Берлиприл плюс таблетки 10 мг/25 мг 3 блистера по 10 шт

Берлиприл плюс 10/25 — это комбинированный препарат, в состав которого входят ингибитор апф — эналаприл и антигипертензивное диуретическое средство — гидрохлоротиазид.

Фармакодинамика. Эналаприл. Эналаприла малеат — это соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного двух аминокислот — L-аланина и L-пролина. АПФ представляет собой пептидилдипептидазу и катализирует преобразование ангиотензина I в ангиотензин II, который оказывает вазопрессорное действие. После всасывания эналаприл гидролизируется с образованием эналаприлата, который, в свою очередь, подавляет АПФ. Это приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови и дальнейшему повышению активности ренина в плазме крови (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи с высвобождением ренина) и уменьшению секреции альдостерона. Структура АПФ не отличается от кининазы II, таким образом, эналаприл может блокировать распад брадикинина — мощного вазодилататора. Однако клиническая значимость этого эффекта еще не выяснена. Антигипертензивное действие эналаприла, в первую очередь, связано с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), но препарат снижает АД и у больных с низкорениновой формой АГ. Применение эналаприла у больных с АГ сопровождается снижением АД в горизонтальном и вертикальном положении тела без существенного повышения ЧСС. В редких случаях это сопровождается ортостатической гипотензией. У некоторых пациентов оптимальное снижение АД отмечают только через несколько недель лечения. Внезапное прекращение терапии эналаприлом не сопровождается резким повышением АД. Достаточное угнетение активности АПФ обычно отмечают через 2–4 ч при применении эналаприла 1 раз в сутки перорально. Антигипертензивное действие проявляется уже в течение часа после приема, но максимально АД снижается через 4–6 ч. Продолжительность действия препарата зависит от его дозы. Однако при применении в рекомендуемых дозах гипотензивный и гемодинамический эффекты сохраняются не менее 24 ч. При оценке гемодинамики у больных с эссенциальной АГ снижение АД сопровождалось уменьшением сопротивления периферических сосудов и увеличением сердечного выброса с минимальным изменением ЧСС. После применения эналаприла отмечено усиление почечного кровотока, тогда как скорость клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Задержки натрия и воды при применении эналаприла не отмечено. Однако у больных с изначально низкой скоростью клубочковой фильтрации этот показатель может повышаться на фоне лечения. В кратковременных клинических исследованиях, проведенных с участием пациентов с нарушением функции почек и сопутствующим сахарным диабетом или без него, отмечали уменьшение альбуминурии, протеинурии и экскреции IgG с мочой после применения эналаприла. При одновременном применении с диуретическими средствами тиазидовой группы антигипертензивное действие эналаприла усиливается. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, связанной с применением диуретических средств тиазидовой группы.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II исследовалось в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Исследование ONTARGET проводили среди пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождавшимися признаками поражения органа-мишени. Исследование VA NEPHRON-D проводили у пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В данных исследованиях не выявили значительного положительного влияния на результат почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и летальность, ассоциированную с ними, в то время как по сравнению с монотерапией отмечен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) проводили для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или у имевших оба заболевания. Данное исследование прервано ранее в связи с повышенным риском побочных реакций. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи инсульта чаще регистрировали в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, а сообщения о серьезных побочных реакциях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) появлялись чаще в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это диуретическое средство тиазидового ряда, оказывающее мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев. Он усиливает выведение натрия и хлора и в меньшей степени калия и магния, увеличивая объем мочи и способствуя снижению АД. Мочегонный эффект препарата обычно проявляется через 2 ч после перорального применения, достигает максимального значения через 4 ч и длится на протяжении 6–12 ч. При достижении определенной дозы увеличение выраженности терапевтического эффекта диуретических средств тиазидового ряда прекращается, тогда как тяжесть нежелательных реакций увеличивается. При отсутствии эффекта повышение дозы препарата выше рекомендуемой не дает желаемого результата и сопровождается многочисленными нежелательными реакциями.

Эналаприл/гидрохлоротиазид. Проведенные клинические исследования доказали, что одновременное применение эналаприла и гидрохлоротиазида оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем монотерапия компонентами препарата. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, обусловленной гидрохлоротиазидом.

Фармакокинетика. Эналаприл. Абсорбция. После перорального применения эналаприл быстро всасывается, его C_max в сыворотке крови достигается в течение часа. Исходя из содержания эналаприла в моче, степень его всасывания после перорального применения в форме таблетки составляет около 60%. Прием пищи не влияет на всасывание эналаприла. После всасывания эналаприл быстро и в значительных количествах гидролизуется до эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. Максимальный уровень эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 ч после перорального применения эналаприла в форме таблетки. Эффективный Т_½ для эналаприлата после многоразового применения эналаприла составляет 11 ч. При нормальной функции почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 сут после начала его применения.

Распределение. В диапазоне терапевтических концентраций степень связывания эналаприлата с белками плазмы крови человека не превышает 60%.

Биотрансформация. Эналаприл не подвергается существенным метаболическим преобразованиям, за исключением конверсии в эналаприлат.

Экскреция. Эналаприлат выделяется главным образом почками. В моче определяются эналаприлат, доля которого составляет 40% примененной дозы, и неизмененный эналаприл (около 20%).

Нарушение функции почек. Экспозиция эналаприла и эналаприлата увеличивается при почечной недостаточности. При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) AUC эналаприлата в состоянии равновесия при дозе 5 мг 1 раз в сутки приблизительно в 2 раза выше, чем при нормальной функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) AUC увеличивается приблизительно в 8 раз. У таких больных при многоразовом применении эналаприла малеата удлиняется эффективный Т_½ эналаприлата и увеличивается время достижения равновесия.

Лактация. В течение 4–6 ч после перорального применения в дозе 20 мг пятью женщинами в послеродовой период C_max эналаприла малеата в молоке матери в среднем составлял 1,7 мкг/л (диапазон пиков 0,54–5,9 мкг/л). Средняя C_max эналаприлата — 1,7 мкг/л (1,2–2,3 мкг/л); C_max фиксировали в разное время в течение 24 ч. Согласно данным по C_max в грудном молоке, считается, что младенец, который употребляет только молоко матери, получает ≤0,16% вещества от принятой матерью дозы и подобранной в расчете на 1 кг массы тела. У женщины, которая применяла по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 мес, C_max, составляющая 2 мкг/л, отмечалась примерно через 4 ч после приема препарата, а C_max эналаприла, достигающая 0,75 мкг/л, — примерно через 9 ч после приема. Общее суточное содержание эналаприла в молоке матери составляло 0,63 мкг/л, а общее суточный содержание эналаприла — 1,44 мкг/л. Через 4 ч после приема разовой дозы 5 мг эналаприла одной пациенткой и разовой дозы 10 мг эналаприла двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в молоке находился ниже предела выявления (0,2 мкг/л); содержание эналаприла не установлено.

Гидрохлоротиазид. После перорального применения гидрохлоротиазид довольно быстро всасывается в объеме 80% принятой дозы. Прием пищи не влияет на его всасывание. C_max в плазме крови достигается через 2–5 ч. Около 50–60% гидрохлоротиазида связывается с альбумином, но большая его часть накапливается в эритроцитах. Средний Т_½ составляет 5–15 ч. Гидрохлоротиазид выделяется почками практически в неизмененном виде (95%).

Доклинические данные по безопасности. Стандартные доклинические исследования фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не выявили специфического риска для человека. Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприла малеат не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не имеет тератогенного эффекта. В исследовании, в котором препарат вводили крысам до спаривания и в период беременности, а также лактации, установлена повышенная летальность потомства. Доказано, что препарат проходит через плаценту и выводится с молоком. Также доказано фетотоксическое действие (вредное воздействие на плод и/или гибель плода) препаратов, относящихся к классу ингибиторов АПФ, если их назначать во II и III триместр беременности.

Эссенциальная аг.

Берлиприл плюс 10/25 показан тогда, когда снижение АД недостаточное при применении монотерапии эналаприла малеатом.

Это лекарственное средство можно применять для замены комбинированной терапии эналаприла малеатом 10 мг и гидрохлоротиазидом 25 мг при стабильном состоянии больного при этих дозах.

Данное лекарственное средство не показано для начального лечения эссенциальной аг. на первых этапах необходимо подбирать оптимальные дозы его отдельных компонентов. при необходимости больному назначают комбинированный препарат с фиксированными дозами действующих веществ вместо монотерапии.

Стандартная суточная доза препарата — 1 таблетка в сутки. Таблетку принимают независимо от еды утром и запивают достаточным количеством жидкости, например стаканом воды.

При переведении больных с монотерапии эналаприлом на препарат Берлиприл плюс 10/25, особенно пациентов с водно-электролитными нарушениями (например после рвоты, диареи, лечения диуретическими средствами), с тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой формой АГ, в том числе почечного происхождения, возможно значительное снижение АД, поэтому такие больные должны находиться под наблюдением на протяжении 8 ч после применения первой дозы.

Почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Берлиприл плюс 10/25 противопоказан больным с тяжелой почечной недостаточностью. Его назначение возможно пациентам, у которых клиренс креатинина 30, но 80 мл/мин, и только после подбора действующих веществ отдельно. У таких больных начальная рекомендуемая доза эналаприла малеата при монотерапии составляет 5–10 мг.

Больные пожилого возраста. Данные о взаимосвязи эффективности и безопасности препарата с возрастом пациента отсутствуют. При применении препарата необходимо учитывать функцию почек.

Повышенная чувствительность к эналаприлу или другим ингибиторам апф, тиазидным диуретикам, средствам группы сульфаниламидов/препаратам сульфонилмочевины или другим компонентам препарата; ангионевротический отек в результате терапии ингибиторами апф в анамнезе, а также наследственный ангионевротический отек; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) и проведение гемодиализа, анурия; стеноз почечных артерий; тяжелые нарушения функции печени; одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2); беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. применение в период беременности и кормления грудью); период кормления грудью.

Во время клинических исследований или после выхода препарата на рынок сообщали о следующих побочных реакциях препарата берлиприл плюс 10/25, отдельно для эналаприла или гидрохлоротиазида.

Для оценки частоты возникновения побочных действий используется такая классификация: очень часто: 1/10; часто: 1/100, 1/10; иногда: 1/1000, 1/100; редко: 1/10 000, 1/1000; очень редко: 1/10 000; частота неизвестна (по имеющимся данным частоту установить невозможно).

Инфекции и инвазии: редко — сиалоаденит.

Со стороны крови и лимфатической системы: иногда — анемия, в том числе апластическая и гемолитическая; редко — нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Со стороны пищеварительной системы и обмена веществ: часто — гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия; иногда — гипогликемия, гипомагниемия, подагра; редко — гипергликемия, глюкозурия; очень редко — метаболический алкалоз, гиперкальциемия.

Со стороны нервной системы и психические нарушения: часто — головная боль, депрессия, потеря сознания, изменения вкусового восприятия; иногда — спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная возбудимость, парестезии, головокружение, снижение либидо; редко — необычные сновидения, нарушения сна, парезы (вследствие гипокалиемии).

Со стороны органа зрения: очень часто — нечеткость зрения; иногда — ксантопсия; частота неизвестна — острый приступ закрытоугольной глаукомы.

Со стороны органа слуха и лабиринта: иногда — шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — головокружение; часто — артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, нарушение ритма сердца, стенокардия, тахикардия; иногда — приливы, пальпитация, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения, вероятно, на фоне тяжелой артериальной гипотензии у пациентов группы риска; редко — синдром Рейно, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — одышка; иногда — ринорея, боль в горле или осиплость голоса, бронхоспазм/БА; редко — легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром (в том числе пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — диарея, боль в животе; иногда — кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспептические нарушения, запор, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы, метеоризм; редко — стоматит/афтозный стоматит, глоссит; очень редко — ангионевротический отек кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — печеночная недостаточность, некроз печени (иногда с летальным исходом), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (в частности у больных с диагностированным холелитиазом).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — высыпания (экзантема), гиперчувствительность/ангионевротический отек (были сообщения об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани); иногда — усиленное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция, фотосенсибилизация; редко — полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная форма системной красной волчанки и волчаноподобные реакции, пузырчатка, эритродермия, анафилактические реакции.

Описан симптомокомлекс, который включает следующие явления: повышение температуры тела, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный титр антиядерных антител, повышение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз. Также возможны высыпания, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — судороги мышц; иногда — артралгии.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: иногда — нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия; редко — олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: иногда — импотенция; редко — гинекомастия.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто — астения; часто — повышенная утомляемость, боль в грудной клетке; иногда — общее недомогание, повышение температуры тела.

Дополнительные методы исследования: часто — гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; иногда — повышение уровня мочевины в крови, гипонатриемия; редко — повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.

Эналаприл

Стеноз устья аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие сосудорасширяющие средства, ингибиторы АПФ с осторожностью следует применять у больных с нарушением оттока крови из левого желудочка, а также при кардиогенном шоке и стенозе, который служит причиной существенного влияния на гемодинамику.

Нарушение функции почек. Сообщалось о развитии почечной недостаточности на фоне лечения эналаприлом, главным образом у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременном диагностировании и адекватном лечении эта почечная недостаточность носит обратимый характер.

Вазоренальная АГ. При применении ингибиторов АПФ у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови. Таким больным препарат применяют под постоянным медицинским наблюдением в низкой дозе, которую постепенно осторожно повышают под контролем функции почек.

Трансплантация почки. Клинический опыт применения препарата Берлиприл плюс 10/25 у больных, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует, поэтому препарат не рекомендуется для данной категории пациентов.

Гемодиализ. Пациентам с почечной недостаточностью, нуждающимся в диализе, применение эналаприла не показано. Были сообщения о развитии анафилактических реакций при проведении гемодиализа с мембранами высокой пропускной способности (например AN 69) у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. При необходимости такой процедуры рекомендуется использовать диализные мембраны другого типа или применять препарат другого антигипертензивного класса.

Печеночная недостаточность. В редких случаях применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и заканчивался молниеносным некрозом печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития такого синдрома не выяснен. Больным, у которых на фоне лечения ингибиторами АПФ развивается желтуха или существенно повышается уровень печеночных ферментов, надо прекратить применение ингибитора АПФ и начать соответствующее лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз. Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, применявших ингибиторы АПФ. При нормальной функции почек и отсутствии других провоцирующих факторов нейтропения возникает довольно редко. Эналаприл с осторожностью применяют у больных с поражением сосудов на фоне коллагеновых заболеваний, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с предшествующим повреждением почек. У некоторых больных развивались тяжелые инфекционные процессы, резистентные к антибиотикотерапии. Во время применения эналаприла у таких пациентов необходимо периодически контролировать лейкоцитарную формулу, при этом всем пациентам рекомендуют сообщать врачу о любых признаках инфекционного процесса.

Гиперкалиемия. У некоторых больных, применяющих ингибиторы АПФ, в том числе эналаприл, отмечали повышение уровня калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст пациента (старше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные заболевания и состояния, в том числе такие, как обезвоживание, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калийсберегающих диуретических средств (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, а также других средств, приводящих к повышению уровня калия в крови (например гепарин). При применении препаратов калия, калийсберегающих диуретических средств, калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, у больных с нарушением функции почек возможно значительное повышение уровня калия в крови. Гиперкалиемия способна вызывать развитие тяжелых аритмий, в том числе с летальным исходом. Если применение вышеупомянутых средств с эналаприлом целесообразно, лечение надо проводить с осторожностью, регулярно контролируя уровень калия в крови.

Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований свидетельствуют, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижение функции почек (в том числе ОПН). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если терапия с двойной блокадой РААС абсолютно целесообразна, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов в крови и уровнем АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Больные с сахарным диабетом. Пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные антидиабетические средства или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ следует предупредить о необходимости тщательного контроля уровня сахара в крови во избежание развития гипогликемии, особенно в первый месяц одновременного применения.

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, были сообщения о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника, гортани. Такой отек может развиваться в любое время на фоне лечения. В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата Берлиприл плюс 10/25, больной должен находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения всех симптомов. Даже если ангионевротический отек поражает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, необходимо продолжительное наблюдение за состоянием пациентов, поскольку применения антигистаминных препаратов и кортикостероидных средств может быть недостаточно. Редко сообщалось о летальном исходе по причине ангионевротического отека гортани и языка. При отеке языка, надгортанника или гортани повышен риск обструкции дыхательных путей, особенно у больных, недавно перенесших операцию на дыхательных путях. В таких случаях необходимо немедленно принять меры, в том числе могут понадобиться п/к инъекция р-ра эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы чаще наблюдались случаи ангионевротического отека по отношению к пациентам европеоидной расы, принимавших ингибиторы АПФ. В целом считается, что у представителей негроидной расы существует более высокий риск развития ангионевротического отека.

Пациенты с ангионевротическим отеком другой этиологии в анамнезе при назначении ингибиторов АПФ попадают в другую группу повышенного риска относительно данного осложнения.

Анафилактические реакции при десенсибилизации ядом насекомых. Редко у больных, применявших ингибиторы АПФ, выявляли анафилактические реакции, угрожающие жизни, при проведении десенсибилизации ядом насекомых. Таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации.

Анафилактические реакции при аферезе ЛПНП. Редко у больных, применявших ингибиторы АПФ, выявляли анафилактические реакции, угрожающие жизни, при проведении афереза ЛПНП с декстрина сульфатом. Таких реакций можно избежать путем временного прекращения приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Кашель. Сообщали о появлении устойчивого непродуктивного кашля при применении ингибитора АПФ, который прекращался после его отмены, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики причины кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия. При выполнении хирургических вмешательств или применении наркоза с препаратами, снижающими АД, эналаприл блокирует образование ангиотензина II за счет компенсаторного высвобождения ренина. В случае развития артериальной гипотензии, вызванной этим механизмом, ее устраняют с помощью инфузионной терапии.

Беременность. Берлиприл плюс 10/25 не следует применять у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения лекарственным средством Берлиприл плюс 10/25 подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Этнические отличия. Как и в случае других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выраженным, чем у других пациентов, возможно, из-за большей распространенности низкого уровня ренина у лиц данной расы.

Гидрохлоротиазид

Нарушение функции почек. Применение диуретических средств группы тиазидов не всегда целесообразно при лечении больных с нарушением функции почек. Они неэффективны при показателях клиренса креатинина ≤30 мл/мин (например у пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени).

Печеночная недостаточность. Препараты группы тиазидов следует с осторожностью применять у больных с нарушением функции печени или ее прогрессирующим заболеванием, поскольку незначительные изменения содержания жидкости и водно-солевого баланса в организме могут быть причиной печеночной комы.

Метаболические и эндокринные эффекты. Препараты группы тиазидов могут нарушать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом допускается коррекция дозы сахароснижающих средств, включая инсулин. Применение диуретиков группы тиазидов может привести к повышению уровня ХС и ТГ в сыворотке крови, а у некоторых пациентов может развиться гиперурикемия или подагра. Данный эффект гиперурикемии, вероятно, зависит от дозы. Кроме того, эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в крови и таким образом усиливать гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. Как и в случае применения любых диуретиков, необходим периодический контроль уровня сывороточных электролитов.

Препараты группы тиазидов, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Симптомами — предвестниками появления водно-электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, слабость, сонливость, головокружение, беспокойство, боль или судороги в мышцах, слабость в мышцах, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны ЖКТ, такие как тошнота и рвота. Хотя при применении гидрохлоротиазида может возникать гипокалиемия, одновременный прием эналаприла уменьшает этот эффект. Риск гипокалиемии более достоверный у больных циррозом печени, со значительно повышенным диурезом, с недостаточным поступлением в организм электролитов, у пациентов, одновременно применяющих кортикостероидные средства или АКТГ. У больных с отеками в знойную погоду может возникать гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренно выраженный и не требует терапевтического вмешательства. Препараты группы тиазидов могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать обратимое и легкое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии соответствующих заболеваний, влияющих на его метаболизм. При скрытом гиперпаратиреозе может возникать выраженная гиперкальциемия. Применение препаратов группы тиазидов надо прекратить до проведения исследований функции паращитовидных желез. Препараты группы тиазидов могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Антидопинговый тест. Гидрохлоротиазид, содержащийся в этом препарате, может обусловить ложноположительный результат антидопингового теста.

Гиперчувствительность. У больных с БА в анамнезе или без нее могут возникать реакции гиперчувствительности. Также были сообщения о повышенном риске увеличения выраженности или активизации течения системной красной волчанки.

Острый приступ закрытоугольной глаукомы. Гидрохлоротиазид, являющийся сульфонамидом, связывали с реакцией идиосинкразии, приводящей к острой переходной миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах. Они возникают обычно в течение промежутка времени от нескольких часов до 1 нед после начала лечения. Приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения, если его не лечить вовремя.

Первоочередные меры: как можно быстрее отменить гидрохлоротиазид. В случае, если внутриглазное давление не контролируется, может возникнуть необходимость принятия решения о немедленном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска в плане развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллинам.

Комбинированный препарат эналаприла и гидрохлоротиазида

Артериальная гипотензия и нарушение баланса электролитов/жидкости в организме. Симптоматическая артериальная гипотензия редко возникает у больных с неосложненной АГ. При применении эналаприла риск ее развития повышается при нарушении водно-электролитного обмена, соблюдении диеты с ограничением употребления соли, диализе, диарее или рвоте. У таких пациентов следует проводить регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов. Особое внимание следует уделять пациентам с ИБС или поражением сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или развитию острого нарушения мозгового кровообращения. Симптоматическая артериальная гипотензия выявлена у больных с сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. При развитии артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и при необходимости провести инфузию физиологического р-ра. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продлено после нормализации АД на фоне инфузионной терапии.

Нарушение функции почек. Данную комбинацию не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (клиренс креатинина 30 и 80 мл/мин), пока в ходе подбора дозы эналаприла не будет доказана необходимость применения препарата с таким составом. У некоторых пациентов без явной патологии почек отмечено повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении эналаприла и диуретиков. В таком случае лечение препаратом следует прекратить. Следует учесть возможность наличия стеноза почечной артерии.

Одновременное применение препарата Берлиприл плюс 10/25 и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м²).

Гиперкалиемия. При применении комбинации эналаприла с диуретиками в низких дозах невозможно исключить возможность гиперкалиемии.

Литий. Одновременное применение эналаприла и препаратов лития не рекомендуется.

Лактоза. Берлиприл плюс 10/25 содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными заболеваниями (непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы).

Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат не применяют у беременных или женщин, планирующих беременность. Если в период лечения препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных.

Ингибиторы АПФ. Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного влияния ингибиторов АПФ у беременных в І триместр беременности были неубедительными, однако такой риск не может быть исключен. Кроме случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой, планирующим беременность пациенткам рекомендовано заменить терапию ингибиторами АПФ на альтернативные антигипертензивные препараты с установленным профилем безопасности для применения в период беременности. Когда диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.

Терапия ингибиторами АПФ в период II и III триместра беременности ассоциирована с фетотоксичностью (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичностью (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Может возникнуть олигогидрамнион (вероятно, как проявление сниженной функции почек плода), что может привести к контрактуре конечностей, краниоцефальным деформациям или гипоплазии легких. В случае появления эффектов фетотоксичности в период терапии ингибиторами АПФ во II и III триместр беременности пациенткам показано УЗИ для проверки функции почек и состояния костей черепа. Младенцев, матери которых применяли ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать относительно возможной артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая механизм его действия, во II и III триместр он может нарушать фетоплацентарный кровоток и оказать негативное влияние на плод, а как следствие, и на младенца, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению. Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения гестационного отека, АГ беременных или преэклампсии, поскольку он может вызвать уменьшение объема плазмы и гипоперфузию плаценты, но при этом не оказать положительного влияния относительно лечения при заболевании. Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения первичной АГ у беременных, кроме редких случаев, когда нельзя применять другие препараты.

Кормление грудью. Препарат противопоказан в период кормления грудью. У человека эналаприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. Применение тиазидных диуретиков в период кормления грудью у кормящих матерей сопровождалось уменьшением или прекращением выработки молока. Ввиду возможных серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста на оба активных компонента этого препарата его применение прекращают в период кормления грудью. В противном случае женщинам рекомендуют отказаться от кормления грудью.

Эналаприл. Данные по фармакокинетике подтверждают проникновение эналаприла в очень низких концентрациях в грудное молоко. Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за риска возникновения побочных реакций у младенцев (влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения препарата не рекомендуется проводить лечение эналаприлом пациенток (в случае недоношенности детей или в первые недели их жизни), если ребенок находится на грудном вскармливании. При грудном вскармливании в более старшем возрасте применение эналаприла матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за младенцем на предмет побочных реакций.

Гидрохлоротиазид в небольших количествах проникает в грудное молоко. В высоких дозах тиазиды значительно увеличивают диурез и тем самым подавляют лактацию.

Фертильность. Исследований о влиянии препарата Берлиприл плюс 10/25 на фертильность не проводили.

Эналаприл. Результаты исследований по токсичности относительно репродуктивной функции, которые проводили на крысах, дают возможность предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функцию репродуктивной системы.

Гидрохлоротиазид. В исследованиях токсичности гидрохлоротиазида на репродуктивную функцию, проводившихся на мышах и крысах, случаев негативного воздействия на фертильность животных обоего пола не зафиксировано.

Дети. Применять препарат не рекомендуется из-за отсутствия информации относительно его эффективности и безопасности при применении у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. У некоторых больных во время применения этого препарата возможно изменение скорости реакции, что препятствует управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами или в условиях неустойчивого равновесия. Это наиболее достоверно в начале лечения, при повышении дозы или переходе на другой препарат, а также при употреблении алкоголя во время лечения. Следует помнить, что применение препарата Берлиприл плюс 10/25 может сопровождаться головокружением и слабостью.

Эналаприл

Калийсберегающие диуретические средства или препараты калия. Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретическим средством. Калийсберегающие диуретические средства (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если вследствие гипокалиемии показано одновременное применение этих препаратов, то их следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в крови.

Диуретические средства (группы тиазидов и петлевые диуретические средства). Предыдущее лечение диуретическими средствами в высоких дозах может привести к обезвоживанию и возникновению опасности артериальной гипотензии на первых этапах терапии эналаприлом. Выраженность гипотензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретических средств, увеличения количества потребляемой соли и жидкости, применения эналаприла в низких начальных дозах.

Трициклические антидепрессантные / нейролептические / анестетические / наркотические средства. Возможно значительное снижение АД при одновременном применении указанных выше средств с ингибиторами АПФ.

Препараты золота. При одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, с препаратами золота, предназначенными для инъекционного введения (натрия ауротиомалат), были сообщения о возникновении редких нитроидных реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы, тошнота, рвота, артериальная гипотензия.

Симпатомиметические средства. Возможно уменьшение действия ингибиторов АПФ.

Этанол. Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические средства. По данным эпидемиологических исследований, одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулина или пероральных гипогликемических средств) может сопровождаться значительным снижением уровня глюкозы в крови и повышением риска развития гипогликемии. Это наиболее достоверно в первые недели такого лечения и при нарушении функции почек.

Ацетилсалициловая кислота/тромболитические средства/средства группы блокаторов β-адренорецепторов. Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и блокаторами β-адренорецепторов опасности не представляет.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие миорелаксанты. Возможно повышение реакции на тубокурарин.

Антидиабетические средства (пероральные средства, инсулин). Может возникнуть необходимость коррекции дозы противодиабетических средств. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает в результате применения гидрохлоротиазида.

Колестирамин и колестипол. В присутствии данных ионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. После однократного применения колестирамина и колестипола происходит связывание гидрохлоротиазида с одновременным уменьшением его всасывания в ЖКТ до 85 и 43% соответственно.

Средства, приводящие к удлинению интервала Q–T (хинидин, прокаинамид, амиодарон, солатол). Повышает риск развития двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (тахикардия типа пируэт — torsades de pointes).

Сердечные гликозиды на основе наперстянки. Гипокалиемия может приводить к повышению чувствительности сердца к токсическим эффектам наперстянки или вызвать его гиперреакцию на эти токсические эффекты (например повышение желудочковой возбудимости).

Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В (при парентеральном применении). При сочетанном применении этих средств с гидрохлоротиазидом возможно возникновение электролитных нарушений, в частности гипокалиемия.

Калийуретические диуретики (например фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами. Гидрохлоротиазид может усиливать потерю калия и/или магния.

Вазопрессорные амины (например норадреналин). Эффект вазопрессорных аминов может снижаться.

Соли кальция. При одновременном применении с препаратами тиазидовой группы возможно повышение уровня кальция в сыворотке крови из-за уменьшения его выведения.

Иммунодепрессивные средства/кортикостероидные средства системного действия/прокаинамид. Возможно уменьшение количества лейкоцитов, лейкопения.

Цитостатические средства (например циклофосфамид, флуороурацил, метотрексат). Тиазиды могут снижать выведение цитостатиков через почки и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.

Средства для лечения подагры (например аллопуринол, бензбромарон). Может быть необходимо повышение дозы этих средств, поскольку гидрохлоротиазид повышает уровень мочевой кислоты в крови.

Клинические лабораторные исследования. Гидрохлоротиазид может влиять на результаты пробы с бентиромидом. Диуретические средства тиазидовой группы могут снижать концентрацию связанного с белками йода в сыворотке крови при отсутствии других признаков поражения щитовидной железы.

Комбинированный препарат эналаприла/гидрохлоротиазида

Другие антигипертензивные средства. При одновременном применении возможно усиление гипотензивных эффектов эналаприла и гидрохлоротиазида. При сочетании с нитроглицерином, другими нитропрепаратами или сосудорасширяющими средствами возможно дальнейшее значительное снижение АД.

Литий. Сообщалось об обратимом повышении уровня лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Диуретические средства тиазидовой группы могут еще больше повышать риск развития токсического действия лития, которое уже отмечают на фоне применения ингибиторов АПФ. Поэтому комбинированный препарат эналаприла/гидрохлоротиазида не рекомендуется одновременно применять с препаратами лития, а при необходимости такой терапии следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

НПВП. При продолжительном применении НПВП возможно уменьшение выраженности антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Сочетание НПВП (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ сопровождается аддитивным эффектом в виде повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Как правило, эти эффекты имеют обратимый характер. В редких случаях развивается ОПН, особенно у больных с нарушением функции почек, например в пожилом возрасте или при уменьшении ОЦК, в том числе вследствие интенсивного применения диуретических средств.

Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС, связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе ОПН), по сравнению с применением одного средства, влияющего на РААС.

Специальных указаний по лечению больных с передозировкой препарата берлиприл плюс 10/25 нет. лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. в случае передозировки следует прекратить применение препарата, больной должен находиться под медицинским наблюдением.

Лечение. Возможными мерами по устранению передозировки являются искусственная рвота, применение активированного угля и слабительных средств в том случае, если препарат был принят недавно, а также борьба с обезвоживанием, нарушением электролитного баланса и артериальной гипотензией с помощью общепринятых методов.

Эналаприл. До настоящего времени наиболее частым признаком передозировки является выраженная артериальная гипотензия, которая развивается приблизительно через 1 ч после применения таблеток и сопровождается блокадой РААС и ступором. При передозировке ингибиторов АПФ могут развиваться такие симптомы: острая сосудистая недостаточность, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, ощущение тревоги и кашель. Были сообщения о случаях перорального применения 300 и 400 мг эналаприла, что привело к повышению уровня эналаприла в сыворотке крови в 100 и 200 раз соответственно по сравнению с уровнями, которые обычно выявляют при применении в терапевтических дозах.

Лечение. Для лечения передозировки рекомендуется в/в инфузия 0,9% р-ра натрия хлорида. При развитии артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение. Возможно проведение в/в инфузии ангиотензина II и/или препаратов катехоламиновой группы. Если эналаприл применяли недавно, показаны такие меры по его выведению из организма: искусственная рвота, промывание желудка, применение адсорбентов и сульфата натрия. Эналаприлат выводится с помощью гемодиализа. При устойчивой брадикардии показано применение кардиостимулятора, при этом следует проводить непрерывный контроль жизненных показателей организма и уровня электролитов в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид. Наиболее частыми признаками передозировки являются симптомы, обусловленные снижением уровня электролитов в сыворотке крови (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также обезвоживание, возникающее вследствие чрезмерного диуреза. При применении сердечных гликозидов гипокалиемия может привести к повышению частоты сердечных аритмий.

В сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °с.

Действующее вещество: эналаприла малеат, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;

Другие составляющие: лактозы моногидрат; магния карбонат легкий; желатин; железа оксида гидрат желтый (Е 172), крахмалгликолят натрия (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: плоские по обе стороны светло-желтые таблетки со скошенными краями и насечкой для разделения с одной стороны.

Насечка для разделения предназначена исключительно для разделения таблетки пополам для облегчения ее глотания, а не для ее разделения на уровне дозы.

Ингибиторы ангиотензинпреобразовательного фермента и диуретики. Код АТХ С09В А02.

^{Берлиприл}Плюс 10/25 – это комбинированный препарат, в состав которого входит ингибитор АПФ – эналаприл и антигипертензивное диуретическое средство – гидрохлоротиазид.

Фармакодинамика

Эналаприла малеат

Еналаприла малеат – это соль малеиновой кислоты и эналаприла, производного 2 аминокислот – L-аланина и L-пролина. Ангиотензинпреобразовательный фермент (АПФ) представляет собой пептидил-дипептидазу и катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, оказывающий вазопрессорное действие. После всасывания эналаприл гидролизуется с образованием эналаприлата, который, в свою очередь, ингибирует АПФ. Это приводит к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме крови и дальнейшему увеличению активности ренина в плазме крови (в результате блокирования механизма отрицательной обратной связи с высвобождением ренина) и уменьшению секреции альдостерона. Структура АПФ не отличается от кининазы II, таким образом эналаприл может блокировать распад брадикинина – мощного вазодилататора. Однако клиническая значимость этого эффекта еще не выяснена. Антигипертензивное действие эналаприла в первую очередь связано с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но препарат снижает артериальное давление и у пациентов с низкорениновой формой гипертензии. Применение эналаприла пациентам с артериальной гипертензией сопровождается уменьшением АД в горизонтальном и вертикальном положении тела без существенного увеличения частоты сердечных сокращений. В редких случаях это сопровождается ортостатической гипотензией. У некоторых пациентов оптимальное снижение АД происходит только через несколько недель лечения. Внезапное прекращение терапии эналаприлом не сопровождается резким повышением АД. Достаточное подавление активности АПФ обычно наблюдается через 2-4 часа после однократного перорального применения эналаприла. Антигипертензивное действие проявляется уже в течение 1 ч после приема, но максимальное снижение АД наблюдается через 4-6 часов. Продолжительность действия препарата зависит от его дозы. Однако при применении рекомендованных доз гипотензивный и гемодинамический эффекты сохраняются не менее 24 часов. При оценке гемодинамики у пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД сопровождалось уменьшением сопротивления периферических сосудов и увеличением сердечного выброса с минимальным изменением частоты сердечных сокращений. После применения эналаприла наблюдалось усиление почечного кровотока, в то время как скорость клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Задержка натрия и воды при применении эналаприла не замечена. Однако у пациентов с предварительно низкой скоростью клубочковой фильтрации этот показатель может увеличиваться на фоне лечения. В кратковременных клинических исследованиях, проведенных на пациентах с нарушением функции почек и сопутствующим сахарным диабетом или без него, наблюдалось уменьшение альбуминурии, протеинурии и экскреции IgG с мочой после применения эналаприла. При одновременном применении с диуретическими средствами тиазидной группы антигипертензивное действие эналаприла усиливается. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, связанной с применением диуретических средств тиазидной группы.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II исследовалось в двух широкомасштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair).

Исследование ONTARGET проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органа-мишени. Исследование VA NEPHRON-D проводилось у пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не оказали значительного положительного влияния на результат почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и летальности в результате них, в то время как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE проводили для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетином II типа или имеющих оба заболевания. Данное исследование было прервано ранее из-за повышенного риска побочных реакций. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи инсульта чаще наблюдались в группе с применением алискирена, чем в группе, с применением плацебо, а сообщения о серьезных побочных реакциях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) наблюдались чаще в группе с применением алискирена, чем в группе. группе с применением плацебо

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид – это диуретическое средство тиазидного ряда, оказывающее мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия в кортикальном сегменте почечных канальцев. Он усиливает выведение натрия и хлора и, в меньшей степени, калия и магния, увеличивая объем мочи и способствуя снижению артериального давления. Мочегонный эффект обычно проявляется через 2 часа после перорального применения, достигает максимального действия через 4 часа и длится в течение 6-12 часов. При достижении определенной дозы увеличение терапевтического эффекта диуретических средств тиазидного ряда прекращается, в то время как побочные реакции увеличиваются. При отсутствии эффекта увеличения дозы препарата более рекомендуемой не дает желаемого результата и сопровождается многочисленными побочными реакциями.

Немеланомный рак кожи (НМРЖ). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований показали связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРЖ. Одно исследование охватывало популяцию из 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками групп контроля соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (совместно ≥ 50000 мг) связывалось со скорректированным соотношением рисков (ср.) 1,29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ : 3,68-4,31) - для ПКК. Четкая взаимосвязь между совокупной дозой и ответом организма наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и действием гидрохлоротиазида: 633 пациента с раком губы сравнивались с 63067 участниками контрольной группы с использованием стратегии выборки с учетом риска. Была продемонстрирована взаимосвязь между совокупной дозой и реакцией: скорректированное ср. составляло 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), что увеличивалось до ср. доз (~ 25000 мг) и ср. 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой совокупной дозе (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Эналаприла малеат/гидрохлортиазид

Проведенные клинические исследования показали, что одновременное применение эналаприла и гидрохлоротиазида оказывает большее антигипертензивное действие, чем их монотерапия. Эналаприл может предотвращать или уменьшать проявления гипокалиемии, обусловленной гидрохлоротиазидом.

Фармакокинетика

Абсорбция.

Эналаприла малеат

После перорального применения эналаприл быстро всасывается, и его максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в течение 1 часа. Исходя из содержания эналаприла в моче, степень его всасывания после перорального применения в форме таблетки составляет примерно 60%. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание эналаприла при пероральном применении. После всасывания эналаприл быстро и в значительном количестве гидролизуется до эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. Максимальный уровень эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 ч после перорального применения эналаприла в виде таблетки. Эффективный период полувыведения для эналаприлата после многократного применения эналаприла составляет 11 часов. При нормальной функции почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается через 4 дня после начала его применения.

Деление. В диапазоне терапевтических концентраций степень связывания эналаприлата с белками плазмы крови человека не превышает 60%.

Биотрансформация. Эналаприл не подвергается существенным метаболическим превращениям за исключением конверсии в эналаприлат.

Вывод. Эналаприлат выводится главным образом почками. В моче определяются эналаприлат, на долю которого приходится 40% от примененной дозы и неизмененный эналаприл (приблизительно 20%).

Нарушение функции почек. Экспозиция эналаприла и эналаприлата увеличивается при почечной недостаточности. При легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина – 40-60 мл/мин) AUC (площадь под кривой «концентрация-время») эналаприлата в равновесном состоянии при дозе 5 мг 1 раз в сутки примерно в 2 раза выше, чем при нормальной функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) AUC увеличивается примерно в 8 раз. У таких пациентов при многократном применении эналаприла малеата удлиняется эффективный период полувыведения эналаприлата и увеличивается время достижения равновесия.

Лактация . В течение 4-6 часов после перорального применения в дозе 20 мг 5 женщин в послеродовом периоде пик концентрации эналаприла малеата в молоке матери в среднем составлял 1,7 мкг/л (диапазон пиков от 0,54 до 5,9 мкг/л). . Среднее значение пиков концентрации эналаприлата – 1,7 мкг/л (от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации наблюдались в разное время в течение 24 часов. Согласно данным по пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что младенец, употребляющий в пищу только молоко матери, получает не более 0,16% вещества от принятой матерью дозы и подобранной в расчете на кг массы тела. У женщины, применявшей по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 месяцев, пик концентрации, составляющий 2 мкг/л, наблюдается примерно через 4 часа после приема препарата, а пик концентрации эналаприлата составляет 0,75 мкг/л – примерно через 9 ч после приема. Общее суточное содержание эналаприлата в молоке матери составляло 0,63 мкг/л, а общее суточное содержание эналаприла – 1,44 мкг/л. Через 4 ч после применения разовой дозы 5 мг эналаприла одной пациенткой и разовой дозы 10 мг эналаприла двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в молоке находился ниже предела обнаружения (

Гидрохлортиазид

После перорального применения гидрохлоротиазид быстро всасывается в объеме 80% от применяемой дозы. Употребление пищи оказывает лишь незначительное влияние на его всасывание. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 2-5 часов. Приблизительно 50-60% гидрохлоротиазида связывается с альбумином, но большая его часть накапливается в эритроцитах. Средний период полувыведения составляет 5-15 часов. Гидрохлортиазид выводится почками практически в неизмененном состоянии (>95%).

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные не свидетельствуют об особой опасности для людей, учитывая стандартные исследования по безопасной фармакологии, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и токсическом влиянии на репродуктивную функцию и развитие.

Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприла малеат не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не обладает тератогенным эффектом. В исследовании, в котором препарат вводили крысам до спаривания и во время беременности, во время лактации была обнаружена повышенная летальность потомства. Было подтверждено, что продукт проходит через плаценту и выводится с молоком. Также было доказано фетотоксическое действие (вредное влияние на плод и/или гибель плода) препаратов, относящихся к классу ингибиторов АПФ, если их назначать во ІІ и ІІІ триместрах беременности.

Эссенциальная гипертензия.

^{Берлиприл}Плюс 10/25 показан взрослым, у которых снижение артериального давления недостаточно при применении монотерапии эналаприла малеатом.

Это лекарственное средство можно применять для замены комбинированной терапии эналаприла малеатом 10 мг и 25 мг гидрохлоротиазида при стабильном состоянии больного при этих дозах.

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);

- гиперчувствительность к другим ингибиторам АПФ или к производным сульфонамидным препаратам;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) и диализ;

- анурия;

- ангионабряк в анамнезе, вызванный применением ингибитора АПФ;

- наследственная/врожденная предрасположенность к ангиоотеку;

- стеноз почечной артерии;

- тяжелые нарушения функции печени;

- одновременное применение ^{Берлиприл} плюс 10/25 вместе с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») );

- одновременное применение с терапией ^{сакубитрила} /валсартана: лечение Берлиприл плюс 10/25 не следует начинать раньше чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана;

- беременные или женщины, которые планируют забеременеть (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Эналаприла малеат/гидрохлортиазид

Прочие гипотензивные средства. При одновременном применении возможно усиление гипотензивных эффектов эналаприла и гидрохлоротиазида. При сочетании с нитроглицерином, другими нитропрепаратами или сосудорасширяющими препаратами возможно дальнейшее значительное снижение АД.

Литий. Были сообщения об обратном увеличении уровня лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Диуретические средства тиазидной группы могут еще больше повышать риск развития токсического действия лития, уже имеющего место на фоне применения ингибиторов АПФ. Поэтому комбинированный препарат эналаприла/гидрохлортиазида не рекомендуется одновременно применять с препаратами лития, а при необходимости такой терапии следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При длительном применении НПВС возможно ослабление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ или снижение диуретического, натрийуретического и антигипертензивного эффекта диуретиков. Сочетание НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ сопровождается аддитивным эффектом посредством повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Как правило, эти эффекты носят обратимый характер. Редко развивается ОПН, особенно у пациентов с нарушением функции почек, например в пожилом возрасте или у пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови, в том числе вследствие интенсивного применения диуретических средств.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС, связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в т. ч. почечная недостаточность) по сравнению с применением одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эналаприла малеат

Препараты повышающие риск возникновения ангионаотека.

Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном противопоказано. Поскольку это повышает риск возникновения ангиоотека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующий прием ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина может приводить к повышенному риску ангионаотека (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретические средства, добавки с калием или солевые заменители, содержащие калий.

Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих терапию эналаприлом, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), калиевые добавки или солевые заменители, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата ^{Берлиприл} плюс 10/25 с другими веществами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик как амилорид. Поэтому комбинация ^{Берлиприла} плюс 10/25 с вышеупомянутыми препаратами не рекомендована. Если же сопутствующий прием показан, их следует применять с осторожностью и при регулярном контроле уровня калия в сыворотке крови (см. Особенности применения).

Циклоспорин.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется наблюдать за уровнем калия в сыворотке крови.

Гепарин.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется наблюдать за уровнем калия в сыворотке крови.

Диуретические средства (группы тиазидов и петлевые диуретические средства). Предыдущее лечение высокими дозами диуретических средств может привести к обезвоживанию и опасности артериальной гипотензии на первых этапах терапии эналаприлом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем отмены диуретических средств, увеличением количества соли и употребляемой жидкости.

Тромболитики. Сообщалось о повышенном риске возникновения ангиоотека у пациентов, которые при применении альтеплазы сопутствуют ингибиторам АПФ, в т. ч. эналаприл (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессантные средства/нейролептические/анестетические средства. Одновременное применение определенных анестетических лекарственных средств, трициклических антидепрессантов и нейролептических лекарственных средств с ингибиторами АПФ может привести к значительному снижению АД (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметические средства. Симпатомиметические средства могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антидиабетические средства. По данным эпидемиологических исследований, одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулина или пероральных гипогликемических средств) может сопровождаться значительным снижением уровня глюкозы в крови и повышением риска развития гипогликемии. Это вероятнее всего в первые недели такого лечения и при нарушении функции почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Этанол. Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота и средства группы бета-адренорецепторов. Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах) и бета-адреноблокаторами опасности не представляет.

Препараты золотые. При одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, с препаратами золота, предназначенных для инъекционного введения (ауротиомалат натрия), были сообщения о возникновении редких нитритоидных реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы к лицу, тошнота, рвота, артерия.

Гидрохлортиазид

Недеполяризующие миорелаксантные средства. Возможно повышение реакции на тубокурарин.

Этанол/средства группы барбитуратов/наркотические анальгезирующие средства. Возможно усиление ортостатической гипотензии.

Антидиабетические средства (пероральные и инсулин). Может возникнуть необходимость коррекции дозы антидиабетических средств (см. «Побочные реакции»).

Метформин . Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития лактацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, иногда возникающей в результате применения гидрохлоротиазида.

Холестирамин и колестипол. В присутствии данных ионообменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. После однократного применения холестирамина и колестипола происходит связывание гидрохлоротиазида с одновременным уменьшением его всасывания в желудочно-кишечном тракте до 85% и 43% соответственно.

Средства, приводящие к удлинению интервала QT (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол) . Повышает риск развития двунаправленной веретеновидной желудочковой тахикардии (пируентная тахикардия – torsades de pointes).

Сердечные гликозиды на основе наперстянки. Гипокалиемия может приводить к повышению чувствительности сердца к токсическим эффектам наперстянки или вызвать гиперреакцию на эти токсические эффекты (напр. повышение желудочковой возбудимости).

Кортикостероиды, кортикотропины (АКТГ), амфотерицин В (при парентеральном применении). При одновременном применении этих средств с гидрохлоротиазидом возможны электролитные нарушения, в частности гипокалиемия.

Калийуретические диуретики (напр. фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами . Гидрохлоротиазид может усугублять потерю калия и/или магния.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин) . Эффект вазопрессорных аминов может снижаться.

Соли кальция. При одновременном применении с препаратами тиазидной группы возможно повышение уровня кальция в сыворотке крови из-за уменьшения его выведения.

Иммунодепрессантные средства, кортикостероидные средства системного действия, прокаинамид. Возможно снижение количества лейкоцитов, лейкопения.

Цитостатические средства (например, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат). Тиазиды могут снижать выведение цитостатических средств через почки и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.

Средства для лечения подагры (например, аллопуринол, бензбромарон).

Может потребоваться увеличение дозы этих средств, поскольку гидрохлоротиазид повышает уровень мочевой кислоты в крови.

Клинические лабораторные исследования.

Гидрохлоротиазид может оказывать влияние на результаты пробы с бентиромидом. Диуретические средства тиазидной группы могут снижать в сыворотке крови концентрацию йода, связанного с белками, при отсутствии других признаков поражения щитовидной железы.

Эналаприла малеат и гидрохлоротиазид

Артериальная гипотония и нарушение баланса электролитов/жидкости в организме.

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. При применении ^{Берлиприл} плюс 10/25 риск ее развития повышается при нарушении водно-электролитного обмена, диеты с ограничением употребления соли, диализа, диареи или рвоты (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции») ). У таких пациентов следует проводить регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов. Особое внимание следует уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или поражением сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее.

При появлении артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и, в случае необходимости, провести инфузию физраствора. Переходная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое может быть продолжено после нормализации АД на фоне инфузионной терапии.

Нарушение функции почек.

^{Берлиприл}Плюс 10/25 не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин), пока в ходе подбора дозы эналаприла не будет доказана необходимость применения препарата с данным составом. (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У некоторых пациентов без явной патологии почек наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении эналаприла и диуретических средств (см. Эналаприл малеат, Нарушение функции почек, Гидрохлоротиазид в разделе «Особенности применения»). Если это происходит, лечение препаратом ^{Берлиприл} плюс 10/25 следует прекратить. При этом следует учесть, что в данном случае может иметь место стеноз почечной артерии (см. Эналаприл малеат, Вазоренальная гипертензия в разделе «Особенности применения»).

Одновременное применение препарата ^{Берлиприл} плюс 10/25 и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 2) (см. «Противопоказания»).

Гиперкалиемия.

При применении комбинации эналаприла с диуретиками в низких дозировках невозможно исключить возможность гиперкалиемии (см. Эналаприла малеат, калий в сыворотке крови в разделе «Особенности применения»).

Литий.

Одновременное применение эналаприла и диуретических средств с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза.

Данное лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

Эналаприла малеат

Стеноз устья аорты/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и другие сосудорасширяющие средства, ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять пациентам с нарушением оттока крови из левого желудочка, а также при кардиогенном шоке и стенозе, что оказывает существенное влияние на гемодинамику.

Нарушение функции почек.

Были сообщения о развитии почечной недостаточности на фоне лечения эналаприлом, которые наблюдались, главным образом, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременном диагностировании и адекватном лечении эта почечная недостаточность имеет обратимый характер (см. Эналаприла малеат-гидрохлортиазид, Нарушение функции почек;

Вазоренальная артериальная гипертензия.

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки повышает риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам препарат следует применять под постоянным контролем и контролировать функции почек.

Трансплантация почки.

Клинический опыт применения эналаприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует, поэтому препарат не рекомендуется данной категории пациентов.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Пациентам с почечной недостаточностью, нуждающимся в диализе, применение эналаприла не показано. Были сообщения о развитии анафилактических реакций при проведении гемодиализа с мембранами высокой пропускной способности (например AN 69^® ) у пациентов, применявших ингибиторы АПФ. При необходимости такой процедуры рекомендуется использовать диализные мембраны другого типа или использовать препарат другого антигипертензивного класса.

Печеночная недостаточность.

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, начинавшимся с холестатической желтухи или гепатита и заканчивающимся молниеносным некрозом печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития такого синдрома не выяснен. Пациентам, у которых на фоне лечения ингибиторами АПФ развивается желтуха или существенно повышается уровень печеночных ферментов, следует прекратить применение ингибитора АПФ и начать соответствующее лечение (см. Гидрохлортиазид, печеночная недостаточность в разделе «Особенности применения»).

Нейтропения/Агранулоцитоз.

Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, применявших ингибиторы АПФ. При нормальной функции почек и отсутствии других провоцирующих факторов нейтропения возникает достаточно редко. Эналаприл следует с осторожностью применять пациентам с поражением сосудов на фоне коллагеновых заболеваний, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с предварительным повреждением почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекционные процессы, не подвергавшиеся антибиотикотерапии. При применении эналаприла у таких пациентов следует периодически проверять лейкоцитарную формулу, при этом всем пациентам рекомендуется сообщать врачу о любых признаках инфекционного процесса.

Калий сыворотки крови.

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих калиевые добавки (включая солевые заменители), калийсберегающие диуретики, триметоприм или котримоксазол (также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), гепарин, циклоспорин и, особенно, антагони или ангиотензин-рецепторные блокаторы, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики, триметоприм, котримоксазол и калиевые добавки следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы АПФ (для блокаторов ангиотензин-рецепторов см. «Двойная блокада РAAС» в этом разделе).

Необходимо контролировать калий в сыворотке крови и функции почек (см. «Гиперкалиемия», «Метаболические и эндокринные эффекты» и «Нарушения функции почек» в этом разделе и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительными факторами риска развития гиперкалиемии являются возраст (70 лет), сахарный диабет, гипоальдостеронизм, транзиторные состояния, в частности обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Данные клинических исследований свидетельствуют, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышают риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в т. ч. ОПН). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»).

Если терапия с двойной блокадой РААС целесообразна, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов и артериальным давлением. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты с сахарным диабетом.

Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные антидиабетические средства или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ следует предупредить о необходимости тщательного контроля уровня сахара в крови во избежание развития гипогликемии, особенно в первый месяц одновременного применения (см. Гидрохлоротиазид, Метаболический и эндокринный эффекты в разделе «Особенности применения» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Реакции гиперчувствительности/ангионабряк.

При применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла малеата, были сообщения о развитии ангиоотека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника, гортани. Такой отек может развиться в любое время на фоне лечения.

В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата ^{Берлиприл} плюс 10/25, пациент должен находиться под контролем до полного исчезновения всех симптомов. Даже если ангионабряк поражает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, необходимо длительное наблюдение за пациентом, поскольку применение антигистаминных препаратов и кортикостероидных средств может быть недостаточным.

В редких случаях были сообщения о летальных случаях из-за ангионабряка гортани и языка. При отеке языка, надгортанника или гортани повышен риск обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, недавно перенесших операцию на дыхательных путях. В таких случаях необходимо принять немедленные меры, в том числе может потребоваться подкожная инъекция раствора эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы чаще наблюдались случаи ангиоотека по отношению к пациентам европеоидной расы, применявшим ингибиторы АПФ.

В целом считается, что у представителей негроидной расы существует более высокий риск развития ангиоотека.

Пациенты с ангиоотеком другой этиологии в анамнезе при назначении ингибиторов АПФ попадают в другую группу повышенного риска по данному осложнению (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска ангионаотека. Лечение сакубитрилом/валсартаном не должно начинаться раньше чем через 36 ч после последней дозы препарата ^{Берлиприл} плюс 10/25. Лечение препаратом ^{Берлиприл} плюс 10/25 не должно начинаться раньше чем через 36 ч после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, mTOR ингибиторами (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина может привести к повышенному риску ангиона отека (например, отек дыхательных путей или язык с респираторным нарушением или без него). средствами и другими видами взаимодействий»). Следует соблюдать осторожность в начале лечения рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ.

Повышенный риск ангиоотека был идентифицирован при совместном применении ингибиторов АПФ с альтеплазой (тромболитическая терапия).

Анафилактические реакции при десенсибилизации ядом перепончатокрылых.

Редко у пациентов, применявших ингибиторы АПФ, наблюдались анафилактические реакции, угрожавшие жизни, при проведении десенсибилизации ядом перепончатокрылых. Такие реакции можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ перед каждой процедурой десенсибилизации.

Анафилактические реакции при аферезе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Редко у пациентов, применявших ингибиторы АПФ, наблюдались угрожавшие жизни анафилактические реакции при проведении афереза ЛПНП с декстрином сульфатом. Такие реакции можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Кашель.

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный устойчивый характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в результате лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия.

При выполнении хирургических вмешательств или применении анестезии с применением препаратов, снижающих АД, эналаприл блокирует образование ангиотензина II за счет компенсаторного высвобождения ренина. В случае развития артериальной гипотензии, вызванной этим механизмом, она устраняется с помощью инфузионной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность.

^{Берлиприл}Плюс 10/25 не следует применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения лекарственным средством ^{Берлиприл} плюс 10/25 подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным женщинам (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические отличия.

Как и в случае других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выражен, чем у пациентов других рас, возможно из-за большей распространенности низкого уровня ренина у лиц данной расы.

Гидрохлортиазид

Нарушение функции почек.

Применение диуретических средств группы тиазидов не всегда целесообразно при лечении пациентов с нарушением функции почек. Они неэффективны при показателях клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (например у пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени) (см. Эналаприл малеат-гидрохлортиазид, Нарушение функции почек, Эналаприл малеат, Нарушение функции почек в разделе "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность.

Препараты группы тиазидов следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени или ее прогрессирующим заболеванием, поскольку незначительные изменения содержания жидкости и водно-солевого баланса в организме могут вызвать печеночную ком (см. Эналаприла малеат, Печеночная недостаточность в разделе «Особенности применения»).

Метаболические и эндокринные эффекты.

Препараты группы тиазидов могут нарушать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом допускается потребность в коррекции дозировки сахароснижающих средств, включая инсулин (см. Еналаприл малеат, Пациенты с сахарным диабетом в разделе «Особенности применения»).

Применение диуретических средств группы тиазидов может привести к увеличению уровня холестерина и триглицеридов, а у некоторых пациентов может развиться гиперурикемия и подагра. Данный эффект гиперурикемии предположительно зависит от дозы. Кроме того, эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в крови и таким образом усиливать гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. Как и в случае применения любых диуретиков, необходим периодический контроль уровня сывороточных электролитов.

Препараты группы тиазидов, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками появления водно-электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, беспокойство, боли или судороги в мышцах, слабость в мышцах, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства со стороны травы, такие как тошнота и рвота. Хотя при применении препаратов группы тиазидов может возникнуть гипокалиемия, одновременное применение эналаприла снижает этот эффект. Риск гипокалиемии более вероятен у пациентов с циррозом печени, у пациентов с значительно повышенным диурезом, с недостаточным поступлением в организм электролитов, у пациентов, одновременно применяющих кортикостероидные средства или адренокортикотропный гормон (АКТГ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов с отеками в жаркую погоду может возникать гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренно выражен и не требует терапевтического вмешательства. Препараты группы тиазидов могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать обратимое и легкое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии соответствующих заболеваний, влияющих на его метаболизм. При скрытом гиперпаратиреозе может наблюдаться выраженная гиперкальциемия. Применение препаратов группы тиазидов следует прекратить перед проведением исследований функции паращитовидных желез. Препараты группы тиазидов могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Антидопинговый тест.

Содержащийся в этом препарате гидрохлоротиазид может обусловить ложно положительный результат антидопингового теста.

Гиперчувствительность.

У пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе или без нее могут возникать реакции гиперчувствительности. Также были сообщения о повышенном риске усиления или активизации течения системной красной волчанки.

Хориоидальная эффузия, острая миопия и закрытоугольная глаукома .

Гидрохлортиазид, являющийся сульфонамидом, связывали с реакцией идиосинкразии, приводившей к хориоидальной эффузии с нарушениями со стороны зрения, острой переходной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах. Они обычно возникают в течение промежутка времени от нескольких часов до одной недели после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения.

Первоочередными мерами является скорейшая отмена гидрохлоротиазида. В случае, если внутриглазное давление не контролируется, может возникнуть необходимость принятия решения о немедленном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска в плане развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллинам.

Немеланомный рак кожи (НМРЖ).

В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датского национального реестра онкологических заболеваний, с увеличением совокупной дозы гидрохлоротиазида наблюдалось повышение риска развития НМРЖ (базальноклеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточная карцинома (ПКК)). Фотосенсибилизирующие эффекты гидрохлоротиазида могут выступать как возможный механизм развития НМРЖ.

Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРЖ и рекомендовать регулярно проверять свою кожу на наличие каких-либо новых повреждений и сразу уведомлять о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска возникновения рака кожи пациентам следует рекомендовать такие возможные профилактические меры, как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей и надлежащая защита в случае такого воздействия. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, в том числе с помощью гистологических исследований образцов, полученных биопсией. У пациентов, перенесших в прошлом НМРЖ, также может возникнуть необходимость пересмотра применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»).

Беременность. ^{Берлиприл} плюс 10/25 не применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения лекарственным средством ^{Берлиприл} плюс 10/25 подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Ингибиторы АПФ

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного влияния ингибиторов АПФ у беременных во время I триместра беременности не были убедительными, однако незначительное повышение риска не исключается. Пациенткам, планирующим беременность, необходимо заменить терапию ингибиторами АПФ терапией альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль по безопасности для применения в период беременности, кроме случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой. Когда диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.

Терапия ингибиторами АПФ во время ІІ и ІІІ триместра беременности приводит к фетотоксичности (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Может иметь место олигогидрамнион – предположительно как проявление пониженной почечной функции плода; что может привести к контрактурам конечностей, краниоцефальным деформациям или гипоплазии легких. В случае появления эффектов фетотоксичности во время терапии ингибиторами АПФ во ІІ и ІІІ триместрах беременности пациенткам показано ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа. Младенцев, матери которых применяли ингибиторы АПФ, следует наблюдать относительно возможной артериальной гипотонии.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен, особенно в период первого триместра. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлортиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая механизм действия гидрохлоротиазида, во ІІ и ІІІ триместрах он может нарушать фето-плацентарный кровоток и оказывать негативное влияние на плод, а как следствие, и на младенца, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлортиазид не предназначен для лечения гестационного отека, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может повлечь за собой уменьшение объема плазмы и гипоперфузию плаценты, но при этом не оказывать положительного влияния на лечение заболевания.

Гидрохлортиазид также не рекомендуется применять для лечения первичной артериальной гипертензии у беременных, кроме редких случаев, когда нельзя использовать другие препараты.

Кормление грудью. Препарат ^{Берлиприл} плюс 10/25 противопоказан в период кормления грудью.

У человека эналаприл и гидрохлоротиазид попадают в грудное молоко. Применение диуретических средств группы тиазидов в период кормления грудью у кормящих матерей сопровождалось уменьшением или прекращением производства молока. Из-за возможных серьезных побочных реакций у младенцев на оба активных компонента препарата его применение следует прекратить в период кормления грудью. В противном случае женщинам рекомендуется отказаться от кормления ребенка грудью.

Эналаприл

Данные фармакокинетики показывают очень низкие концентрации эналаприла в грудном молоке. Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за имеющегося риска возникновения побочных реакций у младенцев (воздействие на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения ^{Берлиприл} плюс 10/25, проводить лечение эналаприлом пациенток – в случае недоношенности детей или в первые недели их жизни – не рекомендуется, если ребенок находится на грудном кормлении. При грудном вскармливании в более старшем возрасте применение эналаприла матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за младенцем на предмет побочных реакций.

Гидрохлортиазид

Гидрохлортиазид в небольших количествах проникает в грудное молоко. В высоких дозах тиазиды значительно увеличивают диурез и тем самым угнетают лактацию.

Фертильность. Исследований по влиянию препарата ^{Берлиприл} плюс 10/25 на фертильность не проводили.

Эналаприл

Результаты исследований по токсичности в отношении репродуктивной функции, проводимых на крысах, позволяют предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функцию репродуктивной системы.

Гидрохлортиазид

В исследованиях токсичности гидрохлоротиазида на репродуктивную функцию, проводившихся на мышах и крысах, случаев негативного влияния на фертильность животных обоих полов зафиксировано не было.

У некоторых пациентов во время применения препарата ^{Берлиприл} плюс 10/25 возможно изменение скорости реакции, что препятствует управлению автотранспортом и работе с другими механизмами или работе в условиях неустойчивого равновесия. Это вероятнее всего в начале лечения, при повышении дозы или изменении препарата, а также при применении алкоголя во время лечения. Следует помнить, что применение ^{Берлиприла} плюс 10/25 может сопровождаться головокружением и усталостью.

^{Берлиприл}Плюс 10/25 не показан для начального лечения эссенциальной гипертензии. На первых этапах следует подбирать оптимальные дозы отдельных компонентов. При необходимости пациенту следует назначить применение комбинированного препарата с фиксированными дозами действующих веществ вместо монотерапии.

Стандартная доза составляет 1 таблетку в сутки. Таблетку принимать независимо от еды, утром, и запивать достаточным количеством жидкости, например 1 стаканом воды.

При переводе пациентов с монотерапией эналаприла малеатом на препарат ^{Берлиприл} плюс 10/25, особенно пациентов с водно-электролитными нарушениями (например после рвоты, диареи, лечения диуретическими средствами), с тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой формой артериальной гипертензии, , возможно значительное снижение АД, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением примерно 8 часов после применения первой дозы.

Дозировка при нарушениях функции почек (клиренс креатинина – 30-80 мл/мин)

^{Берлиприл}Плюс 10/25 противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Его назначение возможно пациентам, у которых клиренс креатинина составляет > 30 и

Пациенты пожилого возраста. Данные о взаимосвязи эффективности и безопасности препарата с возрастом пациента отсутствуют. При применении препарата следует учитывать функцию почек.

Дети.

Не следует применять детям из-за отсутствия информации о его эффективности и безопасности при применении этой категории пациентов.

Специальных указаний по лечению пациентов с передозировкой препарата ^{Берлиприл} плюс 10/25 нет. Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. Применение препарата ^{Берлиприл} плюс 10/25 следует прекратить и тщательно обследовать пациента.

Лечение. Возможными мерами по устранению передозировки является искусственная рвота, применение активированного угля и слабительных средств в том случае, когда препарат был принят недавно, а также борьба с обезвоживанием, нарушением электролитного баланса и артериальной гипотензией с помощью общепринятых методов.

Эналаприл малеат. До сих пор наиболее частым признаком передозировки является выраженная артериальная гипотензия, которая начинается приблизительно через 6 ч после применения таблеток и сопровождается блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ступором. При передозировке ингибиторами АПФ могут развиваться следующие симптомы: острая сосудистая недостаточность, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, состояние тревожности и кашель. Были сообщения о случаях перорального применения 300 мг и 400 мг эналаприла малеата, что привело к повышению уровня эналаприлата в сыворотке крови в 100 и 200 раз по сравнению с уровнями, обычно наблюдаемыми при применении терапевтических доз.

Лечение. Для лечения передозировки рекомендуется внутривенная инфузия 0,9% раствора хлорида натрия. При появлении артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение. Возможно проведение внутривенной инфузии ангиотензина II и/или препаратов катехоламиновой группы. Если применение эналаприла малеата произошло недавно, показаны следующие меры по его выведению из организма: искусственная рвота, промывание желудка, применение адсорбентов и сульфата натрия. Эналаприлат подвергается выведению из общего кровотока с помощью гемодиализа. При стойкой брадикардии показано применение кардиостимулятора, при этом следует проводить непрерывный контроль жизненных показателей организма, концентрации креатинина и уровня электролитов в сыворотке крови.

Гидрохлортиазид. Наиболее частыми признаками передозировки являются симптомы, обусловленные снижением уровня электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также обезвоживание, возникающее в результате чрезмерного диуреза. В случае применения сердечных гликозидов гипокалиемия способна привести к увеличению сердечных аритмий.

Во время клинических исследований или после выхода препарата на рынок сообщалось о приведенных ниже побочных реакциях, которые наблюдались вследствие применения препарата ^{Берлиприл} плюс 10/25, отдельно эналаприла или гидрохлоротиазида.

Для оценки частоты побочных действий используется следующая классификация:

Очень часто : ≥ 1/10;

Часто : ≥ 1/100,

Иногда : ≥ 1/1000,

Редко: ≥ 1/10000,

Очень редко:

Неизвестно:Частота неизвестна (по имеющимся данным частоту установить невозможно).

Инфекции и инвазии.

Редко: сиалоаденит.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (в том числе кисты и полипы).

Неизвестно: нееланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Иногда анемия, в том числе апластическая и гемолитическая.

Редко: нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы.

Неизвестно: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Со стороны пищеварительной системы и обмена веществ.

Часто: гипокалиемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Иногда: гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»), гипомагниемия, подагра.

Редко: гипергликемия, глюкозурия.

Очень редко: метаболический алкалоз, гиперкальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы и психических нарушений.

Очень часто: головокружение.

Часто: головные боли, депрессия, потеря сознания, изменения вкусового восприятия.

Иногда: спутанность сознания, сонливость, бессонница, повышенная возбудимость, парестезия, головокружение, снижение либидо.

Редко: необычные сновидения, нарушение сна, парезы (вследствие гипокалиемии).

Со стороны органов зрения.

Очень часто: расплывчатость зрения.

Иногда: ксантопсия.

Неизвестно: хориоидальный выпот, острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны уха и лабиринта.

Иногда: шум в ушах.

Со стороны сердца и сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, нарушение ритма сердца, стенокардия, тахикардия.

Иногда приливы, пальпитация, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения, вероятно, на фоне тяжелой артериальной гипотензии у пациентов группы риска (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: синдром Рейно, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Очень часто кашель.

Часто: одышка.

Иногда: ринорея, боль в горле или осиплость голоса, бронхоспазм/астма.

Редко: инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто диарея, боль в животе.

Иногда: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспептические расстройства, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептическая язва, метеоризм.

Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит.

Очень редко: ангиоотек кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Редко: печеночная недостаточность, некроз печени (иногда с летальным исходом), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит, в частности у пациентов с диагностированным холелитиазом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь (экзантема), гиперчувствительность/ангионабряк (были сообщения об ангиоотеке лица, конечностей, губах, языке, надгортаннике и/или гортани) (см. раздел «Особенности применения»).

Иногда: усиленное потоотделение, кожный зуд, крапивница, алопеция, фотосенсибилизация.

Редко: полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная форма системной красной волчанки и волчовидной реакции, пузырчатка, эритродермия, анафилактические реакции.

Неизвестно: описан симптомокомплекс, включающий следующие явления: повышение температуры (лихорадка), серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный титр АНА (антиядерных антител), повышение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз. Также возможны сыпь, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Часто: судороги мышц.

Иногда: артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Иногда: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия.

Редко олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Иногда: импотенция.

Редко: гинекомастия.

Системные нарушения и усложнения в месте введения.

Очень часто: астения.

Часто: повышенная утомляемость, боли в грудной клетке.

Иногда: общее недомогание, повышение температуры тела (лихорадка).

Дополнительные способы исследования.

Часто гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Иногда повышение уровня мочевины в крови, гипонатриемия.

Редко повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.

Описание отдельных побочных реакций.

Немеланомный рак кожи: на основании доступных данных эпидемиологических исследований обнаружена связь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и НМРЖ (см. также разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет немаловажную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск относительно данного лекарственного средства.

От работников учреждений здравоохранения требуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему оповещения.

3 года. Не применять препарат по истечении срока годности.

Хранить при температуре выше 30 °C. Для защиты от влаги препарат хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

10 таблеток в блистере; по 2 или по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

БЕРЛИН-ХЕМИ АГ, Германия.

Адрес

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Берлин-Хеми аг.

Местонахождение заявителя.

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.