Кальциумфолинат Эбеве раствор для инъекций 10 мг/мл флакон 10 мл (100 мг) 1 шт

Фармакодинамика. фолиновая кислота (5-формилтетрагидрофолиевая кислота) является активной формой фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности человеческого организма. она принимает участие в различных метаболических процессах, в частности в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот.

Метотрексат конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу и таким образом предотвращает образование восстановленных фолатов в клетках. Вследствие этого угнетается синтез ДНК, РНК и протеинов. Фолиновая кислота, которая высвобождается из фолината кальция, быстро трансформируется в активную 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. В отличие от фолиевой кислоты фолиновая кислота не требует восстановления с помощью дигидрофолатредуктазы, поэтому блокаторы дигидрофолатредуктазы (метотрексат) не влияют на ее действие. На этом базируется защитное действие кальция фолината.

Эффективность цитотоксического действия метотрексата в первую очередь зависит от скорости деления клеток. Наиболее активно действует на опухоли, а также на другие быстро пролиферирующие ткани (кожу и слизистые оболочки, костный мозг, половые железы). С помощью кальция фолината (синонимы — 5-формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота, цитроворум фактор) можно защитить эти жизненно важные ткани и органы от токсического действия метотрексата.

Фармакокинетика. Кальция фолинат метаболизируется преимущественно в печени и слизистой оболочке кишечника. Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. После в/в и в/м введения препарата период полувыведения активных метаболитов составляет приблизительно 6 ч. При пероральном приеме биодоступность кальция фолината уменьшается при повышении дозы вследствие явления насыщения абсорбции фолатов.

80–90% введенной дозы кальция фолината экскретируется с мочой (в виде неактивных метаболитов 5- и 10-формилтетрагидрофолатов), а 5–8% — с калом.

Кальция фолинат используется как защитное средство от токсических эффектов при терапии средними и высокими дозами метотрексата. кальция фолинат применяется в комбинации с флуороурацилом при лечении метастазирующего колоректального рака.

Кальция фолинат вводится парентерально, в/м или путем в/в инъекций и инфузий. кальция фолинат нельзя вводить интратекально.

Как защитное средство от токсичных эффектов при терапии метотрексатом кальция фолинат назначается парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими расстройствами со стороны ЖКТ (при рвоте, диарее, неполной непроходимости кишечника), когда абсорбция препарата в кишечнике не гарантирована. Дозы 50 мг следует вводить только парентерально.

Р-р для инфузий готовится непосредственно перед использованием путем разведения р-ра для инъекций Кальциумфолината «Эбеве» 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы. В случае разведения 5% р-ром глюкозы концентрация р-ра для инфузий не должна быть 0,2 мг/мл (0,02% масса/объем).

Поскольку Кальциумфолинат «Эбеве» содержит кальций в высокой концентрации, скорость в/в введения препарата не должна превышать 160 мг/мин.

Дозирование.

Защитное применение кальция фолината

Дозы и схемы лечения кальция фолинатом зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за соответствующей информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.

Приведенные ниже рекомендации могут служить ориентиром для определения доз и схемы защитного применения кальция фолината.

При лечении средними и высокими дозами метотрексата защита кальция фолинатом необходима, когда дозы метотрексата превышают 500 мг/м² поверхности тела и желательна, когда доза метотрексата составляет 100–500 мг/м² поверхности тела.

Поскольку переносимость антагонистов фолиевой кислоты зависит от различных факторов, не могут быть сформулированы четкие рекомендации по корреляции между дозами метотрексата и кальция фолината.

Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом должны определяться в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, а также наличия токсических эффектов. Обычно первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6–12 мг/м² поверхности тела) и вводится через 12–24 ч (не позднее чем через 24 ч) от начала вливания метотрексата. Такие же дозы вводятся каждые 6 ч на протяжении 72 ч. После нескольких парентеральних введений можно перейти к пероральному приему препарата в форме капсул.

Через 48 ч от начала введения метотрексата проводится измерение остаточной концентрации метотрексата в крови. Если она составляет 0,5 мкмоль/л, кальция фолинат вводится еще на протяжении 48 ч каждые 6 ч в таких дозах:

• при концентрации метотрексата ≥0,5 мкмоль/л — в дозе 15 мг/м² поверхности тела;

• при концентрации метотрексата ≥1,0 мкмоль/л — в дозе 100 мг/м² поверхности тела;

• при концентрации метотрексата ≥2,0 мкмоль/л — в дозе 200 мг/м² поверхности тела.

Лечение колоректального рака

Существуют разные схемы комбинированной терапии флуороурацилом и кальция фолинатом колоректального рака. В частности, применяются следующие схемы лечения взрослых.

Схема лечения флуороурацилом и кальция фолинатом в высоких дозах. Кальция фолинат в дозе 200 мг/м² поверхности тела вводится путем медленной в/в инъекции на протяжении по меньшей мере 3 мин. После этого вводится флуороурацил в дозе 370 мг/м² поверхности тела путем в/в инъекции.

Схема лечения флуороурацилом и кальция фолинатом в низких дозах. Кальция фолинат в дозе 20 мг/м² поверхности тела вводится путем в/в инъекции. После этого путем в/в инъекции вводится флуороурацил в дозе 425 мг/м² поверхности тела. Флуороурацил и кальция фолинат следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Лечение проводится ежедневно на протяжении 5 дней. Этот 5-дневный курс лечения можно повторить 2 раза с интервалом 4 нед (28 дней), а потом повторять каждые 4–5 нед (28–35 дней) при условии полного исчезновения симптомов токсического действия после предыдущего курса лечения. Во время последующих курсов терапии дозы флуороурацила следует корригировать в зависимости от переносимости предыдущего курса лечения (рекомендации относительно коррекции доз флуороурацила в случае развития токсических эффектов можно найти в инструкции по медицинскому применению флуороурацила).

Инструкции для медицинского персонала

Разрешается лишь одноразовый отбор препарата из ампул и флаконов. Можно использовать лишь прозрачный р-р без механических включений. Неиспользованные р-ры кальция фолината и материалы, которые использовались при работе с препаратом, следует уничтожать согласно процедуре, определенной местными регуляторными органами.

Повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата; пернициозная анемия, мегалобластные анемии (поскольку терапия кальция фолинатом обеспечивает лишь гематологическую ремиссию), другие анемии, обусловленные дефицитом витамина в12.

Очень редко кальция фолинат вызывает развитие аллергических реакций. после в/в введения кальция у пациентов иногда отмечается лихорадка. введение кальция фолината в высоких дозах в единичных случаях может вызывать желудочно-кишечные расстройства, бессонницу, возбуждение, депрессию.

Лечение метотрексатом и кальция фолинатом, а также флуороурацилом и кальция фолинатом должен проводить квалифицированный врач-онколог при наличии необходимых средств контроля.

В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при нейролейкозах, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения.

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом можно найти в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

При мегалобластной анемии вследствие дефицита витамина В₁₂ (пернициозной анемии) лечение фолиевой кислотой и кальция фолинатом может послужить причиной гематологической ремиссии при продолжении прогрессирования основного заболевания или неврологического расстройства.

Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности прямые и непрямые ингибиторы синтеза ДНК — гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиевой кислотой.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах).

При комбинированном применении флуороурацила и кальция фолината токсическое действие флуороурацила усиливается и риск развития токсических эффектов возрастает. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Чаще всего наблюдаются такие побочные явления, как лейкопения, воспаление слизистых оболочек и диарея. Они могут быть дозолимитирующими. При применении флуороторурацила сочетанно с кальция фолинатом для лечения колоректального рака дозы флуороурацила в случае возникновения токсических эффектов следует снижать значительнее, чем при монотерапии флуороурацилом. При комбинированном лечении флуороурацилом и кальция фолинатом наблюдаются приблизительно такие же побочные эффекты, как и при монотерапии флуороурацилом, однако поражения ЖКТ отмечаются чаще, они могут быть тяжелыми и даже представлять угрозу для жизни. В случае развития тяжелых токсических эффектов комбинированную терапию флуороурацилом и кальция фолинатом следует прекратить.

Специальных исследований репродуктивной токсичности кальция фолината у животных не проводилось, однако косвенные данные, полученные во время других исследований, свидетельствуют об отсутствии у него отрицательного действия на плод. Адекватных хорошо контролируемых исследований у беременных также не проводили. Кальция фолинат можно применять в период беременности лишь при преобладании ожидаемого терапевтического преимущества для матери над потенциальным риском для плода.

Неизвестно, выводится ли кальция фолинат с грудным молоком. Кальция фолинат можно назначать в период кормления грудью лишь в случае крайней необходимости.

Маловероятно, что кальция фолинат может оказывать негативное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.

При одновременном применении кальция фолината с антагонистами фолиевой кислоты (например с ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагонистов фолиевой кислоты может снижаться или полностью устраняться.

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, примидона и фенитоина, сукцинимидов) и повышать частоту эпилептических припадков (вследствие снижения концентрации антиконвульсантов в плазме крови).

При комбинированном применении кальция фолината и флуороурацила эффективность действия и токсичность последнего повышаются.

Р-ры кальция фолината нельзя смешивать с р-рами для инфузий, содержащими бикарбонаты в связи с их химической нестабильностью.

Передозировка кальция фолината вызывает снижение эффективности или полную нейтрализацию эффекта метотрексата.

При температуре 2–8 °c в оригинальной упаковке производителя в защищенном от света месте. р-р для инфузий, приготовленный путем разведения р-ра для инъекций кальциумфолинат «эбеве» 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы, физически и химически стабилен на протяжении 24 ч в случае хранения при температуре не выше 25 °c.

С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, срок и условия его хранения должно контролировать ответственное лицо. С микробиологической точки зрения период хранения р-ра при температуре 2–8 °C обычно не должен превышать 24 ч.

Действующее вещество: calcium folinate;

1 мл 10,8 мг кальция фолината (при расчете по безводной веществе, что соответствует 10 мг свободной кислоты фолиевой)

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная желтоватый раствор.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

Фармакологические.

Кальциумфолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевои кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальциумфолинат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальциумфолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальциумфолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению пониженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и быть источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальциумфолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическое активность.

Фармакокинетика

Абсорбция

При введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальциумфолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиевой кислоты является 5-метилтетрагидро-фолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объем распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиевой кислоты, D / L-формилтетрагидрофолиевои кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой для L-5-формилтетрагидрофолату и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг · мин / л и 129 ± 11 мг · мин / л. Неактивный D-изомер присутствует в высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Выведение

Период полувыведения составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут для неактивной D-формы.

Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6:00 (при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция

80-90% дозы выводится с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолату и других неактивных метаболитов), 5-8% выводится с калом.

· Как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах

· Как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты

· В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом (как биохимический модулятор активности 5-фторурацила)

· Для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности приема фолиевой кислоты.

Повышенная чувствительность к кальция фолината или другим компонентам препарата.

· Пернициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В12.

Кальциумфолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата!

Допускается только одноразовый отбор препарата из флакона.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид продукта. Он должен быть прозрачным, желтоватого цвета. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Кальциумфолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамину).

Кальциумфолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидив), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических припадков (поскольку фолат является одним из кофакторов, что интенсифицируют печеночный метаболизм, уровне ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается терапевтическая, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Лечение Кальциумфолинат в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальциумфолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксических препаратов, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии Кальциумфолинат может повышаться частота эпилептических припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения Кальциумфолинат и после его отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальциумфолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующим. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечного токсичности (которая может привести к быстрому клинического ухудшения состояния пациента до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и / или стоматит, рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.

Рекомендуется назначать низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, которые ранее получали лучевую терапию.

Кальциумфолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению токсическим эффектам при терапии метотрексатом приведены в инструкции для медицинского применения метотрексата.

Кальциумфолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и / или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (которая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляции кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексата вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолината, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается.

При обнаружении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывания с белками плазмы крови).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение не менее 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, по продолжительности и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должна превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Нет свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие в случае применения в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают в период беременности и кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, если ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений по применению кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, проникает кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтических показаний.

Нет сведений.

Кальциумфолинат «Эбеве» можно вводить только внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальное применение препарата!

Все указанные далее дозы приведены в расчете на фолиновую кислоту.

Скорость введения не должен превышать 160 мг/мин, учитывая содержание кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовить путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Кальциумфолинатний защиту при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться в протокол лечения метотрексатом.

Кальциумфолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы более 25-50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатний защиту необходимо в случае применения метотрексата в дозах более 500 мг / м ² поверхности тела и целесообразным - при дозах метотрексата 100-500 мг / м ² поверхности тела.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по применению кальция фолината у взрослых, пациентов пожилого возраста и детей.

Дозы и длительность терапии Кальциумфолинат определяются в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличии симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат следует вводить в дозе 15 мг (6-12 мг / м ² поверхности тела) через 12-24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводить каждые 6:00 в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти на пероральный прием препарата в виде капсул.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измерять остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию Кальциумфолинат можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальциумфолинат вводить в указанных ниже дозах каждые 6:00 еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата

· При концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л - в дозе 15 мг / м ² поверхности тела;

· При концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л - в дозе 100 мг / м ² поверхности тела;

· При концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л - в дозе 200 мг / ^м2 поверхности тела.

В дополнение к терапии Кальциумфолинат необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, заложенные мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применять различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-то из них до сих пор не доказана. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пациентов пожилого возраста с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводить кальция фолинат в дозе 200 мг / м ² поверхности тела путем двухчасовой инфузии, а затем - 5-фторурацил в дозе 400 мг / м ² поверхности тела путем болюсной др инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг / м ² поверхности тела путем 22-часовой инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в день 1 и 2.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг / м ² поверхности тела путем двухчасовой инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг / м ² поверхности тела вводить путем болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводить кальция фолинат в дозе 20 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг / м ² поверхности тела путем двухчасовой инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг / м ² поверхности тела путем болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его приемами в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующим токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не нужно.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамину:

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводить ежедневно во время лечения Триметрексат и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальциумфолинат можно вводить в течение 5-10 минут в дозе 20 мг / м ² поверхности тела каждые 6:00 (суточная доза 80 мг / м ² поверхности тела) или принимать внутрь по 20 мг / ^м2 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которое возможно при дозах триметрексата более 90 мг / м ² поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию Триметрексат прекратить и вводить кальция фолинат в дозе 40 мг / м ² поверхности тела каждые 6:00 в течение трех суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводить кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамину: при терапии высокими дозами пириметамину или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию Кальциумфолинат в дозах от 5 до 50 мг/сут, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолината применять для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможен или неэффективен пероральный прием фолиевой кислоты (например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

Дети.

Кальциумфолинат применять детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, каких-либо негативных последствий не отмечалось. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтические действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендуемые при передозировке 5-фторурацила.

Нежелательные побочные реакции приведены под заголовками по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

При применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы: единичные - в редких случаях возможно увеличение частоты эпилептических припадков.

Со стороны пищеварительного тракта: единичные - были отдельные сообщения о желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции: нечасто - отмечены случаи лихорадки.

Со стороны иммунной системы: редко - зафиксированы случаи аллергических реакций, в том числе крапивницы, анафилактических реакций.

Психические нарушения: единичные - бессонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В общем профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - недостаточность костного мозга, включая летальные исходы.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - гипераммониемия.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто - воспаление слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи в результате воспаления слизистых оболочек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота и рвота.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто - (тяжелые) воспаление слизистых оболочек.

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тяжелая диарея и дегидратация, требующих госпитализации пациента, в редких случаях даже с летальным исходом.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Была обнаружена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами с растворами дроперидола, фторурацила, Фоскарнет и метотрексата.

Дроперидол

- При непосредственном смешивании 1,25 мг / 0,5 мл дроперидола и 5 мг / 0,5 мл кальция фолината в шприце в течение 5 минут при температуре 25 ^o C с последующим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка.

- При смешивании 2,5 мг / 0,5 мл дроперидола с 10 мг / 0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в В-образный разветвитель, без промывки бокового увода В-образного разветвления между инъекциями.

Фторурацил

Кальциумфолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была обнаружена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5% раствором глюкозы в воде при смешивании в различных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида и при температуре 40 ºC, 23 ºC или 32 °C.

Фоскарнет

При смешивании раствора Фоскарнет 24 мг/мл с раствором кальция фолината 20 мг/мл наблюдалась появление мутного желтого цвета раствора.

Кальциумфолинат «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 3 мл (30 мг), или 5 мл (50 мг) или 10 мл (100 мг) или 20 мл (200 мг) во флаконе из коричневого стекла, закупоренной пробкой из каучука и алюминиевым обжимным колпачком; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. НФГ. КГ /

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG

(разрешение на выпуск серии).

Адрес

Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия /

Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Austria

Или

Сандоз ГмбХ - Производственный участок антиинфекционной ГЛС и Химические Операции Кундль

(АИХО ГЛС Кундль) /

Sandoz GmbH - Manufacturing Site Anti Infectives&Chemical Operetions FDF Kundl (AICO FDF Kundl) (разрешение на выпуск серии).

Адрес

Биохемиштрассе 10, 6250 Кундль, Австрия /

Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austria.