Аромазин таблетки покрытые сахарной оболочкой по 25 мг 2 блистера по 15 шт

Фармакодинамика. экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, подобным по химической структуре природному веществу андростендиону. у женщин в постменопаузальный период эстрогены продуцируются преимущественно путем преобразования андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонзависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период. у женщин в постменопаузальный период экземестан достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с применения в дозе 5 мг; максимальное снижение (90%) достигается при применении в дозе 10–25 мг. у пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, которые получали препарат в дозе 25 мг/сут ежедневно, общий уровень активности ароматазы снижался на 98%.

Экземестан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Незначительную андрогенную активность, вероятно связанную с 17-гидродеривативом, отмечали преимущественно при применении препарата в высоких дозах. В ходе исследований с продолжительным ежедневным приемом экземестан не влиял на синтез таких гормонов, как кортизол и альдостерон, уровень которых изменялся до или после теста с АКТГ; этим была продемонстрирована селективность относительно других ферментов, принимающих участие в гормональном обмене. В связи с этим нет необходимости в назначении заместительной терапии ГКС и минералокортикоидами. Незначительное повышение уровней лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови отмечают даже при применении препарата в низких дозах. Этот эффект, однако, является ожидаемым для препаратов данной фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию в гипофизе гонадотропинов (в том числе и у женщин в постменопаузе).

Фармакокинетика. Абсорбция. После приема экземестан быстро абсорбируется. Доза поглощается из ЖКТ, высокая. Абсолютной биологической доступности не выявлено, хотя распространение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме крови достигает максимума через 2 ч и составляет 18 нг/мл. Одновременное применение препарата с пищей повышает его биодоступность на 40%.

Распределение. Объем распределения экземестана без коррекции на пероральную биодоступность 20 000 л. Фармакокинетика экземестана является линейной и конечное время Т_½ составляет 24 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты связываются с эритроцитами. Экземестан не накапливается непредвиденным путем после применения повторных доз.

Метаболизм и экскреция. Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) при участии изофермента CYP ЗА4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с участием альдокеторедуктазы и дальнейшей конъюгации. Клиренс экземестана составляет 500 л/ч без коррекции относительно пероральной биодоступности. В отношении ингибирования ароматазы эти метаболиты или неактивны, или менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата в неизмененном виде, выделяемое с мочой, составляет 1% дозы. Одинаковое количество (40%) экземестана, меченного изотопом ¹⁴C, выделялось с мочой и калом в течение недели.

Специальные группы

Возраст. Существенной корреляции между системной экспозицией препарата Аромазин и возрастом пациентов не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек и печени — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в период постменопаузы после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после терапии антиэстрогенами. Не продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Взрослые и пациентки пожилого возраста

Аромазин рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки, ежедневно, желательно после еды.

У больных раком молочной железы на ранних стадиях лечение Аромазином должно продолжаться до завершения 5-летней адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии препаратом Аромазин после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли.

У пациенток с распространенным раком молочной железы лечение Аромазином следует продолжать до тех пор, пока прогрессирование опухоли очевидно.

Пациенткам с недостаточностью функции печени или почек коррекции дозы не требуется.

Аромазин противопоказан пациенткам с гиперчувствительностью к активному ингредиенту препарата или любому другому компоненту препарата. препарат также противопоказан в предменопаузальный период, в период беременности и кормления грудью.

Аромазин в целом переносился хорошо во всех исследованиях и клинических исследованиях при применении дозы 25 мг/сут; побочные явления были обычно слабые или умеренные.

Частота прекращения лечения в связи с побочными явлениями составляла 7,4% у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, которые получали лечение Аромазином после начальной адъювантной терапии тамоксифеном. Наиболее распространенными побочными явлениями были приливы (22%), артралгия (18%) и утомляемость (16%).

Частота прекращения лечения в связи с побочными явлениями составляла 2,8% в общей популяции больных с распространенным раком молочной железы. Наиболее распространенными побочными явлениями были приливы (14%) и тошнота (12%).

Большинство побочных явлений может объясняться нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например приливы).

Ниже представлены побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма, сгруппированные по частоте возникновения (очень часто (10%), часто (1%, но ≤10%), нечасто (0,1%, но ≤1%), редко (0,01%, но ≤0,1%).

Нарушения метаболизма и обмена веществ: часто — анорексия.

Нарушения со стороны психики: очень часто — бессонница, депрессия.

Неврологические расстройства: очень часто — головная боль, головокружение; часто — запястный туннельный синдром; нечасто — сонливость.

Сосудистые расстройства: очень часто — приливы.

Расстройства со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, боль в животе; часто — рвота, запор, диспепсия, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина, ЩФ в крови.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенная потливость; часто — сыпь, алопеция.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в суставах и мышцах (артралгия, в меньшей степени — боль в конечностях, спине, остеоартрит, артрит, миалгия, скованность в суставах), часто — остеопороз, переломы.

Общие расстройства: очень часто — утомляемость; часто — периферические отеки, нечасто — астения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: у пациентов с распространенным раком молочной железы редко сообщалось о тромбоцитопении и лейкопении.

Эпизоды снижения количества лимфоцитов отмечали приблизительно у 20% пациенток, принимавших Аромазин, в частности у пациенток с уже существующей лимфопенией, однако среднее количество лимфоцитов в течение довольно длительного периода у этих пациенток существенно не менялось; также не отмечено повышения заболеваемости вирусными инфекциями. Эти эффекты не выявляли у пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях.

В рамках исследования начальной стадии рака молочной железы частота ишемических кардиальных осложнений в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составила 4,5 и 4,2% соответственно. Значительной разницы не выявлено ни для одного из отдельных сердечно-сосудистых осложнений, в том числе артериальной гипертензии (9,9% по сравнению с 8,4%), инфаркта миокарда (0,6% по сравнению с 0,2%) и сердечной недостаточности (1,1% по сравнению с 0,7%). Также имели место вагинальная геморрагия (4% по сравнению с 5,3%), рак других органов на начальной стадии (3,6% по сравнению с 5,3%), тромбоэмболии (0,7% по сравнению с 0,8%).

Экземестан был связан с большим количеством случаев гиперхолестеринемии по сравнению с тамоксифеном (3,7% по сравнению с 2,1%).

В рамках исследования начальной стадии рака молочной железы язва желудка отмечалась с несколько большей частотой в группе экземестана сравнению с группой тамоксифена (0,7% по сравнению с 0,1%). Большинство пациентов с язвой желудка одновременно с терапией экземестаном получали сопутствующее лечение НПВП и/или имели язву в анамнезе.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: часто — парестезии.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, зуд; редко — острый генерализованный экзантематозный пустулез.

До начала лечения ингибиторами ароматазы следует проводить оценку уровней 25-гидрокси витамина d в организме, поскольку часто возникает тяжелый дефицит, связанный с ранними стадиями рака молочной железы. женщинам с дефицитом витамина d необходимо получать его дополнительно.

Учитывая механизм действия, Аромазин не следует назначать женщинам с предменопаузальным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузальный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Учитывая, что Аромазин является препаратом, сильно снижающим уровень эстрогенов, можно ожидать снижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии препаратом у пациентов с остеопорозом или риском его возникновения, в начале лечения следует оценить параметры минеральной плотности костей с помощью денситометрии. Пациенты, принимающие Аромазин, должны находиться под наблюдением, при необходимости им следует назначить лечение по поводу остеопороза.

Таблетки Аромазин содержат сахарозу и не должны назначаться пациентам с редкими врожденными дефектами метаболизма фруктозы, мальабсорбцией глюкозы и галактозы или недостаточностью изомальтазы сахарозы.

Таблетки Аромазин содержат метилпарагидрооксибензоат, который может вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные).

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с поражением почек тяжелой степени (CLсr 30 мл/мин) уровень экспозиции экземестана был вдвое выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозы не требуется.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, поэтому Aромазин противопоказан для применения у беременных.

Кормление грудью. Aромазин также не применяют у женщин в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальный период или детородного возраста. С женщинами, имеющими потенциал забеременеть, врач должен обсудить необходимость в соответствующей контрацепции, то же касается женщин, которые находятся в перименопаузальном или недавно перешли в постменопаузальный период, пока их постменопаузальный статус не станет полностью изученным.

Дети. Препарат не рекомендуется для применения у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время применения препарата сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении, поэтому пациенткам следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что экземестан метаболизируется под влиянием цитохрома р450 (cyp) 3а4 и альдокеторедуктаз и не блокирует ни один из основных изоферментов cyp. во время клинического фармакокинетического исследования установлено, что специфическое ингибирование cyp 3a4 кетоконазолом не влияет на фармакокинетику экземестана.

Хотя в фармакокинетических исследованиях взаимодействия с рифампицином, мощным ингибитором CYP 3A4, наблюдались фармакокинетические эффекты, фармакологическая активность препарата (то есть угнетение эстрогена) не была нарушена и коррекция дозы не требуется.

Aромазин не применяют с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении они оказывают отрицательное фармакологическое действие.

Данные о применении аромазина в разовых дозах 600–800 мг свидетельствуют о его хорошей переносимости в этих дозах. однократная доза аромазина, способная вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. в экспериментах на животных случаи смерти отмечали после однократного применения в дозе, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 мг/м2 дозы у человека. специфического антидота нет; следует проводить симптоматическое лечение.

При температуре не выше 30 °с в недоступном для детей месте.

Действующее вещество: exemestane;

1 таблетка содержит экземестан 25 мг;

Другие составляющие : маннит (Е 421), гипромелоза, полисорбат 80, кросповидон, кремния диоксид коллоидный водный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат; сахарная оболочка (гипромеллоза, эмульсия симетикона, макрогол 6000, сахароза, магния карбонат легкий, титана диоксид (Е 171), метилпарагидроксибензоат (Е 218), спирт поливиниловый, воска цетиловые эфиры, тальк, карнаубский воск); чернила: шеллак, железа оксид (Е 172), титана оксид (Е 171), спирт этиловый, спирт изобутиловый.

Таблетки, покрытые сахарной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой, от почти белого до слегка сероватого цвета, диаметром примерно 6 мм с надписью цифрами 7663 черными чернилами с одной стороны.

Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Код ATX L02B G06.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Экземестан является необратимым стероидным ингибитором ароматазы, сходным по своей структуре природному веществу андростендиона. У женщин в период постменопаузы эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под влиянием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и селективным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в период постменопаузы. У женщин в период постменопаузы экземестан существенно снижал концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с 5 мг; максимальное снижение (> 90%) достигается при применении дозы 10–25 мг. У пациентов в период постменопаузы с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг ежедневно, общий уровень ароматазы снижался на 98%.

Экземестан не имеет прогестогенной и эстрогенной активности. Небольшая андрогенная активность, предположительно связанная с 17-гидродеривативом, наблюдалась главным образом при применении препарата в высоких дозах. Во время исследований длительного ежедневного применения экземестан не влиял на биосинтез таких гормонов, как кортизол или альдостерон в надпочечниках, уровень которых измерялся до или после теста АКТГ (адренокортикотропный гормон); этим была продемонстрирована селективность по отношению к другим ферментам, участвующим в стероидном обмене.

В этой связи нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Незначительное, независимое от дозы повышение уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке крови отмечается даже при низких дозах; этот эффект, однако, ожидаем для препаратов этой фармакологической группы; вероятно, он развивается по принципу обратной связи, на уровне гипофиза, вследствие снижения концентрации эстрогенов, что стимулирует секрецию гипофизом гонадотропинов (также и у женщин в период постменопаузы).

Клиническая эффективность и безопасность.

Адъювантная терапия рака молочной железы ранних стадий.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (IES – межгрупповое исследование экземестана), которое проводили с участием 4724 женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы или первичным раком молочной железы с неопределенной пробой на пациентах. не наблюдалось возникновение рецидива после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет, были рандомизированы для применения Аромазин (25 мг/сут) или тамоксифена (20 или 30 мг/сут) в течение 3–2 лет для прохождения полного курса гормональной терапии длительностью 5 лет.

Дальнейшее наблюдение с медианой 52 месяца в межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 52 месяцев продемонстрировали, что последующее лечение препаратом Аромазин после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания. с продолжением лечения тамоксифеном. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования Аромазин снижал риск рецидива рака молочной железы на 24% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков – 0,76; p = 0,00015). Более положительный эффект применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания был очевиден вне зависимости от статуса лимфатических узлов или предварительного прохождения курса химиотерапии.

Применение препарата Аромазин также значительно снижало риск развития контралатерального рака молочной железы (соотношение рисков – 0,57; p = 0,04158).

В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (222 летальных исхода) по сравнению с тамоксифеном (262 летальных исхода) с соотношением рисков 0,85 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,07362), что составляло снижение на 15% в пользу экземестана. Статистически значимое снижение риска летального исхода на 23% (соотношение рисков для общей выживаемости – 0,77; тест хи-квадрат (тест Вальда): p = 0,0069) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном при корректировке предварительно заданных прогностических пробы на эстрогеновые рецепторы, статус лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применение гормонозаместительной терапии и бисфосфонатов).

Основные результаты оценки эффективности у всех пациентов (популяция пациентов, сформированная в соответствии с назначенным лечением) и у пациентов с раком с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы через 52 месяца

Таблица 1.

* логарифмический ранговой критерий; ЭР+ пациенты = пациенты с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы.

^a Выживаемость без признаков заболевания определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода по какой-либо причине.

^Б Выживаемость без рака молочной железы определяется как первый случай местного или системного рецидива, контралатерального рака молочной железы или летального исхода от рака молочной железы.

^{Выживаемость}Без системных рецидивов определяется как первый случай системного рецидива или летального исхода от рака молочной железы.

^Г Общая выживаемость определяется как наступление летального исхода по какой-либо причине.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы некорректируемое соотношение рисков для общей выживаемости составляло 0,83 (логарифмический ранговой критерий: p = 0,04250), что является клинически и статистически значимым уменьшением риска летального7.

Результаты дополнительного исследования состояния костной ткани в рамках межгруппового исследования экземестана показали, что у женщин, применявших Аромазин после 2–3 лет лечения тамоксифеном, наблюдалось умеренное снижение минеральной плотности костей. В общем исследовании частота переломов после начала лечения, которая оценивалась в течение периода лечения продолжительностью 30 месяцев, была выше у пациентов, применявших Аромазин, по сравнению с таковой в группе применения тамоксифена (4,5% и 3,3% соответственно, p = 0,038).

Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния эндометрия в рамках межгруппового исследования экземестана, свидетельствуют, что после 2 лет лечения наблюдалось уменьшение толщины эндометрия с медианой 33% у пациентов, применявших Аромазин, по сравнению с отсутствием заметного изменения у пациентов, применявших тамоксифен. Утолщение эндометрия, зарегистрированное в начале применения исследуемого препарата, вернулось в норму (

Дальнейшее наблюдение с медианой 87 месяцев в межгрупповом исследовании экземестана.

Результаты наблюдений с медианой продолжительности лечения около 30 месяцев и медианой продолжительности последующего наблюдения около 87 месяцев продемонстрировали, что дальнейшее лечение экземестаном после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном ассоциировалось с клинически и статистически значимым улучшением показателя выживаемости без признаков заболевания. Результаты показали, что в течение наблюдаемого периода исследования Аромазин значительно снижал риск рецидива рака молочной железы на 16% по сравнению с тамоксифеном (соотношение рисков 0,84; p = 0,002).

В общем, большая польза от применения экземестана по сравнению с тамоксифеном в соответствии с показателем выживаемости без признаков заболевания была очевидной, независимо от статуса лимфатических узлов или предварительного прохождения курса химиотерапии или гормональной терапии. Статистическая значимость не была обнаружена в нескольких подгруппах с небольшой выборкой. Они продемонстрировали тенденцию в пользу экземестана у пациентов с более чем 9 положительными узлами или предварительным прохождением курса химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан+метотрексат+5-фторурацил). У пациентов с неизвестным статусом узлов, другим предыдущим курсом химиотерапии, а также неизвестным/отсутствующим статусом предварительной гормональной терапии наблюдалась статистически незначимая тенденция в пользу тамоксифена.

Кроме того, экземестан также значительно удлинял выживаемость без рака молочной железы (соотношение рисков – 0,82; p = 0,00263) и выживаемость без системных рецидивов (соотношение рисков – 0,85; p = 0,02425).

Аромазин также снижал риск контралатерального рака молочной железы, хотя эффект уже не был статистически значимым во время этого периода наблюдения в исследовании (соотношение рисков – 0,74; p = 0,12983). В общей популяции исследования тенденция к улучшению общей выживаемости наблюдалась при применении экземестана (373 летальных исходов) по сравнению с тамоксифеном (420 летальных исходов) с соотношением рисков – 0,89 (логарифмический ранговый критерий: p = 0,08972) следствия на 11% в пользу экземестана. При корректировке предварительно заданных прогностических факторов (т. е. пробы на эстрогеновые рецепторы, статуса лимфатических узлов, предварительного прохождения курса химиотерапии, применения гормонозамещающей терапии и бисфосфонатов) статистически значимое снижение риска летального исхода на 18% (соотношение 8 для соотношения рисков; -квадрат (тест Вальда): p = 0,0082) наблюдалось при применении экземестана по сравнению с тамоксифеном в общей популяции исследования.

По результатам дополнительного анализа подгруппы пациентов с положительной или неопределенной пробой на эстрогеновые рецепторы некорректируемое соотношение рисков для общей выживаемости составило 0,86 (логарифмический ранговой критерий: p = 0,04262), что является клинически и статистически значимым уменьшением риска летального на 4%.

Результаты, полученные в дополнительном исследовании состояния костной ткани, свидетельствуют, что применение экземестана в течение 2–3 лет после применения тамоксифена в течение 3–2 лет привело к увеличению потери костной массы во время этого лечения (средний % изменения минеральной плотности костей (МЩК) по сравнению с исходным уровнем через 36 месяцев: -3,37 (позвоночник), -2,96 (бедро полностью) при применении экземестана и -1,29 (позвоночник), -2,02 (бедро полностью) при применении тамоксифена). Однако к концу периода после лечения продолжительностью 24 месяца изменение значения МЩК по сравнению с начальным уровнем в обеих группах лечения было минимальным, конечное уменьшение значения МЩК в группе тамоксифена было несколько большим для всех участков (средний % изменения МЩК через 24 месяца по сравнению со значением на начальном уровне : -2,17 (позвоночник), -3,06 (бедро полностью) при применении экземестана и -3,44 (позвоночник), -4,15 (бедро полностью) при применении тамоксифена).

Количество всех переломов, зарегистрированных в течение периодов лечения и последующего наблюдения, было значительно больше в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (169 (7,3%) по сравнению со 122 (5,2%); p = 0,004), но не было выявлены отличия в количестве переломов, зарегистрированных как следствие остеопороза.

Лечение распространенного рака молочной железы.

В рандомизированном сравнительном контролируемом клиническом исследовании применения препарата Аромазин в суточной дозе 25 мг продемонстрировано статистически значимое увеличение периода выживаемости, времени до прогрессирования заболевания, времени до констатации отсутствия эффекта лечения по сравнению со стандартным гормональным лечением с применением мегестрола ацетата у женщин с распространенным раком. постменопаузы, прогрессировавший после или во время лечения тамоксифеном, который применялся как адъювантная терапия или терапия первой линии распространенного рака.

Фармакокинетика

Абсорбция .

После перорального приема таблеток Аромазина экземестан быстро абсорбируется. Часть дозы, поглощаемой желудочно-кишечным трактом, высока. Абсолютная биологическая доступность человека не определена, хотя ожидается, что распространение должно быть ограничено эффектом первого прохождения. Аналогичный эффект приводил к тому, что показатель абсолютной биологической доступности у крыс и собак составил 5%. При однократном приеме дозы 25 мг средний уровень в плазме достигает максимума через 2 ч и составляет 18 нг/мл. Одновременное применение препарата с пищей повышает его биодоступность на 40%.

Деление.

Объем распределения экземестана без коррекции на пероральную биодоступность составляет около 20 000 л. Фармакокинетика экземестана линейна и конечное время полувыведения составляет 24 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% и не зависит от концентрации. Экземестан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. Экземестан не кумулируется непредсказуемым путем после повторных доз.

Вывод.

Экземестан метаболизируется путем окисления метиленовой группы (6) посредством изофермента CYP3А4 и/или путем восстановления 17-кетогруппы с помощью альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Клиренс экземестана составляет около 500 л/ч без коррекции на пероральную биодоступность.

Относительно ингибирования ароматазы эти метаболиты либо неактивны, либо менее активны, чем исходное соединение. Количество препарата в неизмененном виде, выделяемом с мочой, составляет 1% дозы. Равное количество (40%) экземестана, меченного изотопом ¹⁴ C, выделялось с мочой и калом в течение недели.

Специальные группы.

Возраст.

Существенной корреляции между системной экспозицией Аромазина и возрастом пациентов не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с поражением почек тяжелой степени (CLсr

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с поражением печени средней или тяжелой степени уровень экспозиции экземестана в 2–3 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Учитывая профиль безопасности экземестана, корректировка дозы не требуется.

Адъювантная терапия у женщин с инвазивным раком молочной железы ранних стадий с положительной пробой на эстрогеновые рецепторы в постменопаузальный период после 2–3 лет начальной адъювантной терапии тамоксифеном.

Лечение распространенного рака молочной железы у женщин с природным или индуцированным постменопаузным статусом, у которых выявлено прогрессирование болезни после антиэстрогенной терапии. Не была продемонстрирована эффективность у пациенток с отрицательной пробой на эстрогеновые рецепторы.

Аромазин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к активному ингредиенту препарата или любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». Препарат также противопоказан женщинам в предменопаузальном периоде, женщинам в период беременности или кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Результаты исследований in vitro показали, что препарат метаболизируется под влиянием цитохрома Р450 (CYP3А4) и альдокеторедуктаз (см. раздел «Фармакокинетика») и не ингибирует ни одного из основных CYP-изоферментов. В ходе клинического фармакокинетического исследования было установлено, что специфическое ингибирование CYP3А4 кетоконазолом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику экземестана.

В исследовании взаимодействия с рифампицином, мощным индуктором CYP450, в суточной дозе 600 мг и разовой дозе экземестана, составляющей 25 мг, значение AUC экземестана уменьшилось на 54%, а Сmax – на 41%. Поскольку клиническая значимость данного взаимодействия не изучена, одновременное применение таких лекарственных средств, как рифампицин, противосудорожные средства (например фенитоин и карбамазепин) и фитопрепаратов, содержащих обычный зверобой, которые, как известно, индуцируют CYP3А4, могут снижать эффективность препарата Арома.

Аромазин следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4 и имеют узкий диапазон терапевтического действия. Опыт одновременного клинического применения Аромазина с другими противоопухолевыми лекарственными средствами отсутствует.

Aромазин не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эстроген, поскольку при одновременном применении их фармакологическое действие нивелируется.

Аромазин не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом. Поэтому в приемлемых клинических случаях необходимо установить постменопаузный статус путем оценки уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Аромазин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек.

Таблетки Аромазин содержат сахарозу, их нельзя назначать пациентам с наследственными редкими формами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы и галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Таблетки Аромазин содержат метилпарагидроксибензоат, который может вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные).

Аромазин является препаратом, сильно снижающим уровень эстрогенов; наблюдалось уменьшение минеральной плотности костей и увеличение частоты переломов после применения препарата (см. раздел Фармакодинамика). В начале адъювантной терапии препаратом у женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск его возникновения, следует оценить минеральную плотность костей на начальном уровне, основываясь на текущих клинических рекомендациях и практиках. Минеральная плотность костей у пациентов с распространенным заболеванием следует оценивать в индивидуальном порядке.

Хотя нет достаточных данных о влиянии терапии при лечении потери минеральной плотности костей, вызванной препаратом Аромазин, необходимо проводить мониторинг состояния пациентов, применяющих препарат Аромазин, и начать лечение или профилактику остеопороза у пациентов группы риска.

До начала лечения ингибиторами ароматазы следует провести обычную оценку уровней 25-гидрокси-метаболитов витамина D, поскольку у женщин с раком молочной железы ранних стадий часто возникает тяжелый дефицит витамина D. Женщины с дефицитом витамина D должны получать его дополнительно.

Беременность. Клинические данные по применению Аромазин беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, поэтому Aромазин противопоказан для применения беременных женщин.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли экземестан в грудное молоко. Aромазин не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста.

Врач должен обсудить необходимость соответствующей контрацепции с женщинами, которые могут забеременеть, а также с женщинами, находящимися в перименопаузальном или недавно перешедшем в постменопаузальный период, пока их постменопаузальный статус не станет полностью установлен (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») .

Во время применения препарата сообщалось о сонливости, сомноленции, астении и головокружении. Пациентам следует сообщить, что в случае возникновения этих симптомов возможно нарушение их физических и/или психических реакций, необходимых для управления автомобилем или другими механизмами.

Взрослые и пациенты пожилого возраста.

Аромазин рекомендуется принимать по 25 мг 1 раз в сутки ежедневно, предпочтительно после еды.

У пациентов с раком молочной железы ранних стадий лечения препаратом Aромазин необходимо продолжать до пятилетней комбинированной последовательной адъювантной гормональной терапии (продолжение терапии препаратом Аромазин после применения тамоксифена) или до возникновения рецидива опухоли.

У пациентов с распространенным раком молочной железы лечение препаратом Аромазин следует продолжать, пока прогрессия опухоли очевидна.

Пациентам с недостаточностью функции печени или почек коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Дети.

Препарат не рекомендуется для использования детям.

Были проведены клинические исследования применения Аромазина в разовой дозе до 800 мг здоровым добровольцам женского пола и в дозе до 600 мг в сутки женщинам в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы; данные исследования свидетельствуют о хорошей переносимости этих доз. Однократная доза препарата Аромазин, которая может повлечь за собой появление опасных для жизни симптомов, не установлена. В опытах на животных летальность регистрировалась после введения однократной пероральной дозы, эквивалентной соответственно 2000 и 4000 рекомендуемой человеческой дозы в мг/м ² . Специфических антидотов при передозировке не существует; следует проводить симптоматическое лечение. Показано общее поддерживающее лечение, в том числе частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма и тщательное наблюдение за пациентами.

Аромазин в целом хорошо переносился во всех клинических исследованиях при применении стандартной дозы 25 мг/сут; нежелательные явления обычно были от слабой до умеренной степени тяжести. Частота прекращений лечения из-за нежелательных явлений составила 7,4% у пациентов с раком молочной железы ранних стадий, получавших адъювантную терапию препаратом Аромазин после стартовой адъювантной терапии тамоксифеном. Чаще всего сообщалось о таких нежелательных явлениях, как приливы (22%), артралгия (18%) и повышенная утомляемость (16%).

Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 2,8% в общей популяции больных с распространенным раком молочной железы. Чаще сообщалось о таких нежелательных явлениях, как приливы (14%) и тошнота (12%).

Большинство нежелательных явлений может быть объяснено нормальными фармакологическими последствиями блокирования эстрогена (например, приливы).

Побочные реакции, зарегистрированные в течение клинических исследований и послерегистрационного применения препарата, приведены ниже в соответствии с классами систем органов и частоты.

Показатели частоты определяют так: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения ^** ; часто – тромбоцитопения ^** ; частота неизвестна – снижение количества лимфоцитов ^** .

Со стороны иммунной системы: редко – гиперчувствительность.

Метаболические и алиментарные нарушения: часто – анорексия.

Со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – синдром карпального канала, парестезия; редко – сомноленция.

Со стороны сосудов: очень часто – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота; часто – рвота, диарея, запор, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышенные уровни печеночных ферментов, повышенные уровни билирубина в крови, повышенные уровни щелочной фосфатазы в крови; редко – гепатит ^† , холестатический гепатит ^† .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – повышенная потливость; часто – алопеция, сыпь, крапивница, зуд; редко – острый генерализованный экзантематозный пустулез ^† .

Со стороны опорно-двигательного аппарата и костей: очень часто – боль в суставах и мышечно-скелетная боль ^* ; часто – перелом, остеопороз.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – боль, повышенная утомляемость; часто – периферический отек, астения.

^* Включает артралгию и реже боли в конечностях, остеоартрит, боли в спине, артрит, миалгию и скованность суставов.

^** У пациентов с распространенным раком молочной железы случаи тромбоцитопении и лейкопении регистрировались редко. Периодическое снижение количества лимфоцитов наблюдалось примерно у 20% пациентов, получавших Аромазин, в частности у пациентов с уже имеющейся лимфопенией. Однако средние значения количества лимфоцитов у этих пациентов с течением времени значительно не изменялись и повышения частоты вирусных инфекций не наблюдалось. Эти эффекты не наблюдались у пациентов, получавших лечение в исследованиях рака молочной железы ранних стадий.

^† Частота, рассчитанная по правилу 3/X.

В таблице 2 приведены показатели частоты предварительно определенных побочных реакций и заболеваний в межгрупповом исследовании экземестана у пациентов с раком молочной железы ранних стадий независимо от причинной обусловленности, зарегистрированных у пациентов, получавших терапию исследуемым препаратом и в течение периода до 30 дней после ее завершения.

Таблица 2.

В межгрупповом исследовании экземестана частота явлений ишемии миокарда в группах лечения экземестаном и тамоксифеном составила 4,5% и 4,2% соответственно. Никаких значимых отличий для любых отдельных сердечно-сосудистых явлений, в том числе артериальной гипертензии (9,9% по сравнению с 8,4%), инфаркта миокарда (0,6% по сравнению с 0,2%) и сердечной недостаточности (1 ,1% (по сравнению с 0,7%), не наблюдалось.

В межгрупповом исследовании экземестана применение экземестана сопровождалось более высокой частотой гиперхолестеринемии по сравнению с применением тамоксифена (3,7% по сравнению с 2,1%).

В отдельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием женщин в период постменопаузы с раком молочной железы ранних стадий в группе низкого риска, получавших лечение экземестаном (N = 73) или плацебо (N = 73) в течение 24 месяцев, применение экземестана ассоциировалось с ЛПВП в плазме крови в среднем на 7-9% по сравнению с повышением на 1% в группе плацебо. Также наблюдалось снижение уровней аполипопротеина A1 на 5–6% в группе лечения экземестаном по сравнению со снижением на 0–2% в группе плацебо. Влияние на все другие проанализированные параметры липидов (уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина-B и липопротеина-а) было аналогичным в двух группах лечения. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

В межгрупповом исследовании экземестана язва желудка наблюдалась с большей частотой в группе лечения экземестаном по сравнению с группой лечения тамоксифеном (0,7% по сравнению с

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной мерой. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке или по 20 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Италия С. Р. Л./Pfizer Italia Srl

Адрес

Локалита Марино дель Тронто – 63100 Асколи Писено (АП), Италия/Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Италия.