Кальціумфолінат Ебеве розчин для ін'єкцій 10 мг/мл флакон 10 мл (100 мг) 1 шт

Фармакодинаміка. фолінова кислота (5-формілтетрагідрофоліевая кислота) є активною формою фолієвої кислоти, необхідної для життєдіяльності людського організму. вона бере участь в різних метаболічних процесах, зокрема в синтезі пуринових і піримідинових нуклеотидів і метаболізмі амінокислот.

Метотрексат конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу і таким чином запобігає утворенню відновлених фолатів в клітинах. Внаслідок цього пригнічується синтез ДНК, РНК і протеїнів. Фолінова кислота, яка вивільняється з фолінату кальцію, швидко трансформується в активну 5-метілтетрагідрофоліевую кислоту. На відміну від фолієвої кислоти фолінова кислота не вимагає відновлення за допомогою дигідрофолатредуктази, тому блокатори дигідрофолатредуктази (метотрексат) не впливають на її дію. На цьому базується захисну дію кальцію фолінату.

Ефективність цитотоксичної дії метотрексату в першу чергу залежить від швидкості поділу клітин. Найбільш активно діє на пухлини, а також на інші швидко проліферуючі тканини (шкіру і слизові оболонки, кістковий мозок, статеві залози). За допомогою кальцію фолінату (синоніми - 5-формілтетрагідрофоліевая кислота, фолінова кислота, цітроворум фактор) можна захистити ці життєво важливі тканини та органи від токсичної дії метотрексату.

Фармакокінетика. Кальцію фолінат метаболізується переважно в печінці та слизовій оболонці кишечника. Основним метаболітом кальцію фолінату є 5-метілтетрагідрофоліевая кислота. Після в / в і в / м введення препарату період напіввиведення активних метаболітів становить приблизно 6 год. При пероральному прийомі біодоступність кальцію фолінату зменшується при підвищенні дози внаслідок явища насичення абсорбції фолатів.

80-90% введеної дози кальцію фолінату екскретується з сечею (у вигляді неактивних метаболітів 5- і 10-формілтетрагідрофолатов), а 5-8% - з калом.

Кальцію фолінат використовується як захисний засіб від токсичних ефектів при терапії середніми та високими дозами метотрексату. кальцію фолінат застосовується в комбінації з фторурацилом при лікуванні метастатичного колоректального раку.

Кальцію фолінат вводиться парентерально, в / м або шляхом в / в ін'єкцій та інфузій. кальцію фолінат не можна застосовувати інтратекально.

Як захисний засіб від токсичних ефектів при терапії метотрексатом кальцію фолінат призначається парентерально пацієнтам з синдромом мальабсорбції або іншими розладами з боку шлунково-кишкового тракту (при блювоті, діареї, неповній непрохідності кишечника), коли абсорбція препарату в кишечнику не гарантована. Дози 50 мг слід вводити тільки парентерально.

Р-р для інфузій готується безпосередньо перед використанням шляхом розведення розчину для ін'єкцій Кальціумфолінат "Ебеве" 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози. У разі розведення 5% розчином глюкози концентрація розчину для інфузій не повинна бути 0,2 мг/мл (0,02% маса / об'єм).

Оскільки Кальціумфолінат "Ебеве" містить кальцій у високій концентрації, швидкість в / в введення препарату не повинна перевищувати 160 мг/хв.

Дозування.

Захисне застосування кальцію фолінату

Дози та схеми лікування кальцію фолінатом залежать від доз і схем терапії середніми та високими дозами метотрексату, тому за відповідною інформацією доцільно звернутися до відповідного протоколу лікування метотрексатом.

Наведені нижче рекомендації можуть служити орієнтиром для визначення доз і схеми захисного застосування кальцію фолінату.

При лікуванні середніми та високими дозами метотрексату захист кальцію фолінатом необхідна, коли дози метотрексату перевищують 500 мг / м ² поверхні тіла і бажана, коли доза метотрексату становить 100-500 мг / м ² поверхні тіла.

Оскільки переносимість антагоністів фолієвої кислоти залежить від різних чинників, не можуть бути сформульовані чіткі рекомендації по кореляції між дозами метотрексату і кальцію фолінату.

Дози та тривалість терапії кальцію фолінатом повинні визначатися в першу чергу з урахуванням доз і схеми лікування метотрексатом, а також наявності токсичних ефектів. Зазвичай перша доза кальцію фолінату становить 15 мг (6-12 мг / м ² поверхні тіла) і вводиться через 12-24 год (не пізніше ніж через 24 год) від початку вливання метотрексату. Такі ж дози вводяться кожні 6 годин протягом 72 год. Після декількох парентеральних введень можна перейти до перорального прийому препарату у формі капсул.

Через 48 годин від початку введення метотрексату проводиться вимір залишкової концентрації метотрексату в крові. Якщо вона становить 0,5 мкмоль/л, кальцію фолінат вводиться ще протягом 48 годин кожні 6 годин у таких дозах:

• при концентрації метотрексату ≥0,5 мкмоль/л - у дозі 15 мг / м ² поверхні тіла;

• при концентрації метотрексату ≥1,0 мкмоль/л - у дозі 100 мг / м ² поверхні тіла;

• при концентрації метотрексату ≥2,0 мкмоль/л - у дозі 200 мг / м ² поверхні тіла.

Лікування колоректального раку

Існують різні схеми комбінованої терапії фторурацилом і кальцію фолінатом колоректального раку. Зокрема, застосовуються такі схеми лікування дорослих.

Схема лікування фторурацилом і кальцію фолінатом у високих дозах. Кальцію фолінат у дозі 200 мг / м ² поверхні тіла вводиться шляхом повільної в / в ін'єкції протягом щонайменше 3 хв. Після цього вводиться флуороурацил в дозі 370 мг / м ² поверхні тіла шляхом в / в ін'єкції.

Схема лікування фторурацилом і кальцію фолінатом у низьких дозах. Кальцію фолінат у дозі 20 мг / м ² поверхні тіла вводиться шляхом в / в ін'єкції. Після цього шляхом в / в ін'єкції вводиться флуороурацил в дозі 425 мг / м ² поверхні тіла. Флуороурацил і кальцію фолінат слід вводити окремо, оскільки при їх змішуванні може утворюватися осад. Лікування проводиться щодня протягом 5 днів. Цей 5-денний курс лікування можна повторити 2 рази з інтервалом 4 тижні (28 днів), а потім повторювати кожні 4-5 тижнів (28-35 днів) за умови повного зникнення симптомів токсичної дії після попереднього курсу лікування. Під час наступних курсів терапії дози фторурацилу слід коригувати залежно від переносимості попереднього курсу лікування (рекомендації щодо корекції доз фторурацилу у разі токсичних ефектів можна знайти в інструкції для медичного застосування фторурацилу).

Інструкції для медичного персоналу

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з ампул і флаконів. Можна використовувати лише прозорий розчин без механічних включень. Невикористані розчини кальцію фолінату і матеріали, які використовувалися при роботі з препаратом, слід знищувати відповідно до процедури, визначеної місцевими регуляторними органами.

Підвищена чутливість до одного з компонентів препарату; пернициозная анемія, мегалобластні анемії (оскільки терапія кальцію фолінатом забезпечує лише гематологічну ремісію), інші анемії, обумовлені дефіцитом вітаміну в12.

Дуже рідко кальцію фолінат викликає розвиток алергічних реакцій. після в / в введення кальцію у пацієнтів іноді відзначається лихоманка. введення кальцію фолінату у високих дозах в одиничних випадках може викликати шлунково-кишкові розлади, безсоння, збудження, депресію.

Лікування метотрексатом і кальцію фолінатом, а також флуороурацилом і кальцію фолінатом має проводити кваліфікований лікар-онколог при наявності необхідних засобів контролю.

У разі розвитку резистентності до метотрексату внаслідок погіршення мембранного транспорту також розвивається резистентність до кальцію фолінату, оскільки обидві речовини переносяться однією і тією ж транспортною системою.

Слід уникати застосування надмірних доз кальцію фолінату, оскільки це може призводити до зниження протипухлинної активності метотрексату, особливо при нейролейкоз, коли спостерігається накопичення кальцію фолінату після кількох курсів лікування.

Як уникнути токсичних ефектів при терапії метотрексатом можна знайти в інструкції для медичного застосування метотрексату.

При мегалобластноїанемії внаслідок дефіциту вітаміну В ₁₂ (пернициозной анемії) лікування фолієвою кислотою і кальцію фолінатом може послужити причиною гематологічної ремісії при продовженні прогресування основного захворювання або неврологічного розладу.

Багато цитотоксичних препаратів викликають розвиток макроцитоза (зокрема прямі та непрямі інгібітори синтезу ДНК - гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін). Вважається, що такий макроцитоз не потребує лікування фолієвою кислотою.

Кальцію фолінат не захищає від токсичних ефектів негематологічного характеру під час терапії метотрексатом (наприклад від нефротоксичної дії внаслідок випадання осаду метотрексату або його метаболітів в ниркових канальцях).

При комбінованому застосуванні фторурацилу і кальцію фолінату токсична дія флуороурацилу посилюється і ризик розвитку токсичних ефектів зростає. Особливо це стосується пацієнтів похилого віку і ослаблених хворих. Найчастіше спостерігаються такі побічні явища, як лейкопенія, запалення слизових оболонок і діарея. Вони можуть бути дозолімітуючим. При застосуванні флуороторураціла у поєднанні з кальцію фолінатом для лікування колоректального раку дози фторурацилу у разі виникнення токсичних ефектів слід знижувати значніше, ніж при монотерапії фторурацилом. При комбінованому лікуванні фторурацилом і кальцію фолінатом спостерігаються приблизно такі ж побічні ефекти, як і при монотерапії фторурацилом, однак ураження шлунково-кишкового тракту відзначаються частіше, вони можуть бути важкими та навіть загрожувати життю. У разі розвитку тяжких токсичних ефектів комбіновану терапію флуороурацилом і кальцію фолінатом слід припинити.

Спеціальних досліджень репродуктивної токсичності кальцію фолінату у тварин не проводилося, проте непрямі дані, отримані під час інших досліджень, свідчать про відсутність у нього негативного впливу на плід. Адекватних добре контрольованих досліджень у вагітних також не проводили. Кальцію фолінат можна застосовувати в період вагітності лише при переважанні очікуваного терапевтичного переваги для матері над потенційним ризиком для плода.

Невідомо, чи виводиться кальцію фолінат з грудним молоком. Кальцію фолінат можна призначати в період годування груддю лише у разі крайньої необхідності.

Малоймовірно, що кальцію фолінат може чинити негативний вплив на здатність керувати транспортними засобами та роботі з потенційно небезпечними механізмами.

При одночасному застосуванні кальцію фолінату з антагоністами фолієвої кислоти (наприклад з ко-тримоксазол, піриметаміном) ефективність антагоністів фолієвої кислоти може знижуватися або повністю усуватися.

Кальцію фолінат може знижувати ефективність протиепілептичних препаратів (фенобарбіталу, примідону і фенітоїну, сукцінімідов) і підвищувати частоту епілептичних припадків (внаслідок зниження концентрації антиконвульсантів в плазмі крові).

При комбінованому застосуванні кальцію фолінату і фторурацилу ефективність дії і токсичність останнього підвищуються.

Розчини кальцію фолінату не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять бікарбонати в зв'язку з їх хімічної нестабільністю.

Передозування кальцію фолінату викликає зниження ефективності або повну нейтралізацію ефекту метотрексату.

При температурі 2-8 °C в оригінальній упаковці виробника в захищеному від світла місці. р-р для інфузій, приготовлений шляхом розведення розчину для ін'єкцій Кальціумфолінат "Ебеве" 0,9% розчином хлориду натрію або 5% розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі не вище 25 °C.

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо р-р для інфузій не використовується відразу ж, за терміном і умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. З мікробіологічної точки зору, період зберігання розчину при температурі 2-8 °C звичайно не повинен перевищувати 24 год.

діюча речовина: calcium folinate;

1 мл розчину містить 10,8 мг кальцію фолінату (при розрахунку по безводній речовині, що відповідає 10 мг вільної кислоти фолінової) ;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтуватий розчин.

Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТХ V03A F03.

Фармакодинаміка

Кальцію фолінат є кальцієвою сіллю 5-формілтетрагідрофолієвої кислоти. Він є активним метаболітом фолієвої кислоти і важливим коферментом, необхідним для синтезу нуклеїнових кислот.

Кальцію фолінат часто застосовується для профілактики токсичних ефектів або нейтралізації дії антагоністів фолієвої кислоти (зокрема метотрексату). Кальцію фолінат і антагоністи фолатів конкурують за один мембранний транспортер, завдяки чому стимулюється відтік антагоністів фолатів. Кальцію фолінат також захищає клітини від дії антагоністів фолієвої кислоти завдяки поповненню зниженого резерву фолатів в організмі. Він є джерелом відновленого тетрагідрофолату, завдяки чому може обходити блокаду антагоністів фолатів і бути джерелом різних коферментних форм фолієвої кислоти.

Кальцію фолінат також часто застосовується як біохімічний модулятор для підвищення цитотоксичної активності 5-фторурацилу. 5-фторурацил інгібує тимідилатсинтазу (ключовий фермент, який бере участь у біосинтезі піримідину), а кальцію фолінат посилює інгібування тимідилатсинтази завдяки збільшенню внутрішньоклітинного запасу фолатів, унаслідок чого стабілізується комплекс 5-фторурацил-тимідилатсинтаза і підвищується цитотоксична активність.

Фармакокінетика

Абсорбція

При внутрішньом’язовому введенні водного розчину системна біодоступність кальцію фолінату порівнянна з біодоступністю при внутрішньовенному введенні, проте максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) при цьому нижча.

Метаболізм

Кальцію фолінат є рацематом. Активним енантіомером є L-форма (L-формілтетрагідрофолат, L‑5‑формілтетрагідрофолат). Головним метаболітом фолінової кислоти є 5‑метилтетрагідро-фолієва кислота, трансформація відбувається переважно у печінці і слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту.

Розподіл

Об’єм розподілу кальцію фолінату невідомий. Максимальна концентрація вихідної сполуки (фолінової кислоти, D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоти) у плазмі крові досягається через 10 хвилин після внутрішньовенного введення.

Після введення дози 25 мг площа під фармакокінетичною кривою для L‑5‑формілтетрагідрофолату і 5-метилтетрагідрофолату становить відповідно 28,4 ± 3,5 мг·хв/л і 129 ± 11 мг·хв/л. Неактивний D‑ізомер присутній у вищій концентрації, ніж L-5-формілтетрагідрофолат.

Елімінація

Період напіввиведення становить 32-35 хвилин для активної L-форми і 352-485 хвилин для неактивної D-форми.

Період напіввиведення активних метаболітів становить близько 6 годин (при внутрішньовенному і внутрішньом’язовому введенні).

Екскреція

80-90 % дози виводиться із сечею (у вигляді 10-формілтетрагідрофолату та інших неактивних метаболітів), 5-8 % дози виводиться з калом.

· Як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату при його застосуванні у середніх і високих дозах;

· як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти;

· у складі комбінованої цитотоксичної терапії з 5-фторурацилом (як біохімічний модулятор активності 5-фторурацилу);

· для лікування мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також профілактики і лікування дефіциту фолатів при неможливості перорального прийому фолієвої кислоти.

· Підвищена чутливість до кальцію фолінату або до інших компонентів препарату.

· Перніціозна анемія або інші види анемій, зумовлені дефіцитом вітаміну В12.

Кальціумфолінат «Ебеве» можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово. Забороняється інтратекальне застосування препарату!

Допускається лише одноразовий відбір препарату з флакона.

Перед використанням необхідно візуально перевіряти зовнішній вигляд препарату. Він має бути прозорим, жовтуватого кольору. Якщо розчин каламутний або у ньому є видимі механічні включення, використовувати такий препарат не можна.

Кальцію фолінат може знижувати ефективність або повністю нейтралізувати дію антагоністів фолієвої кислоти (наприклад, ко-тримоксазолу, піриметаміну).

Кальцію фолінат може знижувати ефективність протиепілептичних препаратів (фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сукцинамідів), унаслідок чого може збільшуватися частота епілептичних нападів (оскільки фолати є одним з кофакторів, що інтенсифікують печінковий метаболізм, рівні ферментних індукторів антиконвульсантів у плазмі крові можуть знижуватися).

При комбінованому застосуванні кальцію фолінату і 5-фторурацилу посилюється як терапевтична, так і токсична дія 5-фторурацилу.

Лікування кальцію фолінатом у поєднанні з метотрексатом або 5-фторурацилом має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога.

Кальцію фолінат може маскувати симптоми перніціозної анемії та інших анемій, зумовлених дефіцитом вітаміну В12.

Багато цитотоксичних препаратів, які є прямими або непрямими інгібіторами синтезу ДНК, спричиняють макроцитоз (зокрема гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін). Такий макроцитоз не слід лікувати фоліновою кислотою.

У хворих на епілепсію, які приймають фенобарбітал, фенітоїн, примідон і сукцинаміди, при терапії кальцію фолінатом може підвищуватися частота епілептичних нападів унаслідок зниження концентрації протиепілептичних препаратів у плазмі крові. Тому в таких випадках необхідний пильний клінічний нагляд, а також, при необхідності, моніторинг концентрації протиепілептичних препаратів у плазмі крові та корекція їх доз у період лікування кальцію фолінатом і після його відміни.

Застосування кальцію фолінату у поєднанні з 5-фторурацилом

Кальцію фолінат може посилювати токсичну дію 5-фторурацилу, особливо на пацієнтів літнього віку та ослаблених хворих. Найчастішими проявами токсичної дії є лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматит, діарея. Ці побічні ефекти можуть бути дозолімітуючими. При необхідності зниження доз унаслідок токсичних ефектів при комбінованому застосуванні 5‑фторурацилу і кальцію фолінату дози 5-фторурацилу треба знижувати більше, ніж при монотерапії 5‑фторурацилом.

Лікування 5-фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом не слід розпочинати або продовжувати до повного зникнення симптомів шлунково-кишкової токсичності, незалежно від їх тяжкості. Оскільки діарея може бути ознакою шлунково-кишкової токсичності (яка може призвести до швидкого клінічного погіршення стану пацієнта аж до летального наслідку), пацієнти з діареєю мають перебувати під пильним наглядом до повного зникнення відповідних симптомів. Якщо спостерігається діарея і/або стоматит, рекомендується зменшити дози 5- фторурацилу до повного усунення симптомів. Особлива обережність необхідна при лікуванні ослаблених хворих і пацієнтів літнього віку.

Рекомендується призначати нижчі початкові дози 5-фторурацилу пацієнтам літнього віку і тим, які раніше одержували променеву терапію.

Кальцію фолінат та 5-фторурацил слід вводити окремо.

При комбінованій терапії 5‑фторурацилом і кальцію фолінатом слід контролювати рівні кальцію і, при необхідності, призначати препарати кальцію.

Застосування кальцію фолінату у поєднанні з метотрексатом

Рекомендації щодо запобігання токсичним ефектам при терапії метотрексатом наведені в інструкції для медичного застосування метотрексату.

Кальцію фолінат не захищає від токсичних ефектів негематологічного характеру під час терапії метотрексатом (наприклад, від нефротоксичної дії унаслідок випадання осаду метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях). У пацієнтів із затримкою елімінації метотрексату на ранній фазі вища імовірність розвитку оборотної ниркової недостатності та інших токсичних ефектів, пов’язаних із застосуванням метотрексату. Ниркова недостатність (яка розвинулася у процесі терапії метотрексатом або наявна до початку лікування) потенційно асоціюється із затримкою екскреції метотрексату, тому у таких випадках може бути необхідним застосування кальцію фолінату у підвищених дозах або триваліший час.

Слід уникати застосування надмірних доз кальцію фолінату, оскільки це може спричинити зниження протипухлинної активності метотрексату, особливо у випадку пухлин центральної нервової системи, в яких спостерігається кумуляція кальцію фолінату після кількох курсів лікування.

При розвитку резистентності до метотрексату унаслідок погіршення мембранного транспорту також розвивається резистентність до кальцію фолінату, оскільки обидві речовини переносяться однією і тією ж транспортною системою.

При передозуванні антагоністів фолієвої кислоти (наприклад, метотрексату) необхідно якнайшвидше розпочинати введення кальцію фолінату. Зі збільшенням інтервалу часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату ефективність останнього як антидоту знижується.

При виявленні відхилень лабораторних показників або клінічних симптомів токсичної дії необхідно завжди перевіряти, чи не приймає пацієнт інші лікарські препарати, що взаємодіють з метотрексатом (наприклад, впливають на елімінацію метотрексату або його зв’язування з білками плазми крові).

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними щонайменше протягом 24 годин у разі зберігання при температурі не вище 25 °C.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин не використали негайно, за тривалістю та умовами його зберігання має слідкувати медичний персонал. Зазвичай час зберігання не має перевищувати 24 години при температурі 2‑8 °C, якщо тільки розчин не готували у контрольованих та атестованих асептичних умовах.

Немає свідчень того, що кальцію фолінат може чинити шкідливий вплив у разі застосування у період вагітності, однак адекватні дані щодо застосування кальцію фолінату для лікування вагітних жінок відсутні.

Якщо метотрексат або інші антагоністи фолієвої кислоти призначають у період вагітності або годування груддю (що можливо лише за суворими показаннями, коли очікувана користь від терапії для матері явно переважує потенційний ризик для плода), немає обмежень щодо застосування кальцію фолінату для профілактики побічних ефектів або нейтралізації токсичної дії метотрексату.

Застосування 5-фторурацилу у період вагітності або годування груддю протипоказане. Це ж стосується і комбінованої терапії 5‑фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом.

Детальніша інформація з цього приводу наведена в інструкціях для медичного застосування метотрексату, інших антагоністів фолієвої кислоти і 5-фторурацилу.

Невідомо, чи проникає кальцію фолінат у грудне молоко. При необхідності кальцію фолінат можна застосовувати у період годування груддю відповідно до терапевтичних показань.

Немає відомостей.

Кальціумфолінат «Ебеве» можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Не допускається інтратекальне застосування препарату!

Усі зазначені далі дози наведені у розрахунку на фолінову кислоту.

Швидкість внутрішньовенного введення не має перевищувати 160 мг/хв, зважаючи на вміст кальцію у препараті.

Розчини для інфузій готувати шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Кальціумфолінатний захист при терапії метотрексатом

Оскільки дози і схеми застосування кальцію фолінату залежать від доз і схем терапії середніми та високими дозами метотрексату, за відповідною інформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом.

Кальцію фолінат слід вводити парентерально пацієнтам із синдромом мальабсорбції або іншими шлунково-кишковими захворюваннями, коли не гарантована кишкова абсорбція препарату. Дози понад 25-50 мг необхідно вводити лише парентерально, враховуючи ефект насичення при абсорбції кальцію фолінату у шлунково-кишковому тракті.

Кальціумфолінатний захист є необхідним у разі застосування метотрексату у дозах понад 500 мг/м² поверхні тіла і доцільним – при дозах метотрексату 100-500 мг/м² поверхні тіла.

Нижче наведені орієнтовні рекомендації щодо застосування кальцію фолінату у дорослих, пацієнтів літнього віку та дітей.

Дози і тривалість терапії кальцію фолінатом визначаються у першу чергу з урахуванням доз і схеми лікування метотрексатом, наявності симптомів токсичної дії, а також індивідуальних показників екскреції метотрексату. Зазвичай кальцію фолінат слід вводити у дозі 15 мг (6-12 мг/м² поверхні тіла) через 12-24 години (не пізніше ніж через 24 години) після початку інфузії метотрексату. Потім такі ж дози кальцію фолінату вводити кожні 6 годин протягом 72 годин. Після кількох парентеральних введень можна перейти до перорального прийому препарату у вигляді капсул.

Через 48 годин після початку інфузії метотрексату вимірювати залишкову концентрацію метотрексату в крові. Якщо вона менша за 0,5 мкмоль/л, терапію кальцію фолінатом можна припинити. Якщо ж концентрація метотрексату перевищує 0,5 мкмоль/л, захисну терапію необхідно продовжити та інтенсифікувати. Кальцію фолінат вводити у зазначених нижче дозах кожні 6 годин ще протягом 48 годин або до досягнення концентрації метотрексату

· при концентрації метотрексату ≥ 0,5 мкмоль/л – у дозі 15 мг/м² поверхні тіла;

· при концентрації метотрексату ≥ 1,0 мкмоль/л – у дозі 100 мг/м² поверхні тіла;

· при концентрації метотрексату ≥ 2,0 мкмоль/л – у дозі 200 мг/м² поверхні тіла.

На додаток до терапії кальцію фолінатом необхідно вживати заходи для прискорення екскреції метотрексату (підтримання високого діурезу, залуження сечі), а також щодня визначати рівень креатиніну у сироватці крові для контролю функції нирок.

Комбінована терапія у поєднанні з 5-фторурацилом

Застосовувати різні схеми терапії 5‑фторурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом, проте перевага якоїсь із них дотепер не доведена. Нижче описані деякі схеми лікування дорослих і пацієнтів літнього віку з поширеним або метастатичним колоректальним раком. Дані про застосування цих комбінацій для лікування дітей відсутні.

Схема з повторенням курсів кожні два тижні: у перший і другий дні курсу вводити кальцію фолінат у дозі 200 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії, а потім – 5‑фторурацил у дозі 400 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції і 5‑фторурацил у дозі 600 мг/м² поверхні тіла шляхом 22-годинної внутрішньовенної інфузії протягом наступних 2 днів, кожні два тижні у день 1 та 2.

Схема з повторенням курсів щотижня: кальцію фолінат вводять у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 200-500 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії; 5‑фторурацил у дозі 500 мг/м² поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції в середині або у кінці інфузії кальцію фолінату.

Схема з повторенням курсів щомісяця: у перші 5 днів курсу щодня вводити кальцію фолінат у дозі 20 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції або у дозі 200-500 мг/м² поверхні тіла шляхом двогодинної внутрішньовенної інфузії, а потім одразу ж вводять 5‑фторурацил у дозі 425 або 370 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенної болюсної ін’єкції.

При комбінованій терапії 5‑фторурацилом і кальцію фолінатом може виникати необхідність у корекції доз 5‑фторурацилу та інтервалів між його введеннями, залежно від стану пацієнта, клінічної реакції на терапію і дозолімітуючих токсичних ефектів. Відповідні рекомендації наведені в інструкції для медичного застосування 5‑фторурацилу. Зниження доз кальцію фолінату не потрібне.

Необхідну кількість курсів терапії визначає лікар.

Застосування кальцію фолінату як антидоту антагоністів фолієвої кислоти триметрексату, триметоприму і піриметаміну:

Профілактика токсичних ефектів триметрексату: кальцію фолінат вводити щодня під час лікування триметрексатом і ще протягом 72 годин після введення останньої дози триметрексату. Кальцію фолінат можна вводити внутрішньовенно протягом 5-10 хвилин у дозі 20 мг/м² поверхні тіла кожні 6 годин (добова доза 80 мг/м² поверхні тіла) або приймати перорально по 20 мг/м² поверхні 4 рази на добу через рівні проміжки часу. Добову дозу кальцію фолінату коригувати залежно від симптомів гематологічної токсичності триметрексату.

Лікування передозування триметрексату: у разі передозування (яке можливе при дозах триметрексату понад 90 мг/м² поверхні тіла без супутнього застосування кальцію фолінату) терапію триметрексатом припинити і вводити внутрішньовенно кальцію фолінат у дозі 40 мг/м² поверхні тіла кожні 6 годин протягом трьох діб.

Профілактика токсичних ефектів триметоприму: після припинення терапії триметопримом вводити кальцію фолінат у дозі 3-10 мг/добу до нормалізації гематологічних показників.

Профілактика токсичних ефектів піриметаміну: при терапії високими дозами піриметаміну або тривалому лікуванні низькими дозами призначати супутню терапію кальцію фолінатом у дозах від 5 до 50 мг/добу, залежно від кількості формених елементів у периферичній крові.

Ін’єкційну форму кальцію фолінату застосовувати для лікування мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також для профілактики і лікування дефіциту фолатів, коли неможливий або неефективний пероральний прийом фолієвої кислоти (наприклад, при парентеральному харчуванні або при наявності тяжкого синдрому мальабсорбції).

Діти.

Кальцію фолінат застосовувати дітям як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату, а також як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

При застосуванні кальцію фолінату у дозах, значно вищих за рекомендовані, будь-яких негативних наслідків не відзначалось. Проте кальцію фолінат у надмірних дозах може нейтралізувати хіміотерапевтичну дію антагоністів фолієвої кислоти.

При передозуванні 5-фторурацилу у поєднанні з кальцію фолінатом необхідно вживати заходи, рекомендовані при передозуванні 5-фторурацилу.

Небажані побічні реакції наведено під заголовками за частотою: дуже часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100,

При застосуванні за усіма показаннями

З боку нервової системи: поодинокі - у поодиноких випадках можливе збільшення частоти епілептичних нападів.

З боку травного тракту: поодинокі - були окремі повідомлення про шлунково-кишкові розлади при застосуванні кальцію фолінату у високих дозах.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції: нечасті - відзначені випадки гарячки.

З боку імунної системи: рідкісні - зафіксовані випадки алергічних реакцій, зокрема кропив’янки, анафілактоїдних реакцій.

Психічні порушення: поодинокі - безсоння, ажитація і депресія при застосуванні кальцію фолінату у високих дозах.

При комбінованій терапії з 5-фторурацилом

Загалом профіль безпеки залежить від схеми лікування 5-фторурацилом, оскільки при такому комбінованому застосуванні посилюється токсичність 5-фторурацилу.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часті - недостатність кісткового мозку, включаючи летальні випадки.

З боку обміну речовин та харчування: частота невідома - гіперамоніємія.

Загальні порушення та стан місця введення: дуже часті - запалення слизових оболонок, включаючи стоматит і хейліт. Були летальні випадки в результаті запалення слизових оболонок.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: часті - синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Побічні ефекти при схемі лікування з щомісячним введенням препаратів

З боку травного тракту: дуже часті - нудота і блювання.

Загальні порушення та стан місця введення: дуже часті – (тяжкі) запалення слизових оболонок.

Побічні ефекти при схемі лікування зі щотижневим введенням препаратів

З боку травного тракту: дуже часті - тяжка діарея і дегідратація, що вимагають госпіталізації пацієнта, у поодиноких випадках навіть з летальним наслідком.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Була виявлена несумісність (випадання осаду) при змішуванні розчинів кальцію фолінату з розчинами з розчинами дроперидолу, фторурацилу, фоскарнету і метотрексату.

Дроперидол

- При безпосередньому змішуванні 1,25 мг/0,5 мл дроперидолу та 5 мг/0,5 мл кальцію фолінату у шприці протягом 5 хвилин при температурі 25 ^oC з наступним центрифугуванням протягом 8 хвилин спостерігалося утворення осаду.

- При змішуванні 2,5 мг/0,5 мл дроперидолу з 10 мг/0,5 мл кальцію фолінату спостерігалося утворення осаду одразу після послідовного введення препаратів у У-подібний розгалужувач, без промивання бокового відводу У-подібного розгалуження між ін’єкціями.

Фторурацил

Кальцію фолінат та 5-фторурацил слід вводити окремо, оскільки при їх змішуванні може утворюватися осад. Була виявлена несумісність 5-фторурацилу у дозі 50 мг/мл та кальцію фолінату у дозі 20 мг/мл з або без 5 % розчином декстрози у воді при змішуванні у різних кількостях та зберіганні у контейнерах з полівінілхлориду та при температурі 40 ºC, 23 ºC або 32 ºС.

Фоскарнет

При змішуванні розчину фоскарнету 24 мг/мл з розчином кальцію фолінату 20 мг/мл спостерігалась поява мутного жовтого забарвлення розчину.

Кальціумфолінат «Ебеве» не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

По 3 мл (30 мг), або 5 мл (50 мг), або 10 мл (100 мг), або 20 мл (200 мг) у флаконі з коричневого скла, закупореному пробкою з каучуку і алюмінієвим обтискним ковпачком; по 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

(дозвіл на випуск серії).

Адреса

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

або

Сандоз ГмбХ – Виробнича дільниця Антиінфекційні ГЛЗ та Хімічні Операції Кундль

(АІХО ГЛЗ Кундль)/

Sandoz GmbH – Manufacturing Site Anti Infectives&Chemical Operetions FDF Kundl (AICO FDF Kundl) (дозвіл на випуск серії).

Адреса

Біохеміштрассе 10, 6250 Кундль, Австрія/

Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austria.