Диферелін порошок по 11,25 мг та розчинник для суспензії для ін'єкцій пролонгованого вивільнення у флаконі 1 шт у комплекті з розчинником ампула 2 мл

Фармакодинаміка. трипторелин є синтетичним декапептид, аналогом природного гонадотропін-рг (рилізинг-гормон). дані проведених досліджень показали, що після нетривалого вихідного періоду стимуляції гонадотропної функції гіпофіза, тривале застосування триптореліну чинить інгібуючу дію на секрецію гонадотропіну з подальшим пригніченням як жіночого, так і чоловічого стероїдогенезу.

Подальші дослідження припускають інший механізм дії: безпосередній вплив на гонади шляхом зниження чутливості периферичних рецепторів до впливу фактора, відповідального за вивільнення гонадотропіну.

При застосуванні препарату можливе початкове підвищення рівня ЛГ і ФСГ в крові та, відповідно, рівня тестостерону у чоловіків і естрадіолу - у жінок. При тривалому лікуванні рівні ЛГ і ФСГ знижуються до показника, що відповідає стану після хірургічної кастрації протягом 20 діб після першої ін'єкції, який залишається на цьому рівні протягом усього періоду застосування препарату.

Фармакокінетика

Диферелин 0,1 мг

Після п / к введення 0,1 мг Диферелин швидко всмоктується; час досягнення С _max препарату в плазмі крові - 0,63 ± 0,26 год; З _max препарату в плазмі крові - 1,85 ± 0,23 нг / мл. T _½ біологічного - 7,6 ± 1,6 год після 3-4 ч фази розподілу. Загальний плазмовий кліренс - 161 ± 28 мл/хв. Умовний об'єм розподілу - 1 562 ± 158 мл/кг.

Диферелин 3,75 мг

Є препаратом пролонгованого вивільнення завдяки мікросферичних структурі депонування триптореліну, що забезпечує клінічно ефективну концентрацію протягом 28 діб.

чоловіки

Після в / м введення пролонгованої форми препарату відбувається початкова стадія вивільнення лікарського засобу з подальшим звичайним вивільненням (С _max - 0,32 ± 0,12 нг / мл), під час якого середній показник вивільнення триптореліну становить 46,6 ± 7,1 мг/добу. Біодоступність через 1 міс - 53%.

жінки

Після в / м ін'єкції максимальний рівень триптореліну в крові відзначають між 2-6 год після ін'єкції, С _max - 11 нг / мл. Немає даних про накопичення лікарського засобу після 6 міс застосування. З _min в крові коливається між 0,1-0,2 нг / мл. Біодоступність препарату пролонгованої форми вивільнення близько 50%.

Диферелин 11,25 мг

Після в / м введення дози Диферелина 11,25 мг С _max триптореліну в плазмі реєструються приблизно через 3 ч. Після фази зниження концентрації, яка відбувається протягом 1-го місяця, до 90-х діб рівень циркулюючого триптореліну залишається постійним (близько 0 , 03-0,06 нг / мл).

Диферелин 0,1 мг

Жіноче безпліддя. Проведення стимуляції овуляції в комбінації з гонадотропінами з метою запліднення in vitro та трансплантації ембріона (IVFET).

Диферелин 3,75 мг

• Рак передміхурової залози та його ускладнення, при якому показано пригнічення секреції тестостерону;
• ендометріоз генітальний та екстрагенітальний: I-IV стадії;
• ендометріоїдні кісти;
• гіперпластичні процеси ендометрія;
• жіноче безпліддя; комплексне лікування у поєднанні з гонадотропінами, для штучного відтворення умов овуляції, з метою запліднення in vitro і подальшої трансплантації ембріона;
• передчасне статеве дозрівання у дітей (початок захворювання у дівчаток у віці до 8 років і у хлопчиків у віці до 10 років);
• рак молочної залози, коли показана гормональна терапія;
• міома матки.

Диферелин 11,25 мг

• Аденокарцинома передміхурової залози з метастазами;
• рак молочної залози;
• генітальний та екстрагенітальний ендометріоз;
• передчасне статеве дозрівання у дітей.

Диферелин 0,1 мг

Застосовують в комбінації з гонадотропінами.

П / к ін'єкція 1 раз на добу, починаючи з 2-го дня менструального циклу (одночасно з початком стимуляції яєчників) до дня, який передує запланованої індукції овуляції, тобто середній період застосування становить 10-12 днів на кожну спробу.

Диферелин 3,75 мг

Рак передміхурової залози та його ускладнення: 1 в / м ін'єкція Диферелина 3,75 мг пролонгованої дії кожні 4 тижні. Тривалість введення препарату коригує лікар індивідуально для кожного хворого.

Ендометріоз, ендометріоїдні кісти, гіперпластичні процеси ендометрія: 1 в / м ін'єкція Диферелина 3,75 мг кожні 4 тижні. Лікування необхідно починати в перші 5 днів менструального циклу. Термін лікування залежить від початкового ступеня ендометріозу і позитивної динаміки клінічних проявів під час лікування. Курс лікування - не більше 6 міс. Не рекомендується починати другий курс лікування трипторелін або іншим аналогом гонадотропін-РГ.

Жіноче безпліддя: звичайна терапевтична схема базується на застосуванні 1 в / м ін'єкції на 2-й день циклу. Паралельне застосування гонадотропінів слід починати після досягнення гіпофізарної десенсибілізації (рівень плазмового естрогену не перевищує 50 пкг / мл), зазвичай на 15-й день після ін'єкції Диферелина.

Міома матки: лікування починається в перші 5 днів менструального циклу. Введення Диферелина проводити кожні 4 тижні. Тривалість курсу лікування - 3 міс для пацієнток, які готуються до операції, і до 6 міс - для пацієнток, яким не показано оперативне лікування.

Рак молочної залози: 1 в / м ін'єкція препарату Диферелин 3,75 мг пролонгованої дії кожні 4 тижні. Тривалість введення препарату коригує лікар індивідуально для кожного хворого.

Передчасне статеве дозрівання: 1 в / м ін'єкція з розрахунку 50 мкг/кг маси тіла кожні 4 тижні.

Диферелин 11,25 мг

Аденокарцинома передміхурової залози з метастазами: 1 в / м ін'єкція Диферелина 11,25 мг пролонгованої дії кожні 3 міс. Тривалість введення препарату коригує лікар індивідуально для кожного хворого.

Ендометріоз: 1 в / м ін'єкція 11,25 мг кожні 3 міс. Лікування необхідно починати в перші 5 днів менструального циклу. Період лікування залежить від початкового ступеня ендометріозу і наявності позитивної клінічної динаміки під час лікування. Курс лікування - не більше 6 міс.

Рак молочної залози: 1 в / м ін'єкція препарату Диферелин 11,25 мг пролонгованої дії кожні 3 міс. Тривалість введення препарату коригує лікар індивідуально для кожного хворого.

Передчасне статеве дозрівання: 1 в / м ін'єкція препарату 11,25 мг Диферелин кожні 3 міс.

УВАГА! Важливо, щоб ін'єкція препарату пролонгованої дії була виконана з дотриманням всіх інструкцій. Кожна невдала ін'єкція, після якої в шприці залишається обсяг препарату більше, ніж передбачено інструкцією, повинна реєструватися.

Підвищена чутливість до компонентів препарату; період вагітності та годування груддю.

Дані клінічних досліджень

Більшість побічних реакцій, про які повідомлялося під час проведення клінічних досліджень, пов'язані з фармакологічними властивостями діючої речовини та є результатом гіпогонадотропного гипогонадизма або зрідка - первинної гіпофізарно-гонадної стимуляції, викликаної препаратом.

Загальна переносимість у дорослих. Припливи та потовиділення, що зазвичай не вимагає припинення терапії.

Загальна переносимість у чоловіків. На початку лікування при підвищенні рівня тестостерону в плазмі крові спостерігається посилення симптомів з боку сечовивідних шляхів (дизурія і гематурія), посилення болю в кістках метастатичного походження, загострення симптомів, пов'язаних з компресією метастазами в спинному мозку (біль в спині, слабкість, парестезія верхніх кінцівок). Ці симптоми зникають через 1-2 тижні.

В період лікування найбільш часто відзначаються побічні реакції (зниження лібідо і імпотенція) пов'язані зі зниженням рівня тестостерону в плазмі крові, що є фармакологічним ефектом діючої речовини препарату. Зменшення обсягу яєчок може також виникати як наслідок зниження рівня тестостерону в плазмі крові.

Зрідка можлива гінекомастія.

Загальна переносимість у жінок. На початку лікування симптоми, пов'язані з ендометріозом (біль в області таза, дисменорея), можуть посилюватися під час початкового і несталого підвищення рівня естрадіолу в плазмі крові, які, як правило, зникають протягом 1-2 тижнів.

Генітальні крововиливи (менорагія, метрорагія або кров'янисті виділення) можуть виникати через 1 міс після першої ін'єкції.

При лікуванні безпліддя комбінація з гонадотропінами може призвести до гіперстимуляції яєчників; при цьому відзначають гіпертрофію яєчників, біль в області таза і / або живота).

Протягом лікування можуть виникати порушення сну, головний біль, зміни настрою, сухість у піхві та діаспорян, зниження лібідо, пов'язані з гіпофізарно-оваріальної блокадою. Повідомлялося про випадки болю в грудях, судомах м'язів, болі в суглобах, збільшення маси тіла, виникненні нудоти, болю чи дискомфорту в області живота, астенії.

Загальна переносимість у дітей. Повідомлялося про випадки алергічних реакцій, головного болю, припливах. Початкова стимуляція яєчників може викликати незначні кров'янисті виділення з піхви у дівчаток. Зрідка відзначають короткочасну біль, почервоніння, місцеве запалення в місці введення.

За даними постмаркетингового спостереження

Дорослі. Дуже рідко виявляли такі побічні реакції, які класифіковані за органами та системами:

організм в цілому: гарячка, слабкість, набряки.

Порушення метаболізму і харчування: анорексія.

Психічні розлади: депресія, зміни особистості.

ЦНС і периферична нервова система: запаморочення, парестезія у чоловіків.

Орган зору: нечіткість або порушення зору.

Серцево-судинна система: підвищення артеріального тиску, тахікардія.

Дихальна система: задишка.

Шлунково-кишкового тракту: діарея, блювота, запор.

Шкіра: свербіж, кропив'янка, шкірний висип, набряк Квінке, алопеція.

Опорно-руховий апарат: артралгія, міалгія, м'язова слабкість, біль в кістках, ризик розвитку остеопорозу.

Репродуктивна система: у жінок після припинення лікування можуть відзначати порушення менструального циклу: аменоррея, менорагія або метрорагія.

Діти. Додатково повідомлялося про наступні окремих реакціях у дітей: алергічні реакції, такі як кропив'янка, шкірний висип, набряк Квінке, збільшення маси тіла, АГ, порушення зору, дискомфорт, біль в області шлунково-кишкового тракту і блювота, носова кровотеча, слабкість, біль у м'язах, емоційна лабільність, нервозність.

Диферелин 0,1 мг

Слід враховувати, що у деяких пацієнтів, особливо з синдромом полікістозу яєчників, застосування Диферелина 0,1 мг в комбінації з гонадотропінами може стати причиною збільшення кількості дозрілих фолікулів.

Реакція яєчників на введення Диферелина разом з гонадотропінами в рівних дозах може бути індивідуальною у кожної пацієнтки, і навіть у однієї і тієї ж пацієнтки в різних циклах.

Попередження щодо застосування. Перед початком лікування слід переконатися в тому, що пацієнтка не вагітна.

Індукцію яєчників необхідно проводити під строгим медичним наглядом з регулярним біологічним та клінічним контролем: швидке визначення естрогенів в плазмі крові та УЗД. Якщо реакція яєчників надмірна, рекомендовано припинити цикл стимулювання гонадотропінами.

Диферелин 3,75 мг

У дорослих тривале застосування аналогів гонадотропін-РГ може привести до демінералізації кісток і є фактором ризику виникнення остеопорозу.

Пацієнтам, які отримують препарат, може знадобитися корекція антигіпертензивної терапії. До початку лікування препаратом слід підтвердити відсутність вагітності.

Чоловіки. Рак передміхурової залози: у деяких випадках можливе посилення клінічних симптомів (наприклад біль у кістках). Однак цей ефект спостерігається у небагатьох пацієнтів, він, як правило, має тимчасовий характер. Таким пацієнтам потрібен медичний нагляд, особливо при обструкції сечовивідних шляхів і метастазах в спинний мозок.

У зв'язку з тими ж причинами на початку лікування також необхідно контролювати пацієнтів з початковими проявами медулярної компресії.

У цей період можливе тимчасове підвищення рівня фосфатази в плазмі крові.

Необхідний періодичний контроль рівня тестостерону в крові (1 нг / мл).

Жінки. Жіноче безпліддя: з обережністю застосовують препарат пацієнткам із синдромом полікістозу яєчників при проведенні схеми стимуляції овуляції. Це пов'язано з тим, що у небагатьох пацієнток може збільшуватися кількість індукованих фолікулів. У різних пацієнток реакція яєчників на введення однакової дози триптореліну-гонадотропіну може варіювати, а в деяких випадках - від одного циклу до іншого у однієї і тієї ж пацієнтки. Необхідно ретельно контролювати рівень стимуляції циклу при екстракорпоральному заплідненні з метою виявлення пацієнток з ризиком розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників, оскільки ступінь та частота прояву синдрому можуть залежати від режиму дозування гонадотропіну. При підозрі на гіперстимуляцію яєчників рекомендується скасувати ін'єкції гонадотропіну.

Ендометріоз і міома матки: застосування препарату Диферелин 3,75 мг викликає стійку гіпогонадотропний аменорею. Поява метрорагії після закінчення 1-го місяця лікування є аномальним явищем і вимагає контролю рівня естрадіолу в крові (50 пг / мл).

Після припинення лікування функція яєчників відновлюється і овуляція відбувається в середньому на 58-й день після останньої ін'єкції препарату. Перша менструація відбувається на 70-й день після останньої ін'єкції. Таким чином, засоби контрацепції можна призначати на 15-й день після відміни препарату, тобто через 1,5 місяців після останньої ін'єкції.

Рак молочної залози: у пацієнток з раком молочної залози лікування Дифереліном 3,75 мг може бути ефективним, в той час коли інші засоби не надали клінічного дії або менш ефективні; якщо препарат застосовують як препарат першого вибору, він не знижує ефективність іншого лікування в разі його необхідності.

Диферелин 11,25 мг

Змішування порошку з розчинником необхідно проводити безпосередньо перед ін'єкцією шляхом збовтування флакона плавними рухами, щоб отримати однорідну суспензію молочного кольору. Суспензію не слід змішувати з іншими препаратами.

Аденокарцинома передміхурової залози: потрібен періодичний контроль рівня тестостерону в крові (1 нг / мл).

Ендометріоз: до початку лікування препаратом слід підтвердити відсутність вагітності.

Застосування препарату Диферелин 11,25 мг викликає стійку гіпогонадотропний аменорею. Поява метрорагії після закінчення 1-го місяця лікування є аномальним явищем і вимагає контролю рівня естрадіолу в крові (50 пг / мл).

Після припинення лікування функція яєчників відновлюється і овуляція відбувається в середньому на 134-й день після останньої ін'єкції препарату. Таким чином, засоби контрацепції можуть призначати на 15-й день після відміни препарату, тобто через 3,5 місяців після останньої ін'єкції.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Застосування препарату в період вагітності та годування груддю протипоказане.

Діти. На початку лікування можливі незначні кров'янисті виділення з піхви у ^_1/3 дівчаток (після першої ін'єкції, що вказує на необхідність додаткової терапії медроксипрогестерона ацетатом (40 мг/добу) або ципротерону ацетатом (40 мг/добу), або ципротерону ацетатом (100 мг/добу) протягом 1-го тижня лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або під час роботи з іншими механізмами. Чи не виявлено. Однак на здатність виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги, можуть впливати запаморочення або порушення зору, які можуть бути проявами ймовірного побічної дії або основного захворювання.

Не повідомлялося про клінічно значущих випадках взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Про можливість одночасного застосування інших лікарських препаратів вирішує лікар.

Чи не застосовують одночасно з лікарськими засобами, що підвищують рівень пролактину, оскільки вони знижують рівень рецепторів лютеїнізуючого РГ гіпофіза.

При передозуванні можливі прояви побічної дії препарату.

Лікування симптоматичне.

При температурі не вище 25 °C.

діюча речовина: трипторелін;

1 флакон містить триптореліну памоат, що відповідає триптореліну 11,25 мг*;

допоміжні речовини: D, L лактид когліколід полімер, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

*з урахуванням характеристик лікарської форми, кожен флакон містить триптореліну памоату в кількості, що відповідає 15 мг триптореліну

склад розчинника:

1 ампула містить маніт (Е 421), воду для ін’єкцій.

Порошок та розчинник для суспензії для ін’єкцій (внутрішньом’язових або підшкірних) пролонгованого вивільнення.

Основні фізико-хімічні властивості:

Порошок: представляє собою крихку злегка жовтувату масу.

Загальні характеристики відновленої суспензії: гомогенна суспензія.

Розчинник: безбарвний, прозорий розчин.

Аналоги гонадотропін-рилізинг-гормону.

Код АТХ L02A Е04.

Фармакодинаміка

Трипторелін – синтетичний декапептид, аналогічний натуральному ГнРГ (гонадотропін-рилізинг гормону).

Результати доклінічних та клінічних досліджень показали, що після первинної стимуляції пролонговане застосування триптореліну пригнічує секрецію гонадотропінів з подальшою супресією функції яєчків та яєчників.

На початку лікування Дифереліном^® (11,25 мг) можуть підвищитися рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) в крові з відповідним підвищенням рівня (спалахом) тестостерону у чоловіків та естрадіолу у жінок. При продовженні лікування рівні ЛГ та ФСГ знижуються, що супроводжується зниженням рівнів тестостерону та естрадіолу до післякастраційних значень, які досягалися протягом приблизно 20 днів після ін’єкції та зберігалися доти, доки відбувалося вивільнення діючої речовини.

Рак передміхурової залози

Було проведено відкрите, неконтрольоване, багатоцентрове клінічне дослідження фази ІІІ тривалістю 6 місяців за участю 126 пацієнтів з метою оцінки ефективності підшкірного застосування Дифереліну^® (11,25 мг) (одна ін’єкція кожні 3 місяці). Через 4 тижні у 97,6% учасників був досягнутий кастраційний рівень тестостерону (

Під час лікування триптореліном середні рівні простатоспецифічного антигену (ПСА) знизилися на 64,2% у місяць 1 та на 96% у місяць 6 (вторинна кінцева точка). Середні значення ПСА залишалися у межах нормального діапазону (0 – 4 нг/мл) з місяця 2 до завершення дослідження. Кілька рандомізованих клінічних досліджень за участю пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози свідчать на користь застосування андроген-деприваційної терапії (АДТ) у поєднані з радіотерапією (РТ) порівняно лише з РТ як монотерапією (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, дослідження Д’Аміко [D’Amico] та ін., «Журнал Американської медичної асоціації [ JAMA], 2008 р.).

У рандомізованому дослідженні фази III (EORTC 22961) за участю 970 пацієнтів з місцевопоширеним раком передміхурової залози (головним чином, у стадії T2c-T4, а у деяких пацієнтів від T1C до T2B з патологічним реґіонарним нодальним ураженням) порівнювали ефективність радіотерапії в комбінації з короткочасною андроген-деприваційною терапією (6 місяців, n = 483) та радіотерапії в комбінації з тривалою андроген-деприваційною терапією (3 роки, n = 487). Як агоністи ГнРГ застосовували трипторелін (62,2%) або інші агоністи ГнРГ (37,8%). У дослідженні не проводили стратифікації за типом агоніста.

Загальна летальність через 5 років становила 19,0% в групі короткочасної гормональної терапії та 15,2 % в групі тривалої гормональної терапії, відносний ризик складав 1,42 (двобічний довірчий інтервал [ДІ] 95,71% = 1,79; 95,71% ДІ = 1,09 – 1,85, p = 0,65 – для оцінки неменшої ефективності та p = 0,0082 – для ретроспективної оцінки різниці між групами за показниками дослідження).

Смертність, пов’язана з раком передміхурової залози протягом 5 років, становила 4,78% та 3,2%, відповідно, в групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,71 (ДІ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Загальна якість життя, яку оцінювали за допомогою опитувальника QLQ-C30, суттєво не відрізнялася між цими двома групами (Р = 0,37).

Ретроспективний аналіз в підгрупі застосування триптореліну також показав перевагу долготривалого лікування порівняно з короткостроковим лікуванням за показником загальної смертності (відносний ризик 1,28; 95,71% ДІ = 0,89 – 1,84, p = 0,38 та p = 0,08 відповідно, щодо ретроспективного аналізу не меншої ефективності та щодо різниці між терапевтичними групами).

Доказова база для застосування цього лікарського засобу при лікуванні високоризикованого локалізованого раку передміхурової залози спирається на опубліковані дослідження застосування радіотерапії у поєднанні з аналогами ГнРГ. Були проаналізовані клінічні дані п’яти опублікованих досліджень (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 та D’Amico et al., JAMA, 2008). Усі дані продемонстрували перевагу комбінування терапії аналогом ГнРГ та радіотерапії. Опубліковані дослідження не дозволяють провести чітку диференціацію відповідних популяцій дослідження за показаннями – місцевопоширений рак передміхурової залози та високоризикований локалізований рак передміхурової залози.

У пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози клінічні дослідження продемонстрували користь від додавання абіратерону ацетату як інгібітору біосинтезу андрогенів або ензалутаміду як інгібітора функції рецепторів андрогенів до аналогів ГнРГ, наприклад триптореліну.

Ендометріоз

Тривале лікування лікарським засобом Диферелін^® (11,25 мг) пригнічує секрецію естрадіолу і таким чином забезпечує «спокій» ектопічного ендометрію у жінок.

Передчасне статеве дозрівання

Пригнічення гонадотропної гіперфункції гіпофізу у дітей обох статей виражається пригніченням секреції естрадіолу та тестостерону, зниженням максимального значення ЛГ та покращенням показників «зріст-вік» та кісткового віку.

Початкова гонадна стимуляція може спричинити невелику кровотечу, при якій необхідним є застосування медроксипрогестерону або ципротерону ацетату.

Фармакокінетика

При внутрішньом’язовому введенні Дифереліну^{® (}11,25 мг) у пацієнтів (чоловіків і жінок) пікова концентрація триптореліну у плазмі крові спостерігається приблизно через 3 години після ін’єкції. Після зниження фази концентрації, що триває протягом першого місяця, рівень триптореліну, що циркулює в крові, лишається постійним до кінця третього місяця після ін’єкції.

У дослідженні, проведеному з підшкірним застосуванням цього лікарського засобу у чоловіків, пікові концентрації триптореліну в плазмі швидко досягалися після ін’єкції (медіана Tmax = 4,5 год), при цьому вивільнення триптореліну було постійним упродовж 91 дня. Через 3 місяці після підшкірного введення залишкові концентрації триптореліну (Cmin) становили 0,063 нг/мл.

Рак передміхурової залози

Лікування місцевопоширеного або метастатичного раку передміхурової залози.

Лікування високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного раку передміхурової залози, у поєднанні з радіотерапією (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Сприятливий результат лікування є більш виражений та спостерігається частіше, якщо раніше пацієнт не отримував будь-якої іншої гормональної терапії.

Генітальний та екстрагенітальний ендометріоз (І – ІV стадій).

Терапію не проводити довше 6 місяців. Проведення повторного курсу триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) не рекомендується.

Передчасне статеве дозрівання центрального ґенезу у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).

Підвищена чутливість до гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) або до будь-якої з допоміжних речовин. Період вагітності або годування груддю.

При застосуванні триптореліну разом з лікарськими засобами, які модифікують секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендується проведення ретельного контролю за гормональним рівнем.

Оскільки андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT, необхідно ретельно оцінювати доцільність одночасного застосування Дифереліну^® з лікарськими засобами, які здатні подовжувати інтервал QT, та з лікарськими засобами, які можуть викликати шлуночкову тахікардію типу «пірует», такими як антиаритмічні засоби класу IA (хінідин, дизопірамід) та класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, антипсихотичні засоби тощо (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування агоністів ГнРГ може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у чоловіків застосування бісфосфонату разом з агоністом ГнРГ може знизити втрату мінеральної щільності кісткової тканини. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам з додатковими факторами ризику захворювання на остеопороз (такими як зловживання алкоголем, паління, тривале лікування препаратами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними препаратами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання остеопорозом, недостатність харчування).

До призначення лікарського засобу Диферелін^® (11,25) мг необхідно підтвердити відсутність у пацієнтки вагітності.

У рідкісних випадках терапія агоністами ГнРГ може виявити раніше не зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може виникнути гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовими головними болями, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Існує підвищений ризик розвитку депресії (що може бути тяжкою) у пацієнтів, що проходять лікування агоністами ГнРГ, зокрема триптореліном. З урахуванням цього пацієнтів потрібно проінформувати та забезпечити належним лікуванням у разі появи симптомів. Пацієнти, які перебувають у стані депресії, потребують ретельного спостереження протягом терапії.

Диферелін^® (11,25 мг) містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто загалом засіб вільний від натрію.

Слід з обережністю призначати цей лікарський засіб пацієнтам, які лікуються антикоагулянтами, через ризик виникнення гематом у місці ін’єкції.

Рак передміхурової залози

На початку лікування триптореліном, подібно до інших агоністів ГнРГ, призводить до тимчасового підвищення сироваткових рівнів тестостерону. В результаті протягом перших тижнів лікування можуть розвинутися поодинокі випадки тимчасового погіршення симптомів раку передміхурової залози. Протягом початкового етапу лікування слід розглянути можливість додаткового призначення відповідного антиандрогену для нейтралізації початкового збільшення рівня тестостерону в сироватці крові та попередження посилення клінічних симптомів.

Незначна кількість пацієнтів може зазнати тимчасового посилення симптомів раку передміхурової залози та тимчасового посилення болю, пов’язаного з раком (болю при метастатичному враженні), що лікується симптоматично.

Як і у разі застосування інших агоністів ГнРГ, спостерігалися поодинокі випадки виникнення компресії спинного мозку або обструкції сечівника. У разі розвитку компресії спинного мозку чи порушення функції нирок застосовують стандартні методи лікування цих ускладнень, а в надзвичайних випадках розглядають можливість проведення негайної орхіектомії (хірургічної кастрації). Протягом перших тижнів лікування показаний ретельний моніторинг, особливо пацієнтів з вертебральними метастазами, з ризиком виникнення компресії спинного мозку та/або пацієнтів з обструкцією сечових шляхів. З тієї самої причини особливу обережність слід проявляти при призначенні лікування пацієнтів з продромальними ознаками компресії спинного мозку.

Після проведення хірургічної кастрації трипторелін не приводить в подальшому зниження рівня тестостерону в сироватці крові.

Тривала нестача андрогену внаслідок двобічної орхіектомії або введення аналогів ГнРГ підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до захворювання на остеопороз, а також підвищує ризик перелому кісток.

Андроген-деприваційна терапія може спричинити подовження інтервалу QT. У пацієнтів з подовженням інтервалу QT в анамнезі або відповідними факторами ризику, а також у пацієнтів, що одночасно проходять терапію з застосуванням лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), лікарям слід оцінити співвідношення користі та ризику, зокрема потенційну можливість шлуночкової тахікардії типу «пірует», перш ніж розпочинати лікування лікарським засобом Диферелін^®.

До того ж, згідно з епідеміологічними даними було визначено, що під час антиандрогенної терапії у пацієнтів можуть відбуватися зміни в обміні речовин (наприклад, порушення толерантності до глюкози) або підвищення ризику захворювань серцево-судинної системи. Хоча проспективні дані не підтвердили зв’язок між терапією аналогами ГнРГ і підвищенням летальності від серцево-судинних захворювань, пацієнти з високим ризиком порушення обміну речовин і виникнення серцево-судинних захворювань мають бути ретельно обстежені перед початком лікування, і їм необхідно перебувати під належним наглядом протягом проведення антиандрогенної терапії.

У зв’язку з тривалою нестачею андрогену лікування аналогами ГнРГ може підвищити ризик анемії. Цей ризик потребує оцінювання у пацієнтів, які отримують лікування, та належного спостереження.

Застосування триптореліну в терапевтических дозах перешкоджає роботі гіпофізарно-гонадної системи. Як правило, її нормальне функціонування відновлюється після припинення терапії. Тому дані діагностичних тестів на функцію гіпофізарно-гонадної системи, які проводяться під час терапії аналогами ГнРГ та після її припинення, можуть бути хибними.

Може спостерігатися підвищення активності кислої фосфатази під час початкового періоду терапії.

Може бути корисним проведення періодичної перевірки рівня тестостерону в крові за допомогою точного методу, оскільки його показник не повинен перевищувати 1 нг/мл.

У жінок

Необхідно переконатися, що пацієнтка не вагітна, перед призначенням лікарського засобу Диферелін^® (11,25 мг). При застосуванні агоністів ГнРГ існує значний ризик зниження мінеральної щільності кісткової тканини, в середньому, на 1% на місяць під час шестимісячного курсу терапії. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини на 10% підвищує ризик перелому кісток у 2 – 3 рази.

Згідно з наявними даними, зниження кісткової щільності у більшості жінок припиняється після завершення терапії.

Наразі не існує конкретної інформації щодо пацієнток з виявленим остеопорозом або факторами ризику захворювання на остеопороз (наприклад, зловживання алкоголем, паління, тривале лікування засобами, які спричиняють зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними засобами або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання на остеопороз, недостатність харчування, наприклад, нервово-психічна анорексія). Оскільки зниження мінеральної щільності кісткової тканини може бути згубним для таких пацієнток, рішення про використання триптореліну слід приймати індивідуально, і терапію необхідно розпочинати, лише якщо позитивний ефект перевищує ризик згідно з ретельно проведеною оцінкою. Необхідно приділити увагу додатковим заходам для протидії зниженню мінеральної щільності кісткової тканини.

Застосування лікарського засобу Диферелін^® (11,25 мг) спричиняє постійну гіпогонадотропну аменорею.

При виникненні генітальної кровотечі після першого місяця необхідно провести аналіз рівня естрадіолу в плазмі крові, і якщо показник становить менше ніж 50 пг/мл, необхідно провести дослідження на можливе органічне ураження.

Оскільки менструація має припинитися в період лікування триптореліном, слід повідомити пацієнтку про необхідність поінформувати свого лікаря у випадку продовження звичайного менструального циклу.

Під час проходження курсу терапії та протягом 1 місяця після введення останньої ін’єкції необхідно застосовувати негормональні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Після припинення терапії функція яєчників відновлюється, і овуляція відбувається приблизно через 5 місяців після введення останньої ін’єкції.

Передчасне статеве дозрівання

Лікування дітей з прогресуючою пухлиною головного мозку необхідно розпочинати після ретельної оцінки ризику та користі від лікування.

У дівчаток початкова гонадна стимуляція може спричинити протягом першого місяця вагінальну кровотечу слабкої або середньої інтенсивності.

Після завершення терапії відбувається розвиток характеристик статевого дозрівання.

Інформація про фертильність у майбутньому все ще обмежена. У більшості дівчаток початок регулярного менструального циклу встановлюється в середньому через рік після припинення терапії.

Диферелін^® (11,25 мг) не показаний при транзиторному передчасному статевому дозріванні, а також при нормальних варіантах статевого розвитку (передчасне телархе, пубархе та менархе) та при поодинокій менструації, що може (проте не обов’язково) бути пов’язана з розвитком молочних залоз при неузгодженій відповіді на тест на рилізинг-фактор лютеїнізуючого гормону та при наявності функціонуючих кіст яєчника.

Необхідно виключити можливість псевдопередчасного статевого дозрівання (гонадна пухлина та пухлина надниркової залози, а також гіперплазія) і гонадотропіннезалежного передчасного статевого дозрівання (тестикулярний токсикоз, родинна гіперплазія клітин Лейдіга).

Під час лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу агоністами ГнРГ може знижуватись мінеральна щільність кісткової тканини. Однак після припинення лікування відбувається подальше накопичення кісткової маси, а на максимальну кісткову масу у пізньому пубертатному періоді лікування не впливає.

Після припинення лікування агоністами ГнРГ може розвиватися епіфізеоліз голівки стегна. Існує теорія про те, що низька концентрація естрогену під час лікування агоністами ГнРГ ослаблює епіфізарну пластинку. Прискорення росту після завершення лікування призводить до скорочення сили зрізання, необхідної для зміщення епіфізу.

Вагітність

Необхідно виключити вагітність перед призначенням лікарського засобу Диферелін^®.

Трипторелін неможна застосовувати під час вагітності, оскільки супутнє застосування агоністів ГнРГ пов’язане з теоретичним ризиком аборту чи вад розвитку у дитини. Перед початком лікування потенційно фертильним жінкам слід пройти ретельне обстеження, щоб виключити ймовірність вагітності. Під час лікування і до відновлення менструацій слід застосовувати негормональні методи контрацепції.

Годування груддю

Трипторелін протипоказано застосовувати в період годування груддю.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось.

Однак здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами лікування або результатом основного захворювання.

Дозування

· Рак передміхурової залози

Одна внутрішньом’язова або підшкірна ін’єкція Дифереліну^® (11,25 мг) кожні 3 місяці.

Тривалість лікування

При лікуванні високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного гормонзалежного раку передміхурової залози, коли лікарський засіб застосовують як супутню терапію та після радіотерапії клінічні дані продемонстрували, що радіотерапія з подальшою довготривалою антиандрогенною терапією є більш прийнятною, ніж радіотерапія з подальшою короткостроковою антиандрогенною терапією (див. розділ «Фармакодинамика»).

Тривалість антиандрогенної терапії, рекомендована протоколами лікування пацієнтів з високоризикованим локалізованим або місцевопоширеним раком передміхурової залози, які проходять радіотерапію, становить 2 – 3 роки.

Пацієнтам з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які не проходили хірургічну кастрацію та отримують агоніст ГнРГ, наприклад трипторелін, і для яких лікування абіратерону ацетатом як інгібітором біосинтезу андрогенів або ензалутамідом як інгібітором функції рецепторів андрогенів є прийнятним, терапію агоністом ГнРГ слід продовжувати.

· Ендометріоз:

Одна внутрішньом’язова ін’єкція лікарського засобу Дифереліну^® (11,25 мг) кожні 3 місяці.

Підшкірне введення лікарського засобу жінкам не досліджувалось.

Лікування необхідно розпочинати у перші п’ять днів менструального циклу.

Тривалість лікування залежить від початкового ступеня тяжкості ендометріозу та зменшення клінічних проявів (функціональних і анатомічних) під час лікування. Як правило, курс лікування ендометріозу має становити не менше 3 місяці і не більше 6 місяців. Не рекомендується розпочинати другий курс лікування триптореліном або іншим аналогом ГнРГ.

УВАГА! Важливо, щоб ін’єкція лікарського засобу пролонгованого вивільнення була виконана з дотриманням усіх інструкцій, наведених у інструкції із застосування. Кожну невдалу ін’єкцію, після якої у шприці залишається лікарського засобу більше, ніж передбачено інструкцією, необхідно реєструвати.

· Передчасне статеве дозрівання:

Лікування дітей триптореліном потрібно проводити під ретельним наглядом дитячого ендокринолога, педіатра або ендокринолога з досвідом лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу.

Діти з масою тіла більше 20 кг: одна внутрішньом’язова ін’єкція лікарського засобу Диферелін^® (11,25 мг) кожні 3 місяці.

Підшкірне введення лікарського засобу дітям не досліджувалось.

Лікування слід припинити за умови фізіологічної статевої зрілості у хлопчиків та дівчаток і не рекомендується подовжувати для дівчаток віком понад 12 років з дозріванням кісток. Щодо хлопчиків такі дані обмежені. Щодо оптимального часу припинення лікування відповідно до кісткового віку повідомлялося, що лікування слід припинити у хлопчиків з кістковим дозріванням у віці 13 – 14 років.

Лікарський засіб Диферелін^® (11,25 мг) не можна вводити інтраваскулярно.

Порошок слід суспендувати в розчиннику, який додається, безпосередньо перед проведенням ін’єкції, обережно гойдаючи флакон зі сторони в сторону до отримання гомогенної суспензії молочного кольору. Для одноразового застосування.

Інструкції з відновлення лікарського засобу Диферелін^® (11,25 мг) до застосування наведені у розділі «Інструкція із застосування».

Нижчезазначена інформація призначена тільки для медичних працівників

ІНСТРУКЦІЯ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯ

Перед застосуванням лікарського засобу уважно прочитайте інструкцію.

Діти.

Лікарський засіб застосовують для лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).

У разі передозування призначають симптоматичне лікування.

Загальна переносимість у чоловіків (див. розділ «Особливості застосування»)

У зв’язку з тим, що пацієнти з місцевопоширеним чи метастатичним гормонзалежним раком передміхурової залози зазвичай є особами літнього віку та мають інші захворювання, що часто зустрічаються у пацієнтів цієї вікової групи, у більш ніж 90 % хворих, які брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігалися небажані явища та часто було складно дати оцінку причинно-наслідковому зв’язку. Згідно з даними лікування іншими агоністами ГнРГ або після хірургічної кастрації, побічні реакції, що спостерігаються найчастіше та пов’язані з терапією триптореліном, виникли внаслідок очікуваної фармакологічної дії. Ці ефекти включали гарячі припливи та зниження лібідо. За винятком імуноалергічних реакцій (рідко) та реакцій в місці ін’єкції (

Повідомлялось про нижчезазначені побічні реакції, що розцінювались як щонайменше вірогідно пов’язані з терапією триптореліном. Виникнення більшості з цих явищ пов’язують з біохімічною або хірургічною кастрацією.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

* Ця частота ґрунтується на частоті класових ефектів, спільній для всіх агоністів ГнРГ.

Трипторелін спричиняє тимчасове підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, протягом першого тижня після введення першої ін’єкції лікарського засобу в лікарській формі уповільненого вивільнення. Під час початкового підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, у деяких пацієнтів (≤ 5%) можливе посилення симптомів наявного раку передміхурової залози («спалах»), що, як правило, виражається в симптомах з боку сечових шляхів (

Були зафіксовані поодинокі випадки загострення симптомів захворювання, обструкції уретри або спінальної компресії внаслідок метастазу. Тому пацієнти з метастатичним ураженням хребта та/або обструкцією верхніх або нижніх сечових шляхів мають перебувати під пильним наглядом протягом перших декількох тижнів терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування агоністів ГнРГ при лікуванні раку передміхурової залози підвищує ризик втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу, а також підвищує ризик перелому кісток.

Було зафіксовано підвищення рівня лімфоцитів у пацієнтів, які проходили лікування аналогами ГнРГ. Такий вторинний лімфоцитоз, очевидно, пов’язаний з кастрацією, що була спричинена ГнРГ, та свідчить про залучення гонадних гормонів в інволюції тимуса.

У пацієнтів, які отримують тривалу терапію аналогом ГнРГ разом з радіотерапією, може спостерігатися більша кількість побічних ефектів, особливо з боку шлунково-кишкового тракту, які пов’язані з застосуванням радіотерапії.

Загальна переносимість у жінок (див. розділ «Особливості застосування»)

Як наслідок зниження рівня естрогенів найбільш поширеними побічними ефектами (які очікуються у понад 10 % жінок) були головний біль, зниження лібідо, порушення сну, зміни настрою, диспареунія, дисменорея, генітальна кровотеча, синдром гіперстимуляції яєчників, гіпертрофія яєчників, тазовий біль, біль у животі, вульвовагінальна сухість, гіпергідроз, гарячі припливи й астенія.

Побічні реакції, наведені нижче, були зафіксовані та вважаються принаймні можливим наслідком терапії триптореліном. Відомо, що більша частина з них пов’язана з біохімічною або хірургічною кастрацією. Частота виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

*Довготривале застосування: Ця частота ґрунтується на частоті класових ефектів, спільній для всіх агоністів ГнРГ.

**Короткотривале застосування: Ця частота ґрунтується на частоті класових ефектів, спільній для всіх агоністів ГнРГ.

На початку лікування, під час тимчасового підвищення рівня естрадіолу в крові, дуже часто (≥ 10%) можуть загострюватися симптоми, характерні для ендометріозу, зокрема тазовий біль, дисменорея. Такі симптоми мають тимчасовий характер і зазвичай минають через 1 – 2 тижні.

Протягом одного місяця після проведення першої ін’єкції можливе виникнення генітальної кровотечі, включаючи метрорагію та менорагію.

Тривале застосування аналогів ГнРГ може призвести до втрати кісткової маси та є фактором ризику потенційного захворювання на остеопороз.

Загальна переносимість у дітей (див. розділ «Особливості застосування»)

Згідно даних про лікування іншими агоністами ГнРГ побічні реакції, що спостерігалися найчастіше та були пов’язані з лікуванням триптореліном під час клінічних досліджень, виникали через його очікувану фармакологічну дію: серед цих ефектів була вагінальна кровотеча, іноді низької інтенсивності (кровомазання).

Повідомлялося про нижчеперелічені побічні реакції, що вважаються принаймні можливим наслідком лікування триптореліном.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

У місяць після першої ін’єкції може виникати вагінальна кровотеча.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про можливі побічні реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дають змогу контролювати співвідношення користі/ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Вводити лікарський засіб одразу після його відновлення.

1 флакон з порошком у комплекті з розчинником по 2 мл (маніт (Е 421), вода для ін’єкцій) в ампулі, 1 шприцом для одноразового використання та трьома голками (у блістерній упаковці) в коробці.

За рецептом.

ІПСЕН ФАРМА БІОТЕК/ IPSEN PHARMA BIOTECH.

Адреса

Парк д’aктівіте дю Плато де Сінь департаментська дорога № 402, 83870 СІНЬ, Франція/

Parc d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402, 83870 SIGNES, France.

ІПСЕН ФАРМА/ IPSEN PHARMA.

65, набережна Жорж Горс-92100 Булонь Бійанкур, Франція/ 65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.