезным нарушением выделения мочи необходимо тщательно контролировать на предмет наличия острых или хронических признаков задержки мочи.

Обследование для исключения рака предстательной железы, включая пальцевое ректальное исследование, следует провести перед началом терапии.® Д. Эти исследования следует повторять через регулярные промежутки времени во время терапии.

Карцинома предстательной железы

Результаты двух долгосрочных клинических исследований (исследование дутастерида REDUCE и исследования финастерида РСРТ) у мужчин с повышенным риском развития рака предстательной железы выявили высшую частоту карциномы предстательной железы (по шкале Глисона 8-10 баллов) у мужчин, получавших инги дутастерид или финастерид) по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Связь между ингибиторами 5-альфа-редуктазы и карциномой предстательной железы высокой степени злокачественности на сегодняшний день не выяснена. Пациенты, принимающие Адель® Д, должны регулярно проходить обследование на наличие потенциальных признаков рака предстательной железы, включая тест на ПСА.

Изменения простат-специфического антигена (ПСА)

Концентрация ПСА в сыворотке крови является важным компонентом для раннего выявления рака предстательной железы. Лечение комбинацией дутастерид-тамсулозин вызывает среднее снижение уровня ПСА в сыворотке крови примерно на 50% через 6 мес лечения (со значительными межиндивидуальными вариациями, стандартное отклонение 30%). В результате концентрации ПСА в пределах нормы у пациентов, получающих дутастерид-тамсулозин, не разрешают исключить карциному предстательной железы.

Поэтому через 6 месяцев лечения.® Д должно быть проведено новое определение уровня ПСА, а результат этого определения будет использоваться как исходный уровень для будущих тестов. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА по сравнению с самым низким уровнем во время лечения дутастеридом-тамсулозином может свидетельствовать о наличии карциномы предстательной железы или плохой комплаентности и поэтому должно тщательно оцениваться, даже если эти значения все еще находятся в пределах нормы для мужчин, которые не принимают Ингибиторы 5-альфаредуктазы. При интерпретации значения ПСА для пациента, принимающего дутастерид, для сравнения следует искать предыдущие значения ПСА.

Уровень ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного к общему ПСА остается неизменным во время терапии дутастеридом-тамсулозином. Если врач решит использовать процент свободного ПСА в качестве вспомогательного средства при выявлении карциномы предстательной железы, то во время лечения Адель® Корректировка измеренного значения не требуется.

Карцинома молочной железы

Карцинома молочной железы у мужчин очень редко встречается в общей популяции. У мужчин, получавших дутастерид как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом наблюдении, сообщалось о редких случаях рака молочной железы. Однако два эпидемиологических исследования показали, что пациенты, получавшие ингибиторы 5-альфа редуктазы (дутастерид или финастерид), не имели повышенного риска развития рака молочной железы. На сегодняшний день до конца не известно, может ли существовать причинная связь между длительным применением ингибитора 5-альфа-редуктазы и появлением карциномы молочной железы у мужчин.

Однако врач, назначающий препарат, должен рекомендовать пациентам немедленно сообщать о всех изменениях в ткани молочной железы (например, уплотнении) или выделении из сосков.

Интраоперационный синдром атонической радужки

Во время офтальмологической операции (операция катаракты и глаукомы) у некоторых пациентов, получавших блокаторы альфа-1-адренорецепторов, например тамсулозин, наблюдался интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР). Исар характеризуется атонической радужной оболочкой глаза, прогрессирующим интраоперационным миозом, несмотря на предварительное лечение стандартными мидриатическими средствами, и потенциальным выпадением радужки в направлении разреза для факоэмульсификации. Исар может повысить риск глазных осложнений во время и после операции, и хирург должен быть готов соответственно откорректировать хирургические методы, если это необходимо.

Не рекомендуется приступать к лечению тамсулозином пациентам, у которых в ближайшее время планируется хирургическое вмешательство на глазах. Однако неизвестно, будет ли положительный эффект после прекращения приема тамсулозина за 1-2 недели до вмешательства. Также были сообщения об ИСАР у пациентов, прекративших прием тамсулозина за некоторое время до вмешательства.

Гипотония

Во время лечения блокаторами альфа-1-адренорецепторов, такими как тамсулозин, может развиться ортостатическая гипотензия, которая в единичных случаях может привести к обмороку. Особая осторожность необходима при назначении препарата пациентам, у которых уже наблюдались гемодинамические гипереакции во время предварительной терапии блокаторами альфа-1-рецепторов, а также пациентам, получающим антигипертензивную терапию. Теоретически существует риск усиления гипотензивных эффектов при одновременном применении гидрохлорида тамсулозина с антигипертензивными препаратами, такими как анестетики, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы (ФДЭ5) или другие блокаторы альфа-1-адренорецепторов. Поэтому Адель® Д не рекомендуется применять в комбинации с другими блокаторами альфа-1-адренорецепторов и следует с осторожностью применять в комбинации с ингибиторами ФДЭ5.

Пациентов, начавших лечение Адель® Д, следует предупредить, что они должны сесть или лечь при появлении первых признаков ортостатической гипотензии (головокружения) до исчезновения симптомов.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты

Пациентам с ишемической болезнью сердца необходимо с осторожностью применять тамсулозин из-за возможного риска гипотензивных эффектов.

В двух 4-летних исследованиях случаи (острой или хронической) сердечной недостаточности наблюдались чаще при комбинации дутастерида и альфа-блокаторов (прежде всего тамсулозина), чем при монотерапии дутастеридом или альфа-блокатором (частота 0,1% с дутастеридом, 0,2% альфа-блокатором и 0,6% с комбинацией). Однако общее количество сердечно-сосудистых побочных реакций не отличалось между тремя группами лечения. На данный момент нет доказательств причинно-следственной связи между приемом препаратов и возникновением сердечной недостаточности, особенно потому, что у большинства больных были такие основные заболевания, как артериальная гипертензия или ишемическая болезнь сердца. В некоторых случаях симптомы сердечной недостаточности появлялись только после более чем одного года терапии.

В мета-анализе данных в целом n=8802 пациентов из 12 рандомизированных плацебо- или активно контролируемых клинических исследований не выявлено постоянного и статистически значимого повышения относительного риска сердечной недостаточности (ВР 1,05; 95% ДИ 0,71-1,57), острого инфаркта миокарда (ВР 1,00; 95 % ДИ 0,77-1,30) или цереброваскулярных событий (ВР 1,20; 95% ДИ 0,88-1,64).

Негативное влияние на репродуктивную систему

Одновременное применение дутастерида и тамсулозина приводило к усилению побочных реакций со стороны органов репродуктивной системы и молочных желез по сравнению с монотерапией дутастеридом или тамсулозином, особенно в начале лечения (т.е. в течение первых 6-12 месяцев).

Соответствующие случаи, выявленные в 4-летнем исследовании CombAТ, были следующими: импотенция (комбинация: 6%, дутастерид: 5%, тамсулозин: 3%), измененное (нарушенное) либидо (комбинация: 5%, дутастерид: 4%, тамсулозин: 2%), нарушение эякуляции (комбинация: 9 %, дутастерид: 1%, тамсулозин: 3%.

Репродуктивная функция

Исследование фертильности при приеме дутастерида с участием 50 добровольцев выявило, хотя и с заметными межиндивидуальными вариациями, снижение общего количества сперматозоидов, общего объема спермы и подвижности сперматозоидов, хотя средние значения оставались в пределах нормы. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменились. Два субъекта продемонстрировали снижение количества сперматозоидов на 90% через 52 недели, которое частично восстановилось во время контрольного обследования через 24 недели. Клиническая значимость влияния дутастерида на свойства спермы и фертильность отдельных пациентов неизвестна.

Влияние гидрохлорида тамсулозина на количество или функцию сперматозоидов не исследовалось.

Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Дутастерид интенсивно метаболизируется и имеет период полувыведения от 3 до 5 недель.® Д следует применять с осторожностью пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Поскольку также нет соответствующих данных относительно применения тамсулозина при тяжелых нарушениях функции печени, Адель® Д противопоказан при тяжелых заболеваниях печени.

Нарушение функции почек

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику тамсулозина у пациентов с клиренсом креатинина <10 мл/мин не исследовалось. Поэтому Адель® Д следует применять с осторожностью этим пациентам. Нет фармакокинетических данных по почечной недостаточности для дутастерида; однако из-за минимального выведения дутастерида почками не следует ожидать влияния почечной недостаточности на его фармакокинетику.

Ингибиторы СYРЗА4 и CYP2D6 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Одновременное применение тамсулозина с ингибиторами СYРЗА4 может увеличить экспозицию тамсулозина. В частности, медленные метаболизаторы СYР2D6, получающие одновременное лечение мощными ингибиторами СYРЗА4, имеют риск значительного увеличения действия тамсулозина. Поскольку полиморфизм CYP2D6 обычно неизвестен за пределами клинических исследований.® Д, как правило, не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами СYРЗА4 (например, итраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, кларитромицином, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром).

Адель® Д следует применять с осторожностью в комбинации с умеренными ингибиторами СYРЗА4 (например, эритромицином, флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом). Особенно это касается тех случаев, когда пациент получает мощный или умеренный ингибитор СYР2D6 (например, пароксетин) или препарат, который одновременно ингибирует СYРЗА4 и СYР2D6 (например, амиодарон, циметидин, иматиниб).

Прекращение приема Адель® Д

При прекращении приема Адель® Д предстательной железы может восстановить свой размер до начала лечения. Поэтому пациенты должны находиться под надлежащим наблюдением на предмет рецидива симптоматической аденомы простаты.

Контакт кожи с содержанием капсулы

Поскольку активное вещество дутастерид всасывается через кожу, следует избегать контакта с протекающими капсулами. В случае контакта с протекающими капсулами пораженный участок необходимо немедленно и тщательно промыть водой с мылом.

Женщинам, если они беременны или планируют забеременеть, не следует контактировать с раздавленными или сломанными капсулами.® Д из-за потенциальной абсорбции дутастерила и возможных рисков для плода мужского пола (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дисфагия

Дутастерид-тамсулозин не исследовался у пациентов с дисфагией (например, стенозообразные изменения пищевода или неврологические заболевания, связанные с нарушением моторики пищевода). Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Это лекарственное средство содержит 112,65 мг пропиленгликоля в каждой капсуле.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на твердую капсулу, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Адель® Д противопоказан женщинам.

Исследований влияния дутастерида-тамсулозина на беременность и период лактации не проводилось.

Следующие утверждения отображают доступную информацию об отдельных компонентах.

Беременность

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут ингибировать развитие наружных половых органов у плодов мужского пола. Поскольку дутастерид всасывается через кожу, следует избегать контакта с ним во время беременности (особенно с протекающими капсулами). Неизвестно, можно ли нанести вред плоду мужского пола, если мать контактирует со спермой мужчины, лечившегося дутастеридом.

Лактация

Неизвестно, проникает ли дутастерид или тамсулозин в грудное молоко человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию дутастерида-тамсулозина на способность выполнять задачи, требующие здравомыслия или моторных или когнитивных способностей, не проводилось. Однако пациентам следует сообщить о том, что симптомы ортостатической гипотензии (например, головокружение) и нарушения зрения могут возникать в некоторых случаях при применении Адель.® Д, что может усугубить способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Для перорального применения.

Рекомендуемая доза – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки.

Адель® Д следует принимать в течение 30 минут после еды и обязательно запивать стаканом воды. Категорически нельзя принимать на голодный желудок.

Рекомендуется принимать препарат ежедневно в одно и то же время.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывать или иным образом вскрывать, поскольку содержимое капсулы может привести к раздражению слизистой ротоглотки (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Нет опыта применения пациентам с нарушением функции печени. Адель® Д следует применять с осторожностью пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). 

Адель® Д противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет опыта применения пациентам с почечной недостаточностью. Поэтому Адель® Д
следует применять с осторожностью, особенно пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Дети.

Адель® Д не назначается детям и подросткам.

Нет данных по передозировке дутастеридом-тамсулозином. Следующие утверждения отображают доступную информацию об отдельных компонентах.

Дутастерид

В исследованиях на добровольцах однократные суточные дозы дутастерида до 40 мг (эквивалентно 80-кратному превышению терапевтической дозы) назначали в течение 7 дней без значительных опасений по безопасности. В клинических исследованиях субъектам назначали дозы 5 мг/сут в течение 6 месяцев без дополнительных побочных эффектов по сравнению с теми, которые наблюдались при применении рекомендуемой дозы. Специфического антидота для дутастерида не существует.

При подозрении на передозировку следует начать симптоматическое лечение.

Тамсулозин

Сообщалось о случаях острой передозировки тамсулозина в дозе 5 мг. В этих случаях наблюдались острая гипотензия (систолическое АД 70 мм рт.ст.), рвота и диарея. В случае возникновения острой гипотензии после передозировки тамсулозином необходимо принять меры для поддержания сердечно-сосудистой системы. Артериальное давление и частота сердечных сокращений можно нормализовать, вложив пациента. Если это не помогло, можно применить плазмозаменители, а при необходимости – вазопрессоры. Диализ вряд ли поможет выведению тамсулозина из организма, поскольку тамсулозин почти полностью связывается с белками плазмы. Для уменьшения абсорбции можно вызвать рвоту. Если была принята большая доза, может быть полезно применение активированного угля и осмотических слабительных.

Исследований фазы ІІІ с дутастеридом-тамсулозином не проводилось. Однако информация об одновременном применении доступна в исследовании CombAT, в котором сравнивали дутастерид 0,5 мг и тамсулозин 0,4 мг в комбинации или отдельно один раз в сутки в течение 4 лет. Кроме того, доступна информация о профиле безопасности отдельных компонентов (дутастерида и тамсулозина).

Побочные реакции, о которых наиболее часто сообщалось при одновременном применении дутастерида и тамсулозина, влияли на органы репродуктивной системы и молочных желез. См. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении одного из двух видов монотерапии (в клинических исследованиях и/или в ходе постмаркетингового наблюдения или в исследовании с одновременным применением, перечислены ниже по системам органов и частоте (если необходима классификация отдельных побочных реакций на одно из двух действующих веществ). см. информацию для однокомпонентного лекарственного средства).

При классификации побочных реакций использовали следующую частоту: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000) , < 1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (преимущественно на основе спонтанных сообщений при постмаркетинговом наблюдении, точную частоту невозможно оценить).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные

Неизвестно: карцинома молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы

Нечасто: сыпь, зуд, крапивница.

Редко: ангионевротический отек.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Психические расстройства

Часто: понижение либидо.

Очень редко: удрученное настроение.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Редко: обмороки.

Со стороны органов зрения

Неизвестно: затуманивание зрения, нарушение зрения.

Были также сообщения о связи между появлением интраоперационного синдрома атонической радужной оболочки (ИСАР) во время операции по катаракте и глаукоме и лечению тамсулозином (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: ускоренное сердцебиение, ортостатическая гипотензия.

Неизвестно: тахикардия, аритмия (например, фибрилляция предсердий).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто: ринит.

Неизвестно: носовое кровотечение, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: тошнота, запор, диарея, рвота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Неизвестно: эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: импотенция, нарушение эякуляции (например ретроградная эякуляция), гинекомастия, боль в молочных железах.

Очень редко: приапизм, боли в яичках и отек.

Неизвестно: стойкие нарушения сексуальной функции (такие как импотенция, нарушение эякуляции, снижение либидо), в том числе после прекращения лечения.

Общие расстройства

Нечасто: астения.

2 года.

Срок годности после первого раскрытия – 90 дней.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 капсул во флаконе. По 1 флакону в пачке.

За рецептом.

Лабораторіос Леон Фарма, С.А. (Laboratorios Leon Farma, S.A.).

Полигона Индастриал Наватехера, К/Ла Валлина, с/н, ВИЛЬЯКИЛАМБРЕ-Леон, 24008 Леон, Испания (Poligono Industrial Navatejera, CI La Vallina s/n, VILLAQUILAMBRE-Leon, 24008 Леон, Spain).

АО «Формак»

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63