Актемра раствор для инъекций 162 мг/0,9 мл в шприцах по 1 мл 4 шт

• 1 предварительно наполненный шприц содержит тоцилизумаба 162 мг/0,9 мл;
• вспомогательные вещества: полисорбат 80, L-аргинин гидрохлорид, L-метионин, L гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или любого другого компонента препарата.

Активные, тяжелые инфекции.

Лечение ревматоидного артрита.

Рекомендуемая доза для лечения ревматоидного артрита - 162 мг, 1 раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Данные о переводе пациента по применению препарата Актемра® в лекарственной форме для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения в фиксированной дозе ограничены. Нужно соблюдать интервал применения 1 неделю.

При переводе пациента по применению препарата в виде внутривенной инъекции в подкожную первую дозу при подкожном применении следует вводить вместо следующей внутривенной дозы, под наблюдением квалифицированных медицинских работников.

Лечение гигантоклеточного артериита.

Рекомендуемая доза для лечения гигантоклеточного артериита - 162 мг один раз в неделю подкожно в сочетании с сокращением курса глюкокортикоидов. Лекарственное средство Актемра® в режиме монотерапии можно использовать после отмены глюкокортикоидов.

Активные заболевания и нарушения функции печени

Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует с осторожностью назначать лечение пациентам с активными заболеваниями или нарушением функции печени.

Беременные

Не следует применять препарат Актемра® во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года, не установлены.

Водители

Препарат Актемра® имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Данные о передозировке лекарственного средства Актемра® ограничены. При одной случайной передозировке, при внутривенном введении препарата в дозе 40 мг/кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено побочных эффектов.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (летальная).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex и Herpes zoster; дивертикулит.

Расстройства обмена веществ, метаболизма: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нефролитиаз.

Хранить при температуре от 2 до 8°С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Действующее вещество : tocilizumab;

1 предварительно наполненный шприц содержит тоцилизумаба 162 мг/0,9 мл;

Другие составляющие: полисорбат 80, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин, L‑гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Или

Полисорбат 80, L-аргинин, L-аргинин гидрохлорид, L-метионин, L гистидин, L-гистидин гидрохлорид моногидрат, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной бесцветной до слегка желтоватой, сильно опалесцирующей, с величиной опалесцирующей не более 30,0 турбидиметрических единиц по формазину, окрашена не интенсивнее эталона Y4.

Иммуносупрессанты, ингибиторы интерлейкина.

Код ATX L04А C07.

Фармакодинамика

Тоциллизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено на человеческие растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1).

Механизм действия

Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, продуцирование белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, включая воспалительные заболевания, остеопороз и новообразования.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях лекарственного средства ^{Актемра} наблюдалось резкое уменьшение уровней С-реактивного белка (CPБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), сывороточного амилоида А (СAA) и фибриногена. В соответствии с влиянием на реагенты острой фазы лечение препаратом ^{Актемра} было связано с уменьшением количества тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина благодаря действию препарата ^{Актемра} , которое приводило к уменьшению эффекта IЛ-6 на продуцирование гепсидина и, в свою очередь, к увеличению наличия железа. У пациентов, леченных препаратом ^{Актемра} , уже на вторую неделю наблюдалось уменьшение уровней CPБ до пределов нормы, которое поддерживалось в течение лечения.

В клиническом исследовании лечения гигантоклеточного артериита WA28119 наблюдалось аналогичное быстрое снижение показателей СРБ и СОЭ вместе с незначительным увеличением средней концентрации гемоглобина в крови.

У здоровых добровольцев, которым назначалось лекарственное средство ^{Актемра} в дозах от 2 до 28 мг/кг внутривенно и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снизилось до самого низкого уровня на 2–5-й день после назначения. Впоследствии число нейтрофилов возвращалось к исходному уровню, что зависело от дозы.

Пациенты после применения препарата ^{Актемра} демонстрируют по сравнению со здоровыми людьми снижение абсолютного числа нейтрофилов.

Эффективность препарата ^{Актемра} при введении подкожно в ослаблении симптомов ревматоидного артрита (РА) и рентгенологический ответ оценивали в двух рандомизированных, двойно слепых, контролируемых, многоцентровых исследованиях. В исследование I (ПЖ-И) были включены пациенты в возрасте > 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР), которые имели в начале исследования по крайней мере 4 сустава с болью и 4 сустава с отеком. Все пациенты получали базовую небиологическую терапию заболевания-модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПВП). Для исследования II (ПЖ-II) были вовлечены пациенты в возрасте > 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями AКС, которые имели в начале исследования по меньшей мере 8 суставов с болью и 6 суставов с отеком.

Перевод с внутривенного введения 8 мг/кг один раз в 4 нед на подкожное применение 162 мг один раз в неделю влияет на экспозицию у пациента. Степень изменения зависит от массы тела пациента (увеличена у пациентов с малой массой тела и уменьшена у пациентов с большой массой тела), но клинический результат соответствует наблюдаемому у пациентов при внутривенном введении.

Эффективность и безопасность препарата ^{Актемра} при введении подкожно при гигантоклеточном артериите (ГКА) оценивали в рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании WA28119.

Все пациенты получали базовую глюкокортикоидную терапию (преднизон).

Был выявлен статистически значимый эффект лечения препаратом Актемра по сравнению с плацебо относительно достижения стойкой ^{бесстероидной} ремиссии на 52 неделе применения препарата ^{Актемра} в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона в течение 26 недель по сравнению с плацебо в комбинации с постепенным снижением дозы преднизона. с постепенным понижением дозы преднизона в течение 52 недель.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Актемра^® характеризуется нелинейной элиминацией, которая представляет собой сочетание линейного клиренса и элиминации Михаэлиса - Ментен. Нелинейная часть элиминации препарата ^{Актемра} приводит к более чем дозопропорциональному росту экспозиции. Фармакокинетические параметры препарата ^{Актемра} не изменяются со временем. Ввиду зависимости общего клиренса от концентрации препарата ^{Актемра} в сыворотке крови период полувыведения также зависит от концентрации и изменяется в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови. Популяционный фармакокинетический анализ в любой популяции пациентов, протестированный до сих пор, показывает отсутствие связи между мнимым клиренсом и наличием антител к препарату.

Ревматоидный артрит (РА)

Внутривенный ввод

Фармакокинетические параметры препарата ^{Актемра} оценивались с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат ^{Актемра} в дозе 4 или 8 мг/кг путем одночасовой инфузии каждые 4 недели в течение 24 нед. 1 раз в 2 недели в течение 24 недель.

Параметры (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение (СВ)), оцененные для дозы препарата ^{Актемра} 8 мг/кг при введении каждые 4 недели: площадь под кривой «концентрация – время» в равновесном состоянии (AUC) равна 38 000 ± 13 000 ч/мкг/мл, минимальная концентрация (Cmin) составляет 15,9 ± 13,1 мкг/мл, а максимальная (Cmax) – 182 ± 50,4 мкг/мл, коэффициент накопления для AUC и Cmax были небольшими – 1,32 и 1,09 соответственно. Коэффициент накопления был больше для Cmin (2,49), что было ожидаемым из-за влияния нелинейного клиренса при более низких концентрациях. Равновесное состояние для Cmax достигалось после первого введения и через 8 и 20 недель применения для AUC и Cmin соответственно. AUC, Cmin и Cmax лекарственного средства ^{Актемра} возрастали с увеличением массы тела пациента. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (±СВ) AUC, Cmin и Cmax препарата ^{Актемра} в равновесном состоянии составляли 50 000 ± 16 800 мкг/ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 5 3 мкг/мл соответственно, что превышает средние значения экспозиции в популяции пациентов (т. е. пациентов с любой массой тела), указанных выше. Кривая «доза – ответ» тоцилизумаба сглаживается при более высокой экспозиции, следствием чего является меньший прирост эффективности с каждым увеличением концентрации препарата ^{Актемра} таким образом, что у пациентов, получавших препарат ^{Актемра} в дозе > 800 мг, не продемонстрировано клинически значимого увеличения эффективности. . Поэтому не рекомендуется применять на инфузию дозу препарата ^{Актемра} , превышающую 800 мг (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

У пациентов с РА центральный объем распределения составлял 3,72 л, периферический объем распределения – 3,35 л, как следствие объем распределения в равновесном состоянии – 7,07 л.

Вывод

После введения препарат ^{Актемра} выводится из системного кровотока в два этапа. Общий клиренс препарата ^{Актемра} зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составляет 9,5 мл/час. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях препарата ^{Актемра} . При более высоких концентрациях препарата ^{Актемра} преобладает линейный клиренс из-за насыщения пути нелинейного клиренса.

Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. В равновесном состоянии после применения дозы 8 мг/кг каждые 4 недели эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно со снижением концентрации при интервале применения от 18 до 6 дней.

Линейность

Фармакокинетические параметры препарата ^{Актемра} не изменяются во времени. Более чем дозопропорциональное увеличение AUC и Cmin отмечалось для доз 4 и 8 мг/кг каждые 4 недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчеты AUC и Cmin были соответственно в 3,2 и 30 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг.

Подкожное введение

Фармакокинетические параметры препарата ^{Актемра} определялись с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 3552 пациентов с РА, получавших подкожно инъекцию препарата ^{Актемра} в дозе 162 мг 1 раз в неделю, 162 мг 1 раз в 2 недели или 4 или 4 внутривенно каждые 4 недели в течение 24 недель.

Фармакокинетические параметры препарата ^{Актемра} не изменяются в зависимости от времени. Для препарата ^{Актемра} в дозе 162 мг 1 раз в неделю прогнозируемая средняя (±СВ) AUC1 неделя, Cmin и Cmax в равновесном состоянии составляли 7970 ± 3432 мкг•ч/мл, 43,0 ± 19,8 мкг/мл и 49, 8±21,0 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Cmin и Cmax составляли 6,32, 6,30 и 5,27 соответственно. Равновесное состояние для AUC, Cmax и Cmin было достигнуто после 12 недель применения.

Для препарата ^{Актемра} в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели прогнозируемая средняя (±СВ) AUC2 недели, Cmin и Cmax в равновесном состоянии составляли 3430 ± 2660 мкг/ч/мл, 5,7 ± 6,8 мкг/мл и 13 ,2±8,8 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC, Cmin и Cmax составляли 2,67, 6,02 и 2,12 соответственно. Равновесное состояние для AUC и Cmin было достигнуто после 12 недель и для Cmax – после 10 недель применения.

Абсорбция

У пациентов с РА после подкожного введения время до достижения пика максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляло 2,8 дня. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составила 79%.

Вывод

При применении препарата в виде подкожной инъекции эффективный период полувыведения (t1/2) составляет до 13 дней при дозировке 162 мг 1 раз в неделю у пациентов с РА в равновесном состоянии.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика лекарственного средства ^{Актемра} у пациентов с сЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 140 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 12 мг каждые 2 недели (пациенты с массой тела

Данные по экспозиции после подкожного введения препарата пациентам с сЮИА в возрасте до 2 лет и массой тела менее 10 кг ограничены.

Минимальная масса тела при лечении препаратом ^{Актемра} для подкожного введения должна составлять не менее 10 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 1.

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ±СВ) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с сЮИА

*τ – 1 неделя или 2 недели для двух режимов подкожного введения.

Cmean – средняя концентрация.

После подкожного введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось до недели 12 применения при режимах дозировки 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Абсорбция

У пациентов с сЮИА после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения у пациентов с сЮИА составила 95%.

Распределение

У детей с ЮИА центральный объем распределения составлял 1,87 л, периферический объем распределения – 2,14 л, как следствие, объем распределения в равновесном состоянии – 4,01 л.

Вывод

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и составляет сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс был рассчитан как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе и составил 5,7 мл/час у детей с ЮИА. После подкожного введения эффективный t1/2 для препарата Актемра у пациентов с ^сЮИА в равновесном состоянии составлял до 14 дней при обоих режимах дозировки 162 мг один раз в неделю и один раз в 2 недели.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

Подкожное введение

Фармакокинетика лекарственного средства ^{Актемра} у пациентов с пЮИА определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 237 пациентов, получавших лечение препаратом в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 10 мг каждые 4 недели (пациенты с массой тела подкожно каждые 2 недели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг), 162 мг подкожно каждые 3 недели (пациенты с массой тела)

Таблица 2

Прогнозируемые фармакокинетические параметры (средние ±СВ) в равновесном состоянии после подкожного введения пациентам с пЮИА

*τ – 2 или 1 неделя для двух режимов подкожного введения.

После внутривенного введения примерно у 90% пациентов равновесное состояние достигалось до 12 нед применения при дозировке 10 мг/кг (масса тела

Абсорбция

У пациентов с пЮИА после подкожного введения период полуабсорбции составлял около 2 дней, а биодоступность – 96%.

Распределение

У детей с пЮИА центральный объем распределения составлял 1,97 л, периферический объем распределения – 2,03 л., как следствие, объем распределения в равновесном состоянии – 4,0 л.

Вывод

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с пЮИА показал, что масса тела влияет на линейный клиренс. Следовательно, следует учитывать зависимость дозы препарата от массы тела (см. таблицу 2).

После подкожного введения пациентам с ^пЮИА эффективный период полувыведения препарата ^{Актемра} составляет до 10 дней, если масса тела преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Подкожное введение

Фармакокинетика препарата ^{Актемра} у больных с ГКА была определена с использованием популяционной фармакокинетической модели и набора данных анализа 149 пациентов с ГКА, получавших 162 мг препарата подкожно еженедельно или 162 мг подкожно каждые две недели. Разработанная модель имела такую же структуру, как и раньше разработана популяционная фармакокинетическая модель, основанная на данных пациентов с РА (см. таблицу 3).

Таблица 3

Прогнозируемые фармакокинетические параметры среднее ± стандартное отклонение в стационарном состоянии после подкожного введения дозы при ГКА.

Стационарный профиль после еженедельного введения лекарственного средства ^{Актемра} был почти равным, с очень малыми колебаниями между минимальным и пиковым значениями, тогда как введение каждые две недели препарата ^{Актемра} отмечалось значительным колебанием концентрации. Приблизительно 90% стационарного состояния (AUCτ) было достигнуто к неделе 14 при введении каждые две недели и до недели 17 в группе еженедельного применения.

На основании текущей фармакокинетической характеристики минимальная концентрация препарата ^{Актемра} в стационарном состоянии на 50% выше в этой популяции по сравнению со средними концентрациями в большом наборе данных популяции с РА. Причина этих отличий не известна. Расхождения фармакокинетики не сопровождаются выраженными разногласиями в фармакодинамических параметрах, поэтому клиническая значимость расхождений неизвестна.

У пациентов с ГКА более высокий уровень экспозиции наблюдался у больных с меньшей массой тела. При применении режима дозировки 162 мг каждую неделю стационарное состояние Cavg было на 51% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Для режима дозирования 162 мг каждые 2 недели стационарное состояние Cavg было на 129% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой от 60 до 100 кг. Данные о пациентах более 100 кг ограничены (n = 7).

Абсорбция

После подкожного введения у больных с ГКА t½ всасывание составляло около 4 дней. Биодоступность подкожной формы препарата составила 0,8. Средние значения Tmax составляли 3 дня после еженедельной дозы препарата ^{Актемра} и 4,5 дня после применения тоцилизумаба 1 раз в две недели.

Распределение

У больных с ОКА центральный объем распределения составлял 4,09 л, периферический объем распределения – 3,37 л, в результате чего объем распределения в стационарном состоянии составил 7,46 л.

Вывод

Общий клиренс препарата ^{Актемра} зависит от концентрации и является суммой линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс оценивали как параметр в популяционном фармакокинетическом анализе, он составлял 6,7 мл/ч у пациентов с ГКА.

У больных с ГКА в стационарном состоянии эффективный t½ препарата Актемра составлял ^18,3–18,9 дня при применении 162 мг еженедельно и 4,2–7,9 дня при применении 162 мг 1 раз в 2 недели. При высокой концентрации в сыворотке крови, когда общий клиренс препарата ^{Актемра} преобладал линейный клиренс, эффективный t½ составлял примерно 32 дня по оценкам популяционных параметров.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек: официальные исследования фармакокинетики препарата ^{Актемра} у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Большинство пациентов с РА и ГКА в исследованиях популяционного фармакокинетического анализа имели нормальную функцию почек или нарушение функции почек легкой степени (оценочный клиренс креатинина на основе формулы Кокрофта – Голта), что не влияло на фармакокинетику препарата ^{Актемра} .

Приблизительно треть пациентов в исследовании ГКА имели нарушение функции почек средней степени тяжести первоначально (оценочный клиренс креатинина 30–59 мл/мин). У этих пациентов не наблюдалось никакого влияния на экспозицию лекарственного средства ^{Актемра} .

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени: официальные исследования фармакокинетики препарата ^{Актемра} у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с РА и ГКА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику препарата ^{Актемра} .

Результаты популяционного фармакокинетического анализа применения препарата пациентам с сЮИА или пЮИА подтверждают, что только размер тела является независимой переменной (ковариатой), которая оказывает существенное влияние на фармакокинетику препарата ^{Актемра} , в частности на выведение и абсорбцию. Следовательно, следует учитывать такую зависимость дозы препарата от массы тела.

Ревматоидный артрит

Применение препарата ^{Актемра} в комбинации с метотрексатом (МТ) показано для лечения:

- тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита (РА) у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение метотрексатом;

- ревматоидного артрита (РА) умеренной и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых наблюдался ненадлежащий ответ или непереносимость предыдущей терапии одним или более заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом (ЗМПВП) или антагонистом фактора некроза (ФНО) опухоли.

Таким пациентам препарат ^{Актемра} можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или если продолжать лечение метотрексатом нецелесообразно.

При применении в комбинации с метотрексатом препарат ^{Актемра} тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Препарат ^{Актемра} в комбинации с метотрексатом (МТ) показан для лечения полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА; ревматоидный фактор – положительный или отрицательный и распространенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался ненадлежащий ответ. В случае непереносимости метотрексата или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом препарат ^{Актемра} можно применять как монотерапию.

Гигантоклеточный артериит (ГКА)

Препарат ^{Актемра} показан для лечения гигантоклеточного артериита (ГКА) у взрослых пациентов.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Препарат ^{Актемра} показан для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов в возрасте от 1 года, у которых наблюдался ненадлежащий ответ на предварительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Препарат ^{Актемра} можно назначать как в виде монотерапии (в случае непереносимости МТ или если продолжение лечения МТ нецелесообразно), так и в комбинации с МТ.

Гиперчувствительность к тоцилизумаба или любому другому компоненту препарата.

Активные, тяжелые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых пациентов.

Одновременное введение препарата ^{Актемра} в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10–25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов на клиренс препарата ^{Актемра} у пациентов с РА. У пациентов с ГКА не наблюдалось никакого влияния кумуляции дозы кортикостероидов на экспозицию лекарственного средства ^{Актемра} .

Экспрессия печеночных ферментов CYP450 ингибируется под влиянием цитокинов, таких как ИЛ-6, стимулирующих хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии мощными средствами, ингибирующими действие цитокинов (например препаратом Актемра^® ), экспрессия ферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro , проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывал снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение препарата ^{Актемра} нормализует экспрессию этих изоферментов.

В исследовании у пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба у пациентов с РА снижалась на 57% до аналогичной или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или при окончании курса терапии тоцилизумабом необходимо тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства, метаболизируемые с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (в индивидуально подобранных дозах например метилпреднизолон, дексаметазон (с возможностью синдрома отмин). блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокоумон, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может потребоваться повышение их дозы. Через длительный период полувыведения (t1/2) тоцилизумаба его влияние на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Препарат ^{Актемра} для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения.

Препарат ^{Актемра} для подкожного введения не предназначен для применения детям с сЮИА с массой тела менее 10 кг.

Отслеживание применения

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств, название и номер серии вводимого продукта должны быть четко записаны.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, в том числе препарат ^{Актемра} , наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). Не следует начинать лечение препаратом ^{Актемра} пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). При развитии серьезных инфекций терапию препаратом ^{Актемра} следует прекратить до устранения инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Медицинским работникам следует с осторожностью назначать препарат ^{Актемра} пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также сопутствующими заболеваниями, способствующими развитию инфекций (например дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует быть особенно бдительным с целью своевременного выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих иммуномодулирующие средства, такие как ^{Актемра} , поскольку симптомы острого воспаления могут быть стерты из-за угнетения реакций острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумаба на С реактивный белок, нейтрофилы, симптомы инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов (включая пациентов младшего возраста с сЮИА или пЮИА, которые могут быть менее способны сообщать о своих симптомах) и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА необходимо проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения

Туберкулез

Перед назначением лекарственного средства ^{Актемра} , как и при назначении других биологических препаратов, всех пациентов необходимо обследовать наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом ^{Актемра} . Врачам следует помнить о риске ошибочно отрицательных результатов туберкулинового кожного теста и результатов гамма-интерферон-туберкулинового анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА следует проинструктировать, что в случае появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции (в частности, персистирующего кашля, истощения/потери веса, субфебрильной температуры тела) во время или после терапии препаратом ^{Актемра} следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций

При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например гепатита В). Пациенты, имеющие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, были исключены из клинических исследований препарата ^{Актемра} .

Усложнение дивертикулита

У пациентов, получавших лечение препаратом ^{Актемра} , случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита возникали нечасто (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат ^{Актемра} следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов кишечника или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, указывающими на возможный осложненный дивертикулит (боль в животе, кровотечение и/или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождающиеся повышением температуры), следует немедленно обследовать с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата ^{Актемра} наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжелыми или летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предварительного лечения препаратом ^{Актемра} , даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата ^{Актемра} следует немедленно прекратить, начать надлежащую терапию и отменить лечение тоцилизумабом навсегда.

Активные заболевания и нарушения функции печени

Терапия препаратом ^{Актемра} , особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует с осторожностью назначать лечение пациентам с активными заболеваниями или нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). ).

Гепатотоксичность

Во время лечения препаратом ^{Актемра} часто сообщалось о транзиторном или периодическом, легком или умеренном повышении активности печеночных трансаминаз (см. раздел «Побочные реакции»). При применении потенциально гепатотоксических препаратов (например метотрексата) в комбинации с препаратом ^{Актемра} наблюдалось увеличение частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопросы проведения других исследований функций печени, включая определение уровня билирубина.

При применении препарата ^{Актемра} наблюдались серьезные поражения печени, индуцированные лекарственным средством, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Серьезное поражение печени возникало через промежуток времени от 2 недель до более 5 лет после начала лечения препаратом ^{Актемра} . Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, что привело к необходимости трансплантации печени. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью при возникновении симптомов поражения печени.

Следует осторожно подходить к решению вопроса о начале лечения препаратом ^{Актемра} пациентов с показателем аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ), который превышает верхний предел нормы (ВМН) более чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВМН более чем в 5 раз.

У больных РА, ГКА, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом необходимо проверять уровни АЛТ и АСТ каждые 4–8 недель в течение первых 6 месяцев лечения с последующим проведением контроля каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке, в частности отмены препарата ^{Актемра} в зависимости от активности печеночных трансаминаз, приведены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровней АЛТ или АСТ в 3-5 раз выше ВМН лечение препаратом следует прервать.

У пациентов с сЮИА или пЮИА во время второго введения препарата следует контролировать уровни АЛТ и АСТ в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Со стороны крови

После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

Для пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2×10 ⁹ /л, ранее не получавших лечение препаратом ^{Актемра} , начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом ^{Актемра} пациентов с низким уровнем тромбоцитов (т. е. при количестве тромбоцитов ниже 100 × 10 ³ /мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН 9/л или количеством тромбоцитов 3/мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучался препарат ^{Актемра} , не была установлена четкая связь между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с РА и ГКА количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4–8 недель с момента начала лечения препаратом ^{Актемра} и в дальнейшем – в соответствии со стандартной клинической практикой. Рекомендации по коррекции дозы исходя из уровня АЧН и количества тромбоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с сЮИА или пЮИА во время второго применения препарата следует контролировать число нейтрофилов и тромбоцитов в соответствии с надлежащей клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Изменение показателей липидного обмена

Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (включая общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды) (см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Актемра} . У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У всех больных необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4–8 нед после начала терапии лекарственным средством ^{Актемра} . При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Неврологические расстройства

Врачам следует проявлять особую бдительность с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время способность препарата ^{Актемра} вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы не известна.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом риск злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств повышает риск злокачественных новообразований.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением препаратом ^{Актемра} , поскольку безопасность подобного сочетания не установлена.

В открытом рандомизированном исследовании взрослые пациенты с РА, получавшие препарат ^{Актемра} вместе с метотрексатом, после вакцинации 23-валентной пневмококковой полисахаридной и противотуберкулезной вакциной смогли продемонстрировать эффективную реакцию-ответ, которая была сравнима с такой. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом ^{Актемра} всем пациентам, особенно детям и пациентам пожилого возраста, была проведена вакцинация согласно действующему национальному календарю прививок. Следует соблюдать интервал (согласно действующим рекомендациям по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом ^{Актемра} .

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациенты с ревматоидным артритом при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии) имеют повышенный риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы, подвергающихся лечению в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли

Опыт одновременного применения препарата ^{Актемра} и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять лекарственное средство ^{Актемра} с другими биологическими препаратами.

ГКA

Монотерапию препаратом ^{Актемра} не следует применять для лечения острых рецидивов, поскольку эффективность в этих условиях не была установлена. Глюкокортикоиды следует назначать в соответствии с медицинской оценкой и практическими рекомендациями.

СЮИА

Синдром активации макрофагов (САМ) является серьезным, угрожающим жизни состоянием, которое может развиваться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях действие препарата ^{Актемра} не изучалось у пациентов в период возникновения САМ.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Отсутствуют соответствующие данные по применению препарата ^{Актемра} беременным женщинам. Исследования на животных выявили повышенный риск спонтанных выкидышей/гибели эмбриона/плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Не следует применять препарат ^{Актемра} в течение беременности, за исключением крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли тоцилизумаб в грудное молоко человека. Проникновение препарата ^{Актемра} в грудное молоко животных не исследовалось. Решения относительно продолжения/прекращения кормления грудью или продолжения/прекращения лечения препаратом ^{Актемра} следует принимать исходя из оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы проведения лечения препаратом ^{Актемра} для женщины.

Фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность при лечении препаратом ^{Актемра} .

Препарат ^{Актемра} имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции», головокружение).

Тоциллизумаб во лекарственной форме для подкожного применения вводится с помощью предварительно наполненного шприца с установленным устройством безопасности иглы.

Лечение следует начинать медицинским работникам, имеющим опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита (РА), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА), системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) и/или гигантоклеточного артериита (ГКА). Первую инъекцию следует производить под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Пациент или родители/опекун могут самостоятельно выполнять инъекцию препарата ^{Актемра} , только если врач определит, что это целесообразно, а пациент или родители/опекун соглашаются с необходимостью дальнейшего медицинского наблюдения и пройдут обучение по надлежащей технике инъекции.

Пациентам, переводимым с внутривенной терапии тоцилизумабом на подкожное введение, первую подкожную дозу препарата следует вводить вместо последующей запланированной внутривенной дозы под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Всем пациентам, которых лечат препаратом ^{Актемра} , необходимо предоставить памятку для пациента. Следует оценить возможность применения препарата для подкожного введения пациентом или родителями/опекуном в домашних условиях и проинструктировать их о необходимости информирования медицинских работников в случае возникновения симптомов аллергической реакции. При появлении симптомов серьезных аллергических реакций пациенту следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение ревматоидного артрита .

Рекомендованная дозировка для лечения ревматоидного артрита – 162 мг 1 раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Данные о переводе пациента по применению препарата ^{Актемра} в лекарственной форме для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения в фиксированной дозе ограничены. Необходимо соблюдать интервал применения 1 неделю.

При переводе пациента с применения препарата в виде внутривенной инъекции на первую подкожную дозу при подкожном применении следует вводить вместо следующей внутривенной дозы под наблюдением квалифицированных медицинских работников.

Лечение гигантоклеточного артериита.

Рекомендованная доза для лечения гигантоклеточного артериита – 162 мг один раз в неделю подкожно в сочетании с сокращением курса глюкокортикоидов. Лекарственное средство ^{Актемра} в режиме монотерапии можно использовать после прекращения применения глюкокортикоидов.

Монотерапию препаратом ^{Актемра} не следует применять для лечения острых рецидивов (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая хроническую природу ГКА при длительности лечения более 52 недель следует учитывать активность заболевания, советы врача и выбор пациента.

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Начинать лечение препаратом ^{Актемра} пациентам, ранее не проходившим лечение этим препаратом, при АЧН менее 2×10 ⁹ /л не рекомендуется.

Низкое число тромбоцитов

Лечение ревматоидного артрита и гигантоклеточного артериита.

Пропущенный прием дозы

Если пациент пропустил прием дозы ^{Актемры} (в виде подкожной инъекции в дозировке 1 раз в неделю в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу на следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозы ^{Актемры} (в виде подкожной инъекции в дозировке 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу – на следующий запланированный день.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозировки не требуется пациентам пожилого возраста (65 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозировки не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Применение препарата ^{Актемра} пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не изучалось. Необходимо тщательно контролировать функции почек у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата ^{Актемра} пациентам с нарушением функции печени не исследовалось, поэтому невозможно предоставить рекомендации по дозировке.

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства ^{Актемра} в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Изменение дозы препарата должно основываться только на стойком изменении массы тела пациента с течением времени. Лекарственное средство ^{Актемра} можно применять как монотерапию или в комбинации с МТ.

Пациенты с сЮИА

Рекомендованная доза для пациентов от 1 года составляет 162 мг один раз в неделю подкожно при массе тела ≥ 30 кг или 162 мг один раз в 2 недели подкожно при массе тела.

При лечении препаратом ^{Актемра} для подкожного введения минимальная масса тела пациента должна составлять не менее 10 кг.

Пациенты с пЮИА

Рекомендованная доза пациентам в возрасте от 2 лет составляет 162 мг подкожно один раз в 2 недели, если масса тела пациента ≥ 30 кг, и 162 мг подкожно один раз в 3 недели, если масса тела

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (сЮИА и пЮИА)

При необходимости дозировка метотрексата и/или других сопутствующих лекарственных средств следует изменить или прекратить применение, а также приостановить тоцилизумаб до завершения оценки клинической ситуации. Поскольку существует множество сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на лабораторные показатели пациентов с сЮИА или пЮИА, решение о прекращении применения тоцилизумаба в связи с изменением лабораторных показателей должно основываться на медицинской оценке для каждого пациента индивидуально.

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Низкое число тромбоцитов

Уменьшение частоты применения тоцилизумаба вследствие изменения лабораторных показателей у пациентов с сЮИА или пЮИА не исследовалось.

Для детей с другими заболеваниями, чем сЮИА или пЮИА, безопасность и эффективность лекарственной формы препарата ^{Актемра} для подкожного введения не установлены.

Имеющиеся данные о применении лекарственной формы для внутривенного введения свидетельствуют, что в течение 12 недель после начала лечения препаратом ^{Актемра} наблюдалось клиническое улучшение. Если у пациента отсутствует улучшение в течение этого промежутка времени, следует тщательно пересмотреть целесообразность продолжения терапии.

Пропущенный прием дозы

Если пациент с ЮИА не получил еженедельной подкожной инъекции препарата ^{Актемра} в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует ввести пропущенную дозу на следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозы ^{Актемры} в виде подкожной инъекции в дозировке 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема, ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу – на следующий запланированный день.

В случае пропуска пациентом с ^пЮИА подкожной инъекции лекарственного средства Актемра в течение 7 дней от запланированного дня инъекции, ему следует сделать инъекцию, как только он об этом упомянет, и сделать следующую инъекцию, как было запланировано. Если пациент пропустил подкожную инъекцию препарата ^{Актемра} в течение более 7 дней от запланированной инъекции или не уверен, когда необходимо выполнять инъекцию препарата ^{Актемра} , следует обратиться к врачу или фармацевту.

Препарат ^{Актемра} вводят путем инъекции под кожу (подкожно).

После надлежащей тренировки по технике инъекционного введения пациенты могут самостоятельно вводить препарат ^{Актемра} , в случае если их врач решил, что это целесообразно. Полное содержание предварительно наполненного шприца (0,9 мл) следует вводить путем подкожной инъекции. Рекомендуемые места для инъекций (живот, бедро или плечо) следует изменять и никогда не вводить препарат в бородавки, шрамы или болезненный с синяками, покраснением, отверждением или повреждениями участок кожи.

Препарат Актемра^® поставляется в предварительно наполненном шприце для одноразового использования с установленным устройством безопасности иглы.

Достав предварительно наполненный шприц из холодильника, его следует довести до комнатной температуры (от 18 до 28 °C), ожидая от 25 до 30 минут, перед инъекцией препарата ^{Актемра} . Не следует встряхивать предварительно наполненный шприц. После снятия колпачка инъекцию следует начать в течение 5 минут во избежание испарения препарата и блокировки иглы.

Если предварительно наполненный шприц не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка, шприц следует утилизировать в контейнер, устойчивый к прокалыванию, и взять новый предварительно наполненный шприц. Если после ввода иглы вы не можете нажать на поршень, предварительно наполненный шприц следует утилизировать в контейнер, устойчивый к прокалыванию, и использовать новый предварительно наполненный шприц.

Нельзя применять препарат, если раствор непрозрачен, содержит дольки или его цвет является любым, кроме бесцветного до желтоватого, или обнаружены признаки повреждения любой части предварительно наполненного шприца.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы после его применения следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Подробную информацию см. в подразделе «Инструкция по применению предварительно наполненного шприца».

После извлечения холодильника предварительно наполненный шприц можно хранить до 2 недель при температуре не выше 30 °C.

Инструкция по применению предварительно наполненного шприца

Шаг 1. Проверьте визуально шприц

• Извлеките из холодильника картонную упаковку, содержащую шприц, и откройте ее. Не прикасайтесь к спусковым крючкам на шприце, так как это может привести к повреждению шприца.

• Извлеките шприц из картонной упаковки и визуально проверьте шприц, а также сам препарат внутри шприца. Важно убедиться, что шприц и лекарственное средство безопасны для применения.

• Проверьте дату истечения срока годности на картонной упаковке и шприце, чтобы убедиться, что он не истек. Не используйте шприц, если срок годности истек. Важно убедиться, что шприц и лекарственное средство безопасны для применения.

Утилизируйте шприц и не используйте его, если:

• лекарственное средство является мутным;

• лекарственное средство содержит дольки;

• цвет лекарственного средства любой, кроме бесцветного до желтоватого;

• любая часть шприца выглядит поврежденной.

Шаг 2. Доведите шприц до комнатной температуры

• Не снимайте колпачок иглы с шприца до шага 5. Преждевременное снятие колпачка иглы может привести к подсыханию препарата и блокировке иглы.

• Уложите шприц на чистую ровную поверхность и оставьте его для нагревания до комнатной температуры (18–28 °C) примерно на 25–30 минут. Если температура шприца не будет доведена до комнатной, это может привести к дискомфорту при введении препарата и возникновении затруднений в нажатии на поршень.

• Не нагревайте шприц другим способом.

Шаг 3. Вымойте руки

• Вымойте руки водой с мылом.

Шаг 4. Выберите и подготовьте место инъекции

• Рекомендуемыми участками для введения являются передняя или средняя часть бедра и нижняя часть живота ниже пупа (пупка), за исключением пятисантиметрового участка непосредственно вокруг пупа. Если инъекцию выполняет лицо, ухаживающее за пациентом, для введения препарата также можно использовать внешний участок плеча.

• Вам следует использовать каждый раз различные места для введения препарата при самостоятельном выполнении инъекции, отступив по меньшей мере три сантиметра от участка, используемого для предварительной инъекции.

• Не вводите препарат в участки, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом. Не вводите препарат в родинки, рубцы, кровоподтеки или участки, где кожа нежная, покрасневшая, затвердевшая или поврежденная.

• Очистите выбранный для инъекции участок, используя спиртовую салфетку, с целью уменьшения риска инфекции.

• Позвольте высохнуть коже в течение примерно 10 секунд.

• Не прикасайтесь к очищенной зоне до проведения инъекции. Не дуйте и не дуйте на очищенный участок.

Шаг 5. Снимите колпачок иглы

• Не держите шприц за поршень во время снятия колпачка иглы.

• Держите колпачок иглы шприца крепко одной рукой и снимайте колпачок иглы другой рукой. Если Вы не можете снять колпачок иглы, Вам следует обратиться за помощью к ухаживающему за Вами или к Вашему врачу.

• Не прикасайтесь к игле и следите, чтобы игла не касалась ни одной поверхности.

• Вы можете увидеть каплю жидкости в конце иглы. Это нормально.

• Выбросите иголочный колпачок в контейнер, устойчивый к проколам, или контейнер для острых предметов.

ПРИМЕЧАНИЕ: После снятия колпачка иглы шприц следует использовать немедленно.

• Если шприц не использован в течение 5 минут после снятия колпачка, его следует утилизировать, используя контейнер, устойчивый к проколам, или контейнер для острых предметов и использовать новый шприц. Если иголочный колпачок снят в течение более 5 минут, может быть сложнее выполнять инъекцию, поскольку препарат может подсохнуть и блокировать иглу.

• Никогда не надевайте колпачок иглы повторно после его снятия.

Шаг 6. Выполнение инъекции

• Держите шприц в руках удобно.

• Для того чтобы убедиться, что игла может быть правильно введена под кожу, сделайте складку свободной кожи в очищенном участке для инъекции свободной рукой. Формирование складки кожи важно для того, чтобы убедиться, что Вы вводите препарат под кожу (в жировую ткань), но не глубже (в мышцы). Инъекция в мышцы может сопровождаться дискомфортом при введении.

• Не держите или не нажимайте на поршень при введении иглы в кожу.

• Введите иглу до конца в складку кожи под углом от 45° до 90° быстрым решительным движением.

Важно выбрать правильный угол для того, чтобы убедиться, что препарат вводится под кожу (в жировую ткань), иначе инъекция может быть болезненной, а препарат может не сработать.

• После этого, удерживая шприц в том же положении, отпустите складку кожи.

• Медленно введите весь препарат, легко нажимая на поршень до его полного опускания вниз. Вы должны нажимать на поршень до его полного опускания вниз для того, чтобы убедиться, что Вы получили полную дозу препарата, и чтобы убедиться, что спусковые крючки полностью отодвинуты в сторону. Если поршень не нажат до упора, защитный колпачок не покроет иглу полностью после ее извлечения. Если игла не будет полностью покрыта, будьте осторожны и поместите шприц с иглой в контейнер, устойчивый к проколам, во избежание повреждения иглой.

• Когда поршень опущен до конца, продолжайте давить вниз на поршень, чтобы убедиться, что весь препарат введен до извлечения кожи.

• Продолжайте давить на поршень при извлечении иглы из кожи под тем же углом, как и при введении.

• Если после ввода иглы Вы не можете нажимать вниз на поршень, следует выбросить предварительно наполненный шприц в контейнер, устойчивый к проколам, и использовать новый предварительно наполненный шприц (следует снова начать с шага 2). Если у Вас все еще возникают трудности, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

• После полного извлечения иглы из кожи можно высвободить поршень, тогда защитное устройство для иглы скроет иглу.

• Если вы увидите капли крови в месте введения, можно прижать стерильным ватным шариком или марлей место инъекции примерно на 10 секунд.

• Не протрите место инъекции.

Шаг 7. Утилизация шприца

• Не пытайтесь одевать колпачок на иглу использованного шприца.

• Выбросите использованные шприцы в контейнер для проколов или в контейнер для острых предметов. Попросите врача или фармацевта предоставить информацию о том, где вы можете взять контейнер для острых предметов или какие другие типы контейнеров, устойчивых к проколам, вы можете использовать для безопасной утилизации использованных шприцев, если у вас нет такого контейнера.

Проконсультируйтесь со своим врачом для получения инструкций о том, как правильно выбрасывать использованные шприцы. Может существовать местное или государственное законодательство по утилизации использованных шприцев.

Не выбрасывайте шприцы или контейнеры, устойчивые к проколам, в бытовые отходы и не используйте их повторно.

• Утилизируйте наполненный контейнер в соответствии с рекомендациями врача или фармацевта.

• Всегда храните защищенный от проколов контейнер в недоступном для детей месте.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата ^{Актемра} в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 1 года не установлены. Данные отсутствуют.

Данные о передозировке лекарственного средства ^{Актемра} ограничены. При одной случайной передозировке при в/в введении препарата в дозе 40 мг/кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено нежелательных реакций.

Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, получавших однократно препарат ^{Актемра} в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась дозолимитирующая нейтропения.

Краткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности состоит из данных 4510 больных, получавших препарат ^{Актемра} в клинических исследованиях; большинство из этих больных участвовали в исследованиях РА у взрослых (n = 4009), а остальные – в исследованиях ГКА (n = 149), полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА) (n = 240) и системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИ n=112). Профиль безопасности препарата ^{Актемра} по этим показаниям остается подобным и недифференцированным.

Побочными реакциями на препарат, о которых сообщалось чаще всего, были: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головные боли, артериальная гипертензия и повышенный уровень АЛТ.

Наиболее серьезными побочными реакциями были инфекции, осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.

Сводные данные по побочным реакциям

Сводные данные по побочным реакциям клинических испытаний и/или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, научной литературы и неинтервенционных исследований, приведены ниже с использованием медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA), по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 и

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.

Со стороны эндокринной системы : нечасто – гипотиреоз.

Со стороны органов зрения : часто – конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: часто – язвы ротовой полости, гастрит, боль в животе; нечасто – стоматит, язва желудка.

Общие расстройства и состояние введения : очень часто – реакции в месте инъекции, часто – периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Со стороны гепатобилиарной системы : редко – поражения печени, индуцированные лекарственным средством, гепатит, желтуха; очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы : анафилаксия (летальная). ^1,2,3

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex и Herpes zoster; нечасто – дивертикулит.

Исследование:Часто повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина ^* .

Расстройства обмена веществ, метаболизма : очень часто – гиперхолестеринемия ^* ; нечасто – гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение .

Со стороны почек и мочевыводящей системы : нечасто – нефролитиаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто – кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, крапивница; редко – синдром Стивенса – Джонсона. ³

Со стороны сосудов : часто – артериальная гипертензия.

^* Включает повышение при лабораторном мониторинге (см. ниже).

¹ См. См. раздел «Противопоказания».

² См. См. раздел «Особенности применения».

³ Эта побочная реакция была обнаружена во время послерегистрационного наблюдения, однако не наблюдалась в контролируемых клинических исследованиях.

Категория частоты была оценена как верхний предел 95% доверительного интервала, рассчитанного на основе общего количества пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях.

Лечение РА

Внутривенный ввод

Безопасность лекарственного средства ^{Актемра} исследовалась в 5 двойно слепых контролируемых исследованиях фазы III и в течение периодов их продолжения.

Все контрольные популяции включали всех пациентов с двойной слепостью каждого базового исследования от рандомизации до первого изменения схемы дозирования или до достижения двухлетнего периода пребывания в исследовании. Контрольный период в 4 из этих исследований составил 6 месяцев и в 1 исследовании – до 2 лет. В двойно слепых плацебо-контролируемых исследованиях 774 пациента получали лечение препаратом ^{Актемра} в дозе 4 мг/кг массы тела в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг массы тела в комбинации с метотредитом. и 288 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг массы тела в качестве монотерапии.

Общая популяция включала всех пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу препарата Актемра во время ^двойно слепого плацебо-контролируемого периода или во время открытого, удлиненного периода исследований. 3577 из 4009 пациентов получали лечение в течение по меньшей мере 6 месяцев, 3296 пациентов – в течение не менее 1 года, 2806 пациентов – в течение не менее 2 лет и 1222 – в течение 3 лет.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

По данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении препарата ^{Актемра} в дозе 8 мг/кг в комбинации с ЗМПВП составляла 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению со 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо с ОМПВС. В популяции с длительной экспозицией общая частота инфекций при применении препарата ^{Актемра} составляла 108 на 100 пациенто-лет экспозиции.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат ^{Актемра} в дозе 8 мг/кг в комбинации с ЗМПВП, составляла 5,3 случая на 100 пациенто-лет экспозиции по сравнению с 3,9 случая на 100 пациенто-лет экспозиции в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПВП. В исследовании монотерапии частота серьезных инфекций составляла 3,6 случая на 100 пациенто-лет экспозиции в группе препарата Актемра^® по сравнению с группой метотрексата (1,5 случая на 100 пациенто-лет экспозиции).

В популяции всех экспозиций общая частота серьезных инфекций составила 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы серьезные инфекционные заболевания, некоторые из летальных исходов, включавшие пневмонию, флегмоны, опоясывающий лишай, гастроэнтериты, дивертикулиты, сепсис, бактериальные артриты. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.

Интерстициальная болезнь легких

Нарушение функции лёгких может повышать риск развития инфекций. Есть постмаркетинговые сообщения об интерстициальной болезни легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые из таких сообщений имели летальные исходы.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших лечение препаратом ^{Актемра} , общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составляла 0,26 на 100 пациенто-лет. В популяции длительной экспозиции общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составляла 0,28 на 100 пациенто-лет. В основном, случаи перфорации желудочно-кишечного тракта на фоне приема препарата ^{Актемра} были осложнением дивертикулита и включали разлитый гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов желудочно-кишечного тракта, фистулу и абсцесс.

Инфузионные реакции

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований побочные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6,9% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе. 8 мг/кг в комбинации с ЗМПВП и у 5,1% пациентов, получавших плацебо вместе с ЗМПВП. Нежелательными реакциями, которые отмечались при введении препарата, в основном были эпизоды повышения АД. Побочными реакциями, которые наблюдались в течение 24 ч после окончания введения препарата, были головные боли и реакции со стороны кожи (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилактических реакций (у 6 из 3778 пациентов, 0,2%) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением лекарственного средства ^{Актемра} , которые требовали прекращения лечения, наблюдались у 13 из 3778 пациентов (0,3%). Обычно указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией тоцилизумаба (см. раздел «Особенности применения»). Анафилаксия с летальным исходом зафиксирована после регистрации препарата во время лечения препаратом ^{Актемра} для внутривенного введения (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

В общей сложности 2876 пациентов были обследованы на наличие антител к препарату ^{Актемра} в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 6 (1,6%) из 46 пациентов, у которых были обнаружены антитела к препарату ^{Актемра} , это ассоциировалось с медицински значимыми реакциями гиперчувствительности, которые привели к полной окончательной отмене лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1%) были обнаружены нейтрализующие антитела.

Изменения со стороны лабораторных показателей:

Нейтрофилы

В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×10 ⁹ /л было отмечено у 3,4% пациентов, которым препарат Актемра^® применяли в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 0,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1×10 ⁹ /л произошло в течение 8 недель после начала лечения. Уменьшение числа нейтрофилов ниже 0,5 × ¹⁰⁹ /л отмечалось у 0,3% пациентов, получавших препарат ^{Актемра} в дозе 8 мг/кг в комбинации с ОМПВП. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с длительной экспозицией картина и частота понижения числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Тромбоциты

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10 ³ /мкл наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших препарат ^{Актемра} в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевание-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболеваниями-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с длительной экспозицией картина и частота понижения числа тромбоцитов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопении, отмечавшейся в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В ходе 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (превышение ВМН более чем в 3 раза) наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших препарат ^{Актемра} в дозе 8 мг/кг, и у 4,9% пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли у 6,5% пациентов, получавших препарат ^{Актемра} в дозе 8 мг/кг в комбинации с ЗМПВП, и у 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПВП.

Добавление к монотерапии препаратом ^{Актемра} препаратов, обладающих потенциально гепатотоксическим действием (например, метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, превышающее ВМН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1,4% пациентов, получавших тоцилизумаб в комбинации с ЗМПВП. При этом у большинства пациентов терапию тоцилизумабом прекратили навсегда. В течение двойно слепого контролируемого периода, при рутинном лабораторном мониторинге, частота повышения уровня косвенного билирубина выше верхнего предела нормы, определяемого как рутинный лабораторный параметр, у пациентов, получавших препарат ^{Актемра} в дозе 8 мг/кг в комбинации с ОМПЗП, 2%. В целом, у 5,8% пациентов наблюдалось повышение уровня косвенного билирубина от 1 до 2 раз выше верхнего предела нормы и у 0,4% – более чем в 2 раза выше ВМН.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с длительной экспозицией характер и частота повышения уровня АЛТ/АСТ соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и/или ЛПВП). При рутинном лабораторном мониторинге в клинических исследованиях устойчивое повышение показателя общего холестерина ≥6,2 ммоль/л наблюдалось у 24% пациентов, а устойчивое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л – у 15% пациентов, получавших препарат ^{Актемра} . Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с длительной экспозицией характер и частота повышения уровня липидного обмена соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Реакции со стороны кожи

О случаях синдрома Стивенса – Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось редко.

Подкожное введение

Лечение РА

Безопасность применения лекарственного средства ^{Актемра} в виде подкожной инъекции пациентам с ревматоидным артритом изучалась в двойно слепом, контролируемом, многоцентровом исследовании ПЖ-И. ПЖ-И – это исследование, в котором эффективность и безопасность применения препарата ^{Актемра} в дозе 162 мг 1 раз в неделю сравнивали с внутривенным введением в дозе 8 мг/кг у 1262 пациентов с ревматоидным артритом. Все пациенты получали базовую терапию в виде небиологических заболеваний-модифицирующих противовоспалительных препаратов. Безопасность и иммуногенность препарата ^{Актемра} при подкожном введении соответствовала известному профилю безопасности тоцилизумаба при внутривенном введении, и никаких новых или неожиданных нежелательных реакций не наблюдалось. Более высокая частота реакций в месте инъекции наблюдалась в группе с подкожным применением, чем в группе с внутривенным применением, в которой вводилось подкожное плацебо.

Реакции в месте инъекции

В ходе 6-месячного контролируемого периода исследования ПЖ-I частота реакций в месте инъекции составляла 10,1% (64/631) и 2,4% (15/631) для тоцилизумаба в виде подкожной инъекции с дозировкой 1 раз. в неделю и плацебо в виде подкожной инъекции (группа с внутривенным введением) соответственно. Эти реакции в месте инъекции (включая эритему, зуд, боль и гематому) были от легкой до умеренной степени тяжести. Большинство из них были обратимы без какого-либо лечения и не нуждались в отмене препарата.

Иммуногенность

В клиническом исследовании ПЖ-I в целом 625 пациентов, получавших препарат ^{Актемра} в дозировке 162 мг 1 раз в неделю, были обследованы в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к лекарственному средству ^{Актемра} . У пяти пациентов (0,8%) были обнаружены антитела к препарату ^{Актемра} ; у каждого из них продуцировались нейтрализующие антитела к препарату ^{Актемра} . У одного из пациентов был выявлен положительный результат на изотип IgE (0,2%).

В клиническом исследовании ПЖ-II в общей сложности 434 пациента, получавших препарат ^{Актемра} в дозировке 162 мг 1 раз в 2 недели, проверялись в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к препарату ^{Актемра} . У семи пациентов (1,6%) были обнаружены антитела к препарату ^{Актемра} , у шести из них (1,4%) продуцировались нейтрализующие антитела к препарату ^{Актемра} . У четырех пациентов был выявлен положительный результат на изотип IgE (0,9%).

Не наблюдалось корреляции между продуцированием антител и клиническим ответом или нежелательными реакциями.

Гематологические нарушения

Нейтрофилы

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании тоцилизумаба ПШ-I уменьшение числа нейтрофилов ниже 1× ¹⁰⁹ /л наблюдалось у 2,9% пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Не наблюдалось четкой взаимосвязи между уменьшением нейтрофилов ниже 1×10 ⁹ /л и возникновением серьезных инфекций.

Тромбоциты

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании ПЖ-И препарата ^{Актемра} у ни одного из пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю, не отмечалось уменьшение количества тромбоцитов ≤ 50 × 10 ³ /мкл.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препарата ^{Актемра} ПШ-I повышение активности АЛТ или АСТ ≥ 3×ВМН наблюдалось у 6,5% и 1,4% пациентов соответственно, с введением препарата подкожно 1 раз в неделю.

Изменения показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячном контролируемом исследовании препарата ^{Актемра} ПШ-И у 19% пациентов отмечалось устойчивое повышение общего холестерина > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), а устойчивое повышение показателя ЛПНП до ≥4, /л (160 мг/дл) – у 9% пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Подкожное введение

Лечение сЮИА

Профиль безопасности препарата ^{Актемра} для подкожного введения изучался у 51 ребенка с сЮИА (в возрасте от 1 до 17 лет). В целом у пациентов с сЮИА побочные реакции по типам были подобны тем, которые наблюдались у пациентов с РА (см. выше раздел «Побочные реакции»).

Инфекции

Частота инфекций у пациентов с сЮИА, получавших лечение препаратом ^{Актемра} для подкожного введения, была сравнима с таковой у пациентов с сЮИА, получавших лечение препаратом ^{Актемра} для внутривенного введения.

Реакции в месте ввода

В исследовании подкожного введения препарата Актемра^® (WA28118) в целом у 41,2% (21/51) пациентов с сЮИА наблюдались реакции в месте подкожного введения препарата Актемра^® . Наиболее распространенными реакциями в месте введения были эритема, зуд, боль и отек в месте инъекции. Большинство сообщенных реакций в месте введения были 1 степени, все сообщенные реакции в месте введения были нетяжелыми и ни одна реакция в месте введения не привела к прекращению или прерыванию лечения.

Иммуногенность

В исследовании подкожного введения препарата Актемра (^WA28118 ) 46 из 51 (90,2%) пациентов были обследованы на наличие антител к тоцилизумаба на исходном уровне и, по крайней мере, один раз обследовались на протяжении исследования. Ни у одного пациента не развились антитела к тоцилизумаба после исходного уровня.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В 52-недельном открытом исследовании подкожного применения (WA28118) уменьшение числа нейтрофилов до уровня менее 1×10 ⁹ /л наблюдалось у 23,5% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Актемра} для подкожного введения. Уменьшение числа тромбоцитов до уровня менее 100×10 ³ /мкл наблюдалось у 2% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Актемра} для подкожного введения. Повышение уровня AЛT или AСТ до ≥3×ВМН наблюдалось соответственно у 9,8% и 4,0% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Актемра} для подкожного введения.

Изменения показателей липидного обмена

В открытом 52-недельном исследовании подкожного введения препарата (WA28118) у 23,4% и 35,4% пациентов в любое время в течение исследуемого лечения наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг/дл и уровня общего холестерина до ≥ /дл соответственно.

Подкожное введение

Пациенты с пЮИА

Профиль безопасности подкожного введения препарата ^{Актемра} также оценивался у 52 детей с пЮИА. Общая экспозиция лекарственного средства ^{Актемра} в общей популяции экспозиции пациентов с пЮИА составляла 184,4 пациенто-лет для тоцилизумаба, применявшегося внутривенно, и 50,4 пациенто-лет для тоцилизумаба, применявшегося подкожно. В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с пЮИА, соответствовал известному профилю безопасности препарата ^{Актемра} , за исключением реакций в месте введения. У пациентов с пЮИА реакции в месте введения после подкожной инъекции препарата Актемра возникали чаще, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции

В исследовании подкожного применения препарата Актемра^® частота инфекций у пациентов с пЮИА, получавших лечение препаратом Актемра^® для подкожного введения, была такой же, как и у пациентов с пЮИА, получавших лечение препаратом Актемра^® для внутривенного введения.

Реакции в месте ввода

В целом у 28,8% (15/52) пациентов с пЮИА возникали реакции в месте введения после подкожного применения препарата ^{Актемра} . Эти реакции возникали у 44% пациентов с массой тела ≥ 30 кг по сравнению с 14,8% пациентов с массой тела

Иммуногенность

В исследовании подкожного применения у 5,8% (3 из 52) пациентов наблюдалось образование нейтрализующих антител к тоцилизумаба без развития серьезных или клинически значимых реакций гиперчувствительности. Из этих 3 пациентов 1 прекратил участие в исследовании. Не наблюдалось корреляции между образованием антител и клиническим ответом или нежелательными явлениями.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

По результатам стандартного лабораторного мониторинга в общей популяции уменьшение числа нейтрофилов ниже 1×10 ⁹ /л наблюдалось у 15,4% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Актемра} путем подкожного введения. Рост уровня АЛТ или АСТ ≥3×ВМН наблюдался соответственно у 9,6% и 3,8% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Актемра} путем подкожного введения. У пациентов, получавших лечение препаратом ^{Актемра} путем подкожного введения, снижения числа тромбоцитов ≤ 50 × 10 ³ /мкл не было.

Показатели липидного обмена

В исследовании подкожного применения препарата ^{Актемра} у 14,3% и 12,8% пациентов в любое время после начала исследуемого лечения наблюдался рост уровня холестерина ЛПНП до ≥ 130 мг/дл и общего холестерина до ≥ 200 мг/дл соответственно.

Подкожное введение

Лечение ГКА

Безопасность подкожного применения лекарственного средства Актемра^® изучалась в одном исследовании фазы III (WA28119) у 251 пациента с ГКА. Общая продолжительность применения препарата ^{Актемра} всем пациентам составляла 138,5 пациенто-года в течение 12-месячного двойно слепого плацебо-контролируемого этапа исследования. Общий профиль безопасности, который наблюдался у пациентов с ГКА, которым применяли препарат Актемра^® , соответствовал известному профилю безопасности препарата Актемра^® (см. сводные данные по побочным реакциям выше).

Инфекции

Частота инфекций/серьезных инфекций была похожа в группе еженедельного введения препарата ^{Актемра} (200,2/9,7 случая на 100 пациенто-лет), в группе введения плацебо при 26-недельном снижении дозы преднизона (156,0/4,2 случая на 100 пациенто-лет) и в группе введения плацебо при 52-недельном снижении дозы преднизона (210,2/12,5 случая на 100 пациенто-лет).

Реакции в месте инъекции

В группе подкожного еженедельного введения препарата ^{Актемра} в общей сложности 6% (6 из 100) пациентов сообщили о побочной реакции, возникшей на месте подкожной инъекции. Не сообщалось о серьезных побочных реакциях в месте введения или о требовавшихся прекращении лечения.

Иммуногенность

В группе подкожного еженедельного введения препарата ^{Актемра} у 1 больного (1,1%, 1 из 95) образовались положительные нейтрализующие антитела к препарату ^{Актемра} , хотя и не изотипа IgE. У этого пациента не развилась реакция гиперчувствительности или в месте введения.

Гематологические отклонения

Нейтрофилы

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата ^{Актемра} наблюдалось уменьшение количества нейтрофилов ниже 1×10 ⁹ /л у 4% у пациентов группы подкожного еженедельного введения. Это явление не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Тромбоциты

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата ^{Актемра} 1 пациент (1%, 1 из 100) в группе подкожного еженедельного введения препарата ^{Актемра} имел единственный случай временного уменьшения количества тромбоцитов до 3/мкл. . Уменьшение количества тромбоцитов ниже 100×10 ³ /мкл не наблюдалось ни в одной из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Повышение уровня печеночных трансаминаз

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата Актемра^® наблюдалось повышение уровня АЛТ ≥ 3 × ВМН у 3% пациентов группы подкожного еженедельного введения препарата Актемра^® по сравнению с 2% в группе введения плацезы при 5 и ни одного в группе введения плацебо при 26-недельном снижении дозы преднизона. Повышение уровня AСТ > 3×ВМН наблюдалось у 1% пациентов в группе подкожного еженедельного введения препарата ^{Актемра} по сравнению с 0% пациентов в каждой из групп введения плацебо при снижении дозы преднизона.

Изменения показателей липидного обмена

Во время планового лабораторного мониторинга в 12-месячном контролируемом клиническом исследовании препарата ^{Актемра} у 34% пациентов наблюдалось стойкое повышение уровня общего холестерина > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), у 15% наблюдалось устойчивое повышение ЛПНП до ≥ 1 ммоль/л (160 мг/дл) в группе подкожного еженедельного введения препарата ^{Актемра} .

24 месяца.

Хранить при температуре от 2 до 8 С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Предварительно наполненный шприц объемом 1 мл, цилиндр которого изготовлен из бесцветного стекла (класс 1), смазанного силиконовым маслом, с прикрепленной адгезивом иглой из нержавеющей стали (26G 1/2), закрытой колпачком из полиизопрена, и с пробкой поршня ламинированного фтор полимером с установленным устройством безопасности иглы. По 4 предварительно наполненных шприца в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария