Диферелин порошок по 11,25 мг и растворитель для суспензии для инъекций пролонгированного высвобождения во флаконах 1 шт в комплекте с растворителем 2

Фармакодинамика. трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин-рг (рилизинг-гормон). данные проведенных исследований показали, что после непродолжительного исходного периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза, длительное применение трипторелина оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропина с дальнейшим угнетением как женского, так и мужского стероидогенеза.

Дальнейшие исследования предполагают иной механизм действия: непосредственное влияние на гонады путем снижения чувствительности периферических рецепторов к воздействию фактора, ответственного за высвобождение гонадотропина.

При применении препарата возможно начальное повышение уровня ЛГ и ФСГ в крови и, соответственно, уровня тестостерона у мужчин и эстрадиола — у женщин. При продолжительном лечении уровни ЛГ и ФСГ снижаются до показателя, соответствующего состоянию после хирургической кастрации на протяжении 20 сут после первой инъекции, который остается на этом уровне на протяжении всего периода применения препарата.

Фармакокинетика

Диферелин 0,1 мг

После п/к введения 0,1 мг Диферелин быстро всасывается; время достижения С_max препарата в плазме крови — 0,63±0,26 ч; С_max препарата в плазме крови — 1,85±0,23 нг/мл. T_½ биологического — 7,6±1,6 ч после 3–4 ч фазы распределения. Общий плазменный клиренс — 161±28 мл/мин. Условный объем распределения — 1562±158 мл/кг.

Диферелин 3,75 мг

Является препаратом пролонгированного высвобождения благодаря микросферической структуре депонирования трипторелина, что обеспечивает клинически эффективную концентрацию в течение 28 сут.

Мужчины

После в/м введения пролонгированной формы препарата происходит начальная стадия высвобождения лекарственного средства с дальнейшим обычным высвобождением (С_max — 0,32±0,12 нг/мл), во время которого средний показатель высвобождения трипторелина составляет 46,6±7,1 мг/сут. Биодоступность через 1 мес — 53%.

Женщины

После в/м инъекции максимальный уровень трипторелина в крови отмечают между 2–6 ч после инъекции, С_max — 11 нг/мл. Нет данных о кумуляции препарата после 6 мес применения. С_min в крови колеблется между 0,1–0,2 нг/мл. Биодоступность препарата пролонгированной формы высвобождения около 50%.

Диферелин 11,25 мг

После в/м введения дозы Диферелина 11,25 мг С_max трипторелина в плазме крови выявляют приблизительно через 3 ч. После фазы снижения концентрации, которая происходит на протяжении 1-го месяца, до 90-х суток уровень циркулирующего трипторелина остается постоянным (около 0,03–0,06 нг/мл).

Диферелин 0,1 мг

Женское бесплодие. Проведение стимуляции овуляции в комбинации с гонадотропинами с целью оплодотворения in vitro и трансплантации эмбриона (I.V.F.E.T.).

Диферелин 3,75 мг

• Рак предстательной железы и его осложнения, при котором показано угнетение секреции тестостерона;
• эндометриоз генитальный и экстрагенитальный: I–IV стадии;
• эндометриоидные кисты;
• гиперпластические процессы эндометрия;
• женское бесплодие; комплексное лечение в сочетании с гонадотропинами, для искусственного воспроизведения условий овуляции, с целью оплодотворения in vitro и дальнейшей трансплантации эмбриона;
• преждевременное половое созревание у детей (начало заболевания у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет);
• рак молочной железы, когда показана гормональная терапия;
• миома матки.

Диферелин 11,25 мг

• Аденокарцинома предстательной железы с метастазами;
• рак молочной железы;
• генитальный и экстрагенитальный эндометриоз;
• преждевременное половое созревание у детей.

Диферелин 0,1 мг

Применяют в комбинации с гонадотропинами.

П/к инъекция 1 раз в сутки, начиная со 2-го дня менструального цикла (одновременно с началом стимуляции яичников) до дня, который предшествует запланированной индукции овуляции, то есть средний период применения составляет 10–12 дней на каждую попытку.

Диферелин 3,75 мг

Рак предстательной железы и его осложнения: 1 в/м инъекция Диферелина 3,75 мг пролонгированного действия каждые 4 нед. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.

Эндометриоз, эндометриоидные кисты, гиперпластические процессы эндометрия: 1 в/м инъекция Диферелина 3,75 мг каждые 4 нед. Лечение необходимо начинать в первые 5 дней менструального цикла. Срок лечения зависит от начальной степени эндометриоза и положительной динамики клинических проявлений во время лечения. Курс лечения — не более 6 мес. Не рекомендуют начинать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-РГ.

Женское бесплодие: обычная терапевтическая схема базируется на применении 1 в/м инъекции на 2-й день цикла. Параллельное применение гонадотропинов следует начинать после достижения гипофизарной десенсибилизации (уровень плазменного эстрогена не превышает 50 пкг/мл), обычно на 15-й день после инъекции Диферелина.

Миома матки: лечение начинается в первые 5 дней менструального цикла. Введение Диферелина проводить каждые 4 нед. Продолжительность курса лечения — 3 мес для пациенток, готовящихся к операции, и до 6 мес — для пациенток, которым не показано оперативное лечение.

Рак молочной железы: 1 в/м инъекция препарата Диферелин 3,75 мг пролонгированного действия каждые 4 нед. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.

Преждевременное половое созревание: 1 в/м инъекция из расчета 50 мкг/кг массы тела каждые 4 нед.

Диферелин 11,25 мг

Аденокарцинома предстательной железы с метастазами: 1 в/м инъекция Диферелина 11,25 мг пролонгированного действия каждые 3 мес. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.

Эндометриоз: 1 в/м инъекция 11,25 мг каждые 3 мес. Лечение необходимо начинать в первые 5 дней менструального цикла. Период лечения зависит от начальной степени эндометриоза и наличия положительной клинической динамики во время лечения. Курс лечения — не более 6 мес.

Рак молочной железы: 1 в/м инъекция препарата Диферелин 11,25 мг пролонгированного действия каждые 3 мес. Продолжительность введения препарата корригирует врач индивидуально для каждого больного.

Преждевременное половое созревание: 1 в/м инъекция препарата 11,25 мг Диферелин каждые 3 мес.

ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция препарата пролонгированного действия была выполнена с соблюдением всех инструкций. Каждая неудачная инъекция, после которой в шприце остается объем препарата больше, чем предусмотрено инструкцией, должна регистрироваться.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; период беременности и кормления грудью.

Данные клинических исследований

Большинство побочных реакций, о которых сообщалось во время проведения клинических исследований, связаны с фармакологическими свойствами действующего вещества и являются результатом гипогонадотропного гипогонадизма или изредка — первичной гипофизарно-гонадной стимуляции, вызванной препаратом.

Общая переносимость у взрослых. Приливы и потоотделение, что обычно не требует прекращения терапии.

Общая переносимость у мужчин. В начале лечения при повышении уровня тестостерона в плазме крови отмечают увеличение выраженности симптомов со стороны мочевыводящих путей (дизурия и гематурия), усиление боли в костях метастатического происхождения, обострение симптомов, связанных с компрессией метастазами в спинном мозгу (боль в спине, слабость, парестезия верхних конечностей). Эти симптомы исчезают через 1–2 нед.

В период лечения наиболее часто отмечаемые побочные реакции (снижение либидо и импотенция) связаны со снижением уровня тестостерона в плазме крови, что является фармакологическим эффектом действующего вещества препарата. Уменьшение объема яичек может также возникать как следствие снижения уровня тестостерона в плазме крови.

Изредка возможна гинекомастия.

Общая переносимость у женщин. В начале лечения симптомы, связанные с эндометриозом (боль в области таза, дисменорея), могут усиливаться во время начального и неустановившегося повышения уровня эстрадиола в плазме крови, которые, как правило, исчезают на протяжении 1–2 нед.

Генитальные кровоизлияния (меноррагия, метроррагия или кровянистые выделения) могут возникать через 1 мес после первой инъекции.

При лечении бесплодия комбинация с гонадотропинами может привести к гиперстимуляции яичников; при этом отмечают гипертрофию яичников, боль в области таза и/или живота).

На протяжении лечения могут возникать нарушение сна, головная боль, изменения настроения, сухость во влагалище и диспареуния, снижение либидо, связанные с гипофизарно-овариальной блокадой. Сообщалось о случаях боли в груди, судорогах мышц, боли в суставах, увеличении массы тела, возникновении тошноты, боли или дискомфорта в области живота, астении.

Общая переносимость у детей. Сообщалось о случаях аллергических реакций, головной боли, приливах. Начальная стимуляция яичников может вызвать незначительные кровянистые выделения из влагалища у девочек. Изредка отмечают кратковременную боль, покраснение, местное воспаление в месте введения.

Данные постмаркетингового наблюдения

Взрослые. Очень редко выявляли следующие побочные реакции, которые классифицированы по органам и системам:

организм в целом: лихорадка, слабость, периферические отеки.

Нарушение метаболизма и питания: анорексия.

Психические расстройства: депрессия, изменения личности.

ЦНС и периферическая нервная система: головокружение, парестезия у мужчин.

Орган зрения: нечеткость или нарушение зрения.

Сердечно-сосудистая система: повышение АД, тахикардия.

Дыхательная система: диспноэ.

ЖКТ: диарея, рвота, запор.

Кожа: зуд, крапивница, кожная сыпь, отек Квинке, алопеция.

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, мышечная слабость, боль в костях, риск развития остеопороза.

Репродуктивная система: у женщин после прекращения лечения могут отмечать нарушения менструального цикла: аменоррея, меноррагия или метроррагия.

Дети. Дополнительно сообщалось о следующих отдельных реакциях у детей: аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь, отек Квинке, увеличение массы тела, АГ, нарушение зрения, дискомфорт, боль в области ЖКТ и рвота, носовое кровотечение, слабость, миалгия, эмоциональная лабильность, нервозность.

Диферелин 0,1 мг

Следует учитывать, что у некоторых пациентов, особенно с синдромом поликистоза яичников, применение Диферелина 0,1 мг в комбинации с гонадотропинами может стать причиной увеличения количества созревших фолликулов.

Реакция яичников на введение Диферелина вместе с гонадотропинами в равных дозах может быть индивидуальной у каждой пациентки, и даже у одной и той же пациентки в разных циклах.

Предупреждение относительно применения. Перед началом лечения следует убедиться в том, что пациентка не беременна.

Индукцию яичников необходимо проводить под строгим медицинским наблюдением с регулярным биологическим и клиническим контролем: быстрое определение эстрогенов в плазме крови и УЗИ. Если реакция яичников чрезмерная, рекомендовано прекратить цикл стимулирования гонадотропинами.

Диферелин 3,75 мг

У взрослых продолжительное применение аналогов гонадотропин-РГ может привести к деминерализации костей и является фактором риска возникновения остеопороза.

Пациентам, получающим препарат, может понадобиться коррекция антигипертензивной терапии. До начала лечения препаратом следует подтвердить отсутствие беременности.

Мужчины. Рак предстательной железы: в некоторых случаях возможно увеличение выраженности клинических симптомов (например боль в костях). Однако этот эффект отмечают у немногих пациентов, он, как правило, имеет временный характер. Таким пациентам требуется медицинское наблюдение, особенно при обструкции мочевыводящих путей и метастазах в спинной мозг.

В связи с теми же причинами в начале лечения также необходимо контролировать пациентов с начальными проявлениями медуллярной компрессии.

В этот период возможно временное повышение уровня фосфатазы в плазме крови.

Необходим периодический контроль уровня тестостерона в крови (1 нг/мл).

Женщины. Женское бесплодие: с осторожностью применяют препарат пациенткам с синдромом поликистоза яичников при проведении схемы стимуляции овуляции. Это связано с тем, что у немногих пациенток может увеличиваться количество индуцированных фолликулов. У разных пациенток реакция яичников на введение одинаковой дозы трипторелина-гонадотропина может варьировать, а в некоторых случаях — от одного цикла к другому у одной и той же пациентки. Необходимо тщательно мониторировать уровень стимуляции цикла при экстракорпоральном оплодотворении с целью выявления пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников, поскольку степень и частота проявления синдрома могут зависеть от режима дозирования гонадотропина. При подозрении на гиперстимуляцию яичников рекомендуется отменить инъекции гонадотропина.

Эндометриоз и миома матки: применение препарата Диферелин 3,75 мг вызывает стойкую гипогонадотропную аменорею. Появление метроррагии после окончания 1-го месяца лечения является аномальным явлением и требует контроля уровня эстрадиола в крови (50 пг/мл).

После прекращения лечения функция яичников восстанавливается и овуляция происходит в среднем на 58-й день после последней инъекции препарата. Первая менструация происходит на 70-й день после последней инъекции. Таким образом, средства контрацепции можно назначать на 15-й день после отмены препарата, то есть через 1,5 мес после последней инъекции.

Рак молочной железы: у пациенток с раком молочной железы лечение Диферелином 3,75 мг может быть эффективным, в то время когда другие средства не оказали клинического действия или менее эффективны; если препарат применяют в качестве препарата первого выбора, он не снижает эффективность другого лечения в случае его необходимости.

Диферелин 11,25 мг

Смешивание порошка с растворителем необходимо проводить непосредственно перед инъекцией путем взбалтывания флакона плавными движениями, чтобы получить гомогенную суспензию молочного цвета. Суспензию не следует смешивать с другими препаратами.

Аденокарцинома предстательной железы: требуется периодический контроль уровня тестостерона в крови (1 нг/мл).

Эндометриоз: до начала лечения препаратом следует подтвердить отсутствие беременности.

Применение препарата Диферелин 11,25 мг вызывает стойкую гипогонадотропную аменорею. Появление метроррагии по окончании 1-го месяца лечения является аномальным явлением и требует контроля уровня эстрадиола в крови (50 пг/мл).

После прекращения лечения функция яичников восстанавливается и овуляция происходит в среднем на 134-й день после последней инъекции препарата. Таким образом, средства контрацепции могут назначать на 15-й день после отмены препарата, то есть через 3,5 мес после последней инъекции.

Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности и кормления грудью противопоказано.

Дети. В начале лечения возможны незначительные кровянистые выделения из влагалища у ¹/₃ девочек (после первой инъекции, что указывает на необходимость дополнительной терапии медроксипрогестерона ацетатом (40 мг/сут) или ципротерона ацетатом (40 мг/сут), или ципротерона ацетатом (100 мг/сут) на протяжении 1-й недели лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или во время работы с другими механизмами. Не выявлена. Однако на способность выполнять работы, требующие повышенного внимания, могут влиять головокружение или нарушение зрения, которые могут быть проявлениями вероятного побочного действия или основного заболевания.

Не сообщалось о клинически значимых случаях взаимодействия с другими лекарственными средствами.

О возможности сочетанного применения других лекарственных препаратов решает врач.

Не применяют одновременно с лекарственными средствами, повышающими уровень пролактина, поскольку они снижают уровень рецепторов лютеинизирующего РГ гипофиза.

При передозировке возможны проявления побочного действия препарата.

Лечение симптоматическое.

При температуре до 25 °с.

Действующее вещество: трипторелин;

1 флакон содержит трипторелин памоат, соответствующий трипторелину 11,25 мг*;

Вспомогательные вещества: D, L лактид когликолид полимер, маннит (Е 421), натрия кармелоза, полисорбат 80;

*с учетом характеристик лекарственной формы, каждый флакон содержит трипторелин памоата в количестве, соответствующем 15 мг трипторелина

Состав растворителя:

1 ампула содержит маннит (Е 421), воду для инъекций.

Порошок и растворитель для суспензии для инъекций (внутримышечных или подкожных) пролонгированного высвобождения.

Основные физико-химические свойства:

Порошок представляет собой хрупкую слегка желтоватую массу.

Общие характеристики восстановленной суспензии: гомогенная суспензия.

Разбавитель: бесцветный, прозрачный раствор.

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона.

Код АТН L02A E04.

Фармакодинамика

Трипторелин – синтетический декапептид, аналогичный натуральному ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона).

Результаты доклинических и клинических исследований показали, что после первичной стимуляции пролонгированное применение трипторелина подавляет секрецию гонадотропинов с последующей супрессией функции яичек и яичников.

В начале лечения Диферелином®(11,25 мг) могут повыситься уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови с соответствующим повышением уровня (вспышкой) тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. При продолжении лечения уровни ЛГ и ФСГ снижаются, что сопровождается снижением уровней тестостерона и эстрадиола до послекастрационных значений, которые достигались в течение примерно 20 дней после инъекции и сохранялись до тех пор, пока не было высвобождения действующего вещества.

Рак предстательной железы

Было проведено открытое, неконтролируемое, многоцентровое клиническое исследование фазы ІІІ продолжительностью 6 месяцев с участием 126 пациентов с целью оценки эффективности подкожного применения Диферелина.® (11,25 мг) (одна инъекция каждые 3 месяца). Через 4 недели у 97,6% участников был достигнут кастрационный уровень тестостерона.

При лечении трипторелином средние уровни простатоспецифического антигена (ПСА) снизились на 64,2% в месяц 1 и на 96% в месяц 6 (вторичная конечная точка). Средние значения ПСА оставались в пределах нормального диапазона (0 – 4 нг/мл) с 2 месяца до завершения исследования. Несколько рандомизированных клинических исследований с участием пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы свидетельствуют в пользу применения андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с радиотерапией (РТ) по сравнению с РТ как монотерапией (RTOG 85-31, RTOG 83-1 исследование Д'Амико [D'Amico] и др., «Журнал Американской медицинской ассоциации [JAMA], 2008 г.).

В рандомизированном исследовании фазы III (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы (главным образом, в стадии T2c-T4, а у некоторых пациентов от T1C до T2B с патологическим регионарным нодальным поражением). -депривационной терапией (6 месяцев, n=483) и радиотерапии в комбинации с длительной андроген-депривационной терапией (3 года, n=487) В качестве агонистов ГнРГ применяли трипторелин (62,2%) или другие агонисты ГнРГ (37,8%). В исследовании не проводили стратификации по типу агониста.

Общая летальность через 5 лет составила 19,0% в группе кратковременной гормональной терапии и 15,2% в группе длительной гормональной терапии, относительный риск составлял 1,42 (двухсторонний доверительный интервал [ДИ] 95,71% = 1,79; 95, 71% ДИ = 1,09 – 1,85, p = 0,65 – для оценки неменьшей эффективности и p = 0,0082 – для ретроспективной оценки разницы между группами по показателям исследования).

Смертность, связанная с раком предстательной железы в течение 5 лет, составляла 4,78% и 3,2%, соответственно, в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском 1,71 (ДИ 95% [1] ,14 до 2,57], p=0,002). Общее качество жизни, оцениваемое с помощью опросника QLQ-C30, существенно не отличалось между этими двумя группами (Р = 0,37).

Ретроспективный анализ в подгруппе применения трипторелина также показал преимущество длительного лечения по сравнению с краткосрочным лечением по показателю общей смертности (относительный риск 1,28; 95,71% ДИ = 0,89 – 1,84, p = 0,38 и p = 0, 08 соответственно, относительно ретроспективного анализа не меньшей эффективности и разницы между терапевтическими группами).

Доказательная база применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы опирается на опубликованные исследования применения радиотерапии в сочетании с аналогами ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти опубликованных исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D'Amico et al., JAMA, 2008). Все данные показали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и радиотерапии. Опубликованные исследования не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих популяций исследования по показаниям – местнораспространенный рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы.

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида в качестве ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например трипторелина.

Эндометриоз

Длительное лечение лекарственным средством Дифферлин® (11,25 мг) ингибирует секрецию эстрадиола и таким образом обеспечивает «спокойствие» эктопического эндометрия у женщин.

Преждевременное половое созревание

Подавление гонадотропной гиперфункции гипофиза у детей обоих полов выражается угнетением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей «рост-возраст» и костного возраста.

Начальная гонадная стимуляция может вызвать небольшое кровотечение, при котором необходимо применение медроксипрогестерона или ципротерона ацетата.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении Диферелина® (11,25 мг) у пациентов (мужчин и женщин) пиковая концентрация трипторелина в плазме крови наблюдается примерно через 3 ч после инъекции. После снижения фазы концентрации, продолжающейся в течение первого месяца, уровень циркулирующего в крови трипторелина остается постоянным до конца третьего месяца после инъекции.

В исследовании, проведенном с подкожным применением этого лекарственного средства у мужчин, пиковые концентрации трипторелина в плазме быстро достигались после инъекции (медиана Tmax = 4,5 ч), при этом высвобождение трипторелина было постоянным в течение 91 дня. Через 3 месяца после подкожного введения остаточные концентрации трипторелина (Cmin) составляли 0,063 нг/мл.

Рак предстательной железы

Лечение местнораспространенного или метастатического рака предстательной железы.

Лечение высокорискованного локализованного или местнораспространенного рака предстательной железы в сочетании с радиотерапией (см. раздел Фармакодинамика).

Благоприятный результат лечения более выражен и наблюдается чаще, если раньше пациент не получал какой-либо другой гормональной терапии.

Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (I – IV стадий).

Терапию не проводить дольше 6 месяцев. Проведение повторного курса трипторелином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не рекомендуется.

Преждевременное половое созревание центрального генеза у детей (у девочек до 8 лет и у мальчиков до 10 лет).

Повышенная чувствительность к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) или к любому из вспомогательных веществ. Период беременности или кормления грудью.

При применении трипторелина вместе с лекарственными средствами, модифицирующими секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать меры предосторожности, а также рекомендуется проведение тщательного контроля за гормональным уровнем.

Поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, необходимо тщательно оценивать целесообразность одновременного применения диферелина.® с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, и с лекарственными средствами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), методон, моксифлоксацин, антипсихотические средства (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ может вызвать понижение минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение бисфосфоната вместе с агонистом ГнРГ может снизить потерю минеральной плотности костной ткани. Особое внимание необходимо уделять пациентам с дополнительными факторами риска заболевания остеопорозом (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными препаратами или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопорозом, недостаточность питания).

До назначения лекарственного средства Дифферлин®(11,25) мг необходимо подтвердить отсутствие у пациентки беременности.

В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить ранее не зафиксированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может возникнуть гипофизарная апоплексия, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.

Существует повышенный риск развития депрессии (что может быть тяжелым) у пациентов, проходящих лечение агонистами ГнРГ, в частности трипторелином. С учетом этого пациентов следует проинформировать и обеспечить надлежащим лечением при появлении симптомов. Пациенты, находящиеся в состоянии депрессии, нуждаются в тщательном наблюдении в течение терапии.

Дифферлин®(11,25 мг) содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть в общем средство свободно от натрия.

Следует с осторожностью назначать это лекарственное средство пациентам, лечащимся антикоагулянтами, из-за риска возникновения гематом в месте инъекции.

Рак предстательной железы

В начале лечения трипторелином, подобно другим агонистам ГнРГ, приводит к временному повышению сывороточных уровней тестостерона. В результате в течение первых недель лечения могут развиться единичные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы. В течение начального этапа лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации исходного увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови и предупреждения усиления клинических симптомов.

Незначительное количество пациентов может претерпеть временное усиление симптомов рака предстательной железы и временное усиление боли, связанной с раком (боли при метастатическом поражении), что лечится симптоматически.

Как и в случае применения других агонистов ГнРГ, наблюдались единичные случаи возникновения компрессии спинного мозга или обструкции мочеиспускательного канала. При развитии компрессии спинного мозга или нарушении функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в чрезвычайных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). В первые недели лечения показан тщательный мониторинг, особенно пациентов с вертебральными метастазами, с риском возникновения компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевых путей. По этой же причине особую осторожность следует проявлять при назначении лечения пациентов с продромальными признаками компрессии спинного мозга.

После проведения хирургической кастрации трипторелин не приводит к дальнейшему снижению уровня тестостерона в сыворотке крови.

Длительная нехватка андрогена вследствие двусторонней орхиэктомии или введения аналогов ГнРГ повышает риск потери костной массы и может привести к заболеванию остеопорозом, а также повышает риск перелома костей.

Андроген-депривационная терапия может вызвать удлинение интервала QT. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, одновременно проходящих терапию с применением лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врачам следует оценить соотношение пользы и риска, в частности потенциальную возможность желудочковой тахикардии типа «пируэт», прежде чем начинать лечение лекарственным средством.®.

К тому же, согласно эпидемиологическим данным, было определено, что во время антиандрогенной терапии у пациентов могут происходить изменения в обмене веществ (например, нарушение толерантности к глюкозе) или повышение риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Хотя проспективные данные не подтвердили связь между терапией аналогами ГнРГ и повышением летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, пациенты с высоким риском нарушения обмена веществ и возникновения сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения, и им необходимо находиться под надзором в течение проведение антиандрогенной терапии

В связи с длительной нехваткой андрогена лечение аналогами ГнРГ может повысить риск анемии. Этот риск требует оценки у пациентов, получающих лечение, и надлежащего наблюдения.

Применение трипторелина в терапевтических дозах препятствует работе гипофизарно-гонадной системы. Как правило, ее нормальное функционирование возобновляется после прекращения терапии. Поэтому данные диагностических тестов на функцию гипофизарно-гонадной системы, которые проводятся во время терапии аналогами ГнРГ и после ее прекращения, могут быть ложными.

Может наблюдаться увеличение активности кислой фосфатазы во время начального периода терапии.

Может быть полезно проведение периодической проверки уровня тестостерона в крови с помощью точного метода, поскольку его показатель не должен превышать 1 нг/мл.

У женщин

Необходимо убедиться, что пациентка не беременна, перед назначением лекарственного средства.® (11,25 мг). При применении агонистов ГнРГ существует значительный риск снижения минеральной плотности костной ткани в среднем на 1% в месяц во время шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10% повышает риск перелома костей в 2 – 3 раза.

Согласно имеющимся данным, снижение костной плотности у большинства женщин прекращается после завершения терапии.

Пока не существует конкретной информации о пациентках с выявленным остеопорозом или факторами риска заболевания остеопорозом (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, вызывающими снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными средствами или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопорозом). недостаточность питания, например, нервно-психическая анорексия). Поскольку снижение минеральной плотности костной ткани может быть губительным для таких пациенток, решение об использовании трипторелина следует принимать индивидуально, и терапию необходимо начинать, только если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведенной оценке. Необходимо уделить внимание дополнительным мерам по противодействию снижению минеральной плотности костной ткани.

Применение лекарственного средства Дифферлин®(11,25 мг) вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею.

При возникновении генитального кровотечения после первого месяца необходимо провести анализ уровня эстрадиола в плазме крови, и если показатель составляет менее 50 пг/мл, необходимо провести исследование возможного органического поражения.

Поскольку менструация должна прекратиться в период лечения трипторелином, необходимо уведомить пациентку о необходимости проинформировать своего врача в случае продолжения обычного менструального цикла.

Во время прохождения курса терапии и в течение 1 месяца после введения последней инъекции следует применять негормональные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

После прекращения терапии функция яичников возобновляется и овуляция происходит примерно через 5 месяцев после введения последней инъекции.

Преждевременное половое созревание

Лечение детей с прогрессирующей опухолью головного мозга следует начинать после тщательной оценки риска и пользы от лечения.

У девочек начальная гонадная стимуляция может вызвать в течение первого месяца вагинальное кровотечение слабой или средней интенсивности.

После завершения терапии происходит развитие характеристик полового созревания.

Информация о фертильности в будущем все еще ограничена. У большинства девочек начало регулярного менструального цикла устанавливается в среднем через год после прекращения терапии.

Дифферлин®(11,25 мг) не показан при транзиторном преждевременном половом созревании, а также при нормальных вариантах полового развития (преждевременное телархе, пубархе и менархе) и при единичной менструации, которая может (однако не обязательно) быть связана с развитием молочных желез при несогласованном ответе на тест на рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона и при наличии функционирующих кист яичника.

Необходимо исключить возможность псевдопреждевременного полового созревания (гонадная опухоль и опухоль надпочечника, а также гиперплазия) и гонадотропиннезависимого преждевременного полового созревания (тестикулярный токсикоз, семейная гиперплазия клеток Лейдига).

При лечении преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет.

После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться эпифизеолиз головки бедра. Есть теория о том, что низкая концентрация эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускорение роста после завершения лечения приводит к сокращению силы срезки, необходимой для смещения эпифиза.

Беременность

Необходимо исключить беременность перед назначением лекарственного средства.®.

Трипторелин нельзя применять во время беременности, поскольку сопутствующее применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта или пороков развития у ребенка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование, чтобы исключить вероятность беременности. При лечении и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции.

Кормление грудью

Трипторелин противопоказан применять в период кормления грудью.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть затруднена вследствие головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые могут быть нежелательными эффектами лечения или результатом основного заболевания.

Дозировка

• Рак предстательной железы

Одна внутримышечная или подкожная инъекция Диферелина®(11,25 мг) каждые 3 месяца.

Продолжительность лечения

При лечении высокорискованного локализованного или местнораспространенного гормонозависимого рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяют как сопутствующую терапию и после радиотерапии клинические данные продемонстрировали, что радиотерапия с последующей длительной антиандрогенной терапией является более приемлемой, чем радиотерапия с последующей краткосрочной антидиагностической терапией. ).

Продолжительность антиандрогенной терапии, рекомендованная протоколами лечения пациентов с высокорискованным локализованным или местнораспространенным раком предстательной железы, которые проходят радиотерапию, составляет 2–3 года.

Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые не проходили хирургическую кастрацию и получают агонист ГнРГ, например трипторелин, и для которых лечение абиратерона ацетатом как ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом как ингибитором ингитором

• Эндометриоз:

Одна внутримышечная инъекция лекарственного средства Диферелина® (11,25 мг) каждые 3 месяца.

Подкожное введение лекарственного средства женщинам не исследовалось.

Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла.

Продолжительность лечения зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и уменьшения клинических проявлений (функциональных и анатомических) во время лечения. Как правило, курс лечения эндометриоза должен составлять не менее 3 месяцев и не больше 6 месяцев. Не рекомендуется начинать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом ГнРГ.

ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция лекарственного средства пролонгированного высвобождения была выполнена с соблюдением всех инструкций, приведенных в инструкции по применению. Каждую неудачную инъекцию, после которой в шприце остается лекарственного средства больше, чем предусмотрено инструкцией, необходимо регистрировать.

• Преждевременное половое созревание:

Лечение детей трипторелином следует проводить под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

Дети с массой тела более 20 кг: одна внутримышечная инъекция лекарственного средства Дифферлин® (11,25 мг) каждые 3 месяца.

Подкожное введение лекарственного средства детям не исследовалось.

Лечение следует прекратить при физиологической половой зрелости у мальчиков и девочек и не рекомендуется удлинять для девочек старше 12 лет с созреванием костей. Насчет мальчиков такие данные ограничены. Относительно оптимального времени прекращения лечения в соответствии с костным возрастом сообщалось, что лечение следует прекратить у мальчиков с костным созреванием в возрасте 13 – 14 лет.

Лекарственное средство Дифферлин® (11,25 мг) нельзя вводить интраваскулярно.

Порошок следует суспендировать в добавляемом растворителе непосредственно перед проведением инъекции, осторожно покачивая флакон из стороны в сторону до получения гомогенной суспензии молочного цвета. Для одноразового применения.

Инструкции по восстановлению лекарственного средства Дифферлин® (11,25 мг) к применению приведены в разделе «Инструкция по применению».

Нижеуказанная информация предназначена только для медицинских работников

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

Перед применением лекарственного средства внимательно прочтите инструкцию.

Дети.

Лекарственное средство применяют для лечения преждевременного полового созревания центрального генеза у детей (у девочек до 8 лет и у мальчиков до 10 лет).

При передозировке назначают симптоматическое лечение.

Общая переносимость у мужчин (см. раздел «Особенности применения»)

В связи с тем, что пациенты с местнораспространенным или метастатическим гормонзависимым раком предстательной железы обычно являются лицами пожилого возраста и имеют другие заболевания, часто встречающиеся у пациентов этой возрастной группы, у более чем 90% больных, принимавших участие в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные явления и часто было сложно дать оценку причинно-следственной связи. Согласно данным лечения другими агонистами ГнРГ или после хирургической кастрации, наиболее часто наблюдаемые побочные реакции и связанные с терапией трипторелином возникли вследствие ожидаемого фармакологического действия. Эти эффекты включали горячие приливы и понижение либидо. За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (

Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые расценивались как по меньшей мере, вероятно, связанные с терапией трипторелином. Возникновение большинства этих явлений связывают с биохимической или хирургической кастрацией.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

* Эта частота основывается на частоте классовых эффектов, общей для всех агонистов ГнРГ.

Трипторелин вызывает временное повышение уровня циркулирующего в крови тестостерона в течение первой недели после введения первой инъекции лекарственного средства в лекарственной форме замедленного высвобождения. При начальном повышении уровня циркулирующего в крови тестостерона у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно усиление симптомов имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), что, как правило, выражается в симптомах со стороны мочевых путей (

Были зафиксированы единичные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастаза. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевых путей должны находиться под наблюдением в течение первых нескольких недель терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также повышает риск перелома костей.

Было зафиксировано повышение уровня лимфоцитов у пациентов, проходивших лечение аналогами ГнРГ. Такой вторичный лимфоцитоз, очевидно, связан с кастрацией, вызванной ГнРГ, и свидетельствует о вовлечении гонадных гормонов в инволюцию тимуса.

У пациентов, получающих длительную терапию аналогом ГнРГ вместе с радиотерапией, может наблюдаться большее количество побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением радиотерапии.

Общая переносимость у женщин (см. раздел «Особенности применения»)

Как следствие снижения уровня эстрогенов наиболее распространенными побочными эффектами (ожидаемыми более 10% женщин) были головная боль, снижение либидо, нарушение сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль. животе, вульвовагинальная сухость, гипергидроз, горячие приливы и астения.

Приведенные ниже побочные реакции были зафиксированы и считаются по крайней мере возможным следствием терапии трипторелином. Известно, что большинство из них связано с биохимической или хирургической кастрацией. Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

*Длительное применение:Эта частота основывается на частоте классовых эффектов, общих для всех агонистов ГнРГ.

**Краткопродолжительное применение:Эта частота основывается на частоте классовых эффектов, общих для всех агонистов ГнРГ.

В начале лечения, при временном повышении уровня эстрадиола в крови, очень часто (≥10%) могут обостряться симптомы, характерные для эндометриоза, в частности, тазовая боль, дисменорея. Такие симптомы носят временный характер и обычно проходят через 1 – 2 недели.

В течение одного месяца после первой инъекции возможно возникновение генитального кровотечения, включая метрорагию и меноррагию.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы и является фактором риска потенциального заболевания остеопорозом.

Общая переносимость у детей (см. раздел «Особенности применения»)

Согласно данным о лечении другими агонистами ГнРГ побочные реакции, наблюдавшиеся чаще всего и связанные с лечением трипторелином во время клинических исследований, возникали из-за его ожидаемого фармакологического действия: среди этих эффектов было вагинальное кровотечение, иногда низкой интенсивности (кровомазание).

Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, считающихся по крайней мере возможным следствием лечения трипторелином.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

В месяц после первой инъекции может возникать вагинальное кровотечение.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют контролировать соотношение пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Вводить лекарственное средство сразу после его обновления.

1 флакон с порошком в комплекте с растворителем по 2 мл (маннит (Е 421), вода для инъекций) в ампуле, 1 шприц для одноразового использования и тремя иглами (в блистерной упаковке) в коробке.

По рецепту.

ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК/ IPSEN PHARMA BIOTECH.

Адрес

Парк д'aктивите дю Плато де Синь департаментская дорога № 402, 83870 СЕНЬ, Франция/

Parc d’Activites du Plateau de Signes chemin Departmental № 402, 83870 SIGNES, Франция.

ИПСЕН ФАРМА/ ИПСЕН ФАРМА.

Местонахождение заявителя.

65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция/ 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.