Комбиган капли глазные флакон-капельница 5 мл 1 шт

Фармакодинамика. комбиган — комбинированное лекарственное средство, в состав которого входят 2 действующих вещества: бримонидин — адреномиметик, стимулирующий α2-адренорецепторы, и тимолол — блокатор β-адренорецепторов. оба активных вещества снижают высокое внутриглазное давление (вгд) за счет объединенного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффективностью каждого из компонентов в отдельности.

Бримонидин — агонист α₂-адренергических рецепторов, причем он характеризуется в 1000 раз большей селективностью по отношению к α₂-адренорецепторам, по сравнению с α₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол является неселективным блокатором β-адренорецепторов, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью, не является прямым миокардиальным депрессантом. Тимолол снижает ВГД за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза цАМФ и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренергических рецепторов.

Фармакокинетика. Средние значения C_max в плазме крови бримонидина и тимолола после назначения препарата Комбиган составляли 0,0327 и 0,406 нг/мл соответственно.

Бримонидин. При инстилляции 0,2% р-ра в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая. Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет около 29%. T_½ препарата после местного применения в среднем составлял около 3 ч.

Основная часть препарата (около 74% дозы, которая абсорбировалась в системный кровоток) выделяется почками в виде метаболитов на протяжении 5 дней, в неизмененном виде препарат в моче не выявлен. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и цитохром P450 в значительной степени включены в процесс метаболизма. Таким образом, системное выведение определяется в первую очередь метаболизмом препарата в печени.

Бримонидин образует обратные связи с меланином в тканях глаза без развития неблагоприятных эффектов. Накопление не происходит при отсутствии меланина.

Бримонидин не метаболизируется в значительной степени в тканях глаза.

Тимолол. После местного применения 0,5% глазных капель пациентам, которым проводили хирургическое лечение катаракты, C_max тимолола в глазной жидкости была на уровне 898 нг/мл через час после применения. T_½ тимолола в плазме крови составляет около 7 ч. Тимолол в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени, выделяются активное вещество и его метаболиты почками.

Открытоугольная глаукома. внутриглазная гипертензия (при недостаточной эффективности блокаторов β-адренорецепторов местного применения).

Применяют у взрослых, включая больных пожилого возраста. местно, по 1 капле препарата комбиган закапывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 2 раза в сутки с интервалом 12 ч.

Комбиган можно применять вместе с другими офтальмологическими препаратами с целью снижения ВГД. Если применяют 2 или более препаратов, то необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями.

Как и при применении других глазных капель, для снижения возможной системной абсорбции рекомендуется кратковременное нажатие на слезный мешок в месте его проекции у внутреннего угла глаза или смыкания век на 2 мин.

Это следует делать сразу после инстилляции каждой капли с целью уменьшения выраженности системных побочных эффектов и усиления местного действия.

Дети. Безопасность и эффективность препарата для детей не установлены, поэтому его не применяют в педиатрической практике.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Повышенная реактивность дыхательных путей, включая БА и случаи бронхообструкций, в том числе в анамнезе, тяжелые ХОБЛ.

Синусовая брадикардия, синдром дисфункции синусового узла, AV-блокада II–III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок.

Сопутствующая терапия ингибиторами МАО, антидепрессантами, влияющими на норадренергическую передачу (трициклические антидепрессанты и миансерин).

Наиболее частыми побочными эффектами были гиперемия конъюнктивы глаза (около 15% больных) и ощущение жжения слизистой оболочки глаза (около 11% больных). в большинстве случаев выраженность указанных симптомов была слабой, отмена терапии была необходима лишь в 3,4 и 0,5% случаях соответственно.

Сообщалось о следующих побочных эффектах с учетом частоты возникновения: очень часто (1/10); часто (1/100, 1/10); нечасто (1/1000, 1/100); редко (1/10 000, 1/1000); очень редко (1/10 000).

Со стороны органа зрения: очень часто — гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения; часто — острая жгущая или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи век, фолликулит конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела, покраснение кожи век; нечасто — снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы, инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела.

Со стороны психики: часто — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — сонливость, головная боль; нечасто — головокружение, синкопе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — АГ; нечасто — застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, брадикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны органов дыхания: нечасто — ринит, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — нарушение вкуса, тошнота, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — отек век, зуд кожи век, покраснение кожи век, покраснение кожи лица.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергический контактный дерматит.

Другие нарушения: часто — астенические состояния.

С момента применения препарата Комбиган дополнительно сообщалось о следующих побочных эффектах.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — нечеткость зрения, нарушение остроты зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна — аритмия, брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны кожи: частота неизвестна — покраснение кожи лица.

Побочные эффекты, которые отмечали при применении одного из действующих веществ, возникновение которых не исключается при применении препарата Комбиган.

Бримонидин

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, реакции кожи (включая покраснение кожи, отек лица, зуд, сыпь), вазодилатация.

Со стороны органа зрения: ирит, иридоциклит (передний увеит), побледнение конъюнктивы глаза, отек конъюнктивы глаза, фотофобия, конъюнктивит, миоз.

Со стороны психики: бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение/аритмия, тахикардия, потеря сознания.

Со стороны органов дыхания: воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка, сухость в носу.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные симптомы, изменение вкуса.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожные реакции, в том числе покраснение кожи, отек кожи лица, зуд, сыпь и вазодилатация.

Другие: системные аллергические реакции.

Тимолол. Подобно другим местным офтальмологическим препаратам, препарат Комбиган (бримонидина тартрат/тимолол) попадает в системный кровоток. Абсорбция тимолола может вызвать побочные эффекты, подобные отмечаемым при применении других блокаторов β-адренорецепторов системного действия. Частота системных побочных эффектов после местного применения ниже, чем при системном применении.

При применении офтальмологических блокаторов β-адренорецепторов выявляли следующие дополнительные побочные реакции, потенциально существует возможность их возникновения при применении препарата Комбиган.

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, в том числе отек Квинке, крапивница, локализованная и генерализованная сыпь, зуд, анафилактические реакции, системная красная волчанка.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, маскировка симптомов гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом.

Со стороны органа зрения: признаки и симптомы раздражения глаз (чувство жжения, острой боли, зуд, слезотечение, покраснение), блефарит, нечеткость зрения, ощущение сухости глаз, кератит, снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), эрозия роговицы, цистоидный макулярный отек, псевдопемфигоид, конъюнктивит.

Со стороны психики/нервной системы: потеря сознания, головокружение, головная боль, бессонница, кошмарные сновидения, потеря памяти, нарушения мозгового кровообращения, увеличение выраженности симптомов миастении gravis, парестезия, ишемия головного мозга, изменение поведения и психические расстройства, включая замешательство, галлюцинации, беспокойство, дезориентацию, нервозность.

Со стороны органа слуха: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, сердцебиение, застойная сердечная недостаточность, боль в груди, AV-блокада сердца, сердечная недостаточность, блокада сердца, остановка сердца, аритмия, ишемия головного мозга, инсульт, перемежающаяся хромота, отеки, отек легких, ухудшение стенокардии, артериальная гипотензия, синдром Рейно, чувство холода в конечностях, потеря сознания.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхоспастическими заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность, заложенность носа, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, дисгевзия, тошнота, ощущение сухости во рту, диспепсия, рвота, боль в животе, анорексия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, кожные высыпания.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: болезнь Пейрони, периферические отеки.

Со стороны половых органов: сексуальная дисфункция, снижение либидо, ретроперитонеальный фиброз.

Другие: астения/утомляемость.

В постмаркетинговый период сообщалось о следующих побочных реакциях: головокружение, тошнота.

Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечали глазные аллергические реакции (аллергический конъюнктивит и аллергический блефарит). аллергический конъюнктивит выявляли у 5,2% пациентов с типичным началом между 3-м и 9-м месяцем. всего 3,1% пациентов прекратили принимать препарат. об аллергическом блефарите сообщали редко — 1%. при выявлении аллергической реакции лечение препаратом комбиган следует прекратить.

Как и все офтальмологические препараты, применяемые местно, Комбиган может абсорбироваться системно. Не отмечено повышения системной абсорбции отдельных активных веществ. Из-за наличия β-адренергического компонента, тимолола, выявляют такие же типы побочных реакций, что и при применении системных блокаторов β-адренорецепторов. Частота возникновения системной побочной реакции при местном применении ниже, чем при системном применении.

С осторожностью применять у пациентов с нижеприведенными типами расстройств.

Сердечные расстройства. Пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например ИБС, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и во время гипотензивной терапии с применением блокаторов β-адренорецепторов необходимо тщательно обследовать и рассмотреть возможность терапии лекарственными средствами с другими действующими веществами. Пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями необходимо обследовать относительно наличия признаков ухудшения данных заболеваний и побочных реакций.

Из-за негативного влияния на продолжительность проведения возбуждения блокаторы β-адренорецепторов следует с осторожностью назначать пациентам с блокадой сердца первой степени.

Как и при применении системных блокаторов β-адренорецепторов, в случае необходимости прекращения терапии препаратом Комбиган у пациентов с ИБС лечение отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Сосудистые расстройства. Пациентам с тяжелыми нарушениями/расстройствами периферического кровообращения (например тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) следует назначать лечение с осторожностью.

Дыхательные расстройства. С осторожностью применять препарат Комбиган у пациентов с ХОБЛ умеренной/средней степени (хронический бронхит, эмфизема). Его следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Дыхательные нарушения, в том числе смерть из-за бронхоспазма, отмечали у пациентов с БА после назначения некоторых офтальмологических блокаторов β-адренорецепторов.

Гипогликемия/диабет. С осторожностью применяют блокаторы β-адренорецепторов у пациентов, склонных к спонтанной гипогликемии, или с лабильным диабетом, поскольку блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Гипертиреоз. Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать признаки и симптомы гипертиреоза. С осторожностью следует применять препарат Комбиган у пациентов с метаболическим ацидозом и феохромоцитомой (без предварительного лечения).

Офтальмологические заболевания. Офтальмологические блокаторы β-адренорецепторов могут вызвать сухость глаз. Следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями роговицы глаза.

Отслоение сетчатки глаза. Сообщалось об отслойке сетчатки глаза при применении препаратов, снижающих накопление внутриглазной жидкости (например тимолола), после фильтрационного хирургического лечения глаукомы.

Препарат Комбиган не изучали у пациентов с закрытоугольной глаукомой.

О гиперчувствительности замедленного типа сообщалось при применении 0,2% р-ра бримонидина тартрата, причем некоторые из случаев были связаны с повышенным ВГД.

Применение с другими блокаторами β-адренорецепторов. Влияние на ВГД или известные эффекты системных блокаторов β-адренорецепторов могут усиливаться при применении тимолола у пациентов, уже принимающих другой системный блокатор β-адренорецепторов. Следует тщательно контролировать реакцию на лечение у данных пациентов. Применение двух местных блокаторов β-адренорецепторов не рекомендуется.

Анафилактические реакции. На фоне лечения препаратом группы блокаторов β-адренорецепторов у больных с атопией или сложными анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно увеличение выраженности реакции при повторном введении таких аллергенов и отсутствие эффекта от введения эпинефрина в обычных дозах.

Анестезия. Офтальмологические блокаторы β-адренорецепторов могут блокировать эффект бета-агонистов, например эпинефрина. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении препарата Комбиган перед будущей операцией.

Печеночная/почечная недостаточность. С осторожностью применяют у больных с печеночной/почечной недостаточностью. Применение препарата у пациентов этой группы недостаточно изучено.

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождалось выраженным снижением АД.

С осторожностью назначают препарат Комбиган при одновременном применении:

• рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, и при в/в введении лидокаина;
• блокаторов медленных кальциевых каналов, гуанетидина, блокаторов β-адренорецепторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов или парасимпатомиметики в связи с риском возникновения аддитивного эффекта снижения АД и/или развития брадикардии;
• лекарственных средств, влияющих на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов.

Вспомогательное вещество бензалкония хлорид, содержащееся в препарате Комбиган, может вызывать раздражение слизистой оболочки глаз. Перед инстилляцией Комбигана необходимо снять контактные линзы, вновь их можно одеть через 15 мин.

Известно, что бензалкония хлорид обесцвечивает мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. Для предотвращения инфицирования глаз и загрязнения глазных капель следует избегать контакта наконечника капельницы с любыми поверхностями.

После окончания срока годности после вскрытия флакона (28 сут) флакон-капельницу рекомендуется выбросить, даже если в ней содержится остаточное количество препарата. Это необходимо для того, чтобы предотвратить опасность инфицирования. На картонной упаковке рекомендуется записывать дату вскрытия флакона.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Комбиган оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата Комбиган возможны кратковременное нарушение зрения (нечеткость), развитие слабости и сонливости. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от видов деятельности, которые требуют особого внимания.

Применение в период беременности или кормления грудью. Контролируемых исследований по изучению применения препарата Комбиган у беременных не проводили. Поэтому противопоказано применение препарата в период беременности.

Тимолол проникает в грудное молоко. Применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата комбиган не проводили. однако следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих цнс (барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) и алкоголя при одновременном применении с препаратом комбиган.

При одновременном применении офтальмологических блокаторов β-адренорецепторов и эпинефрина возможно развитие мидриаза.

Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать гипогликемический эффект противодиабетических препаратов. Они также могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии.

Гипертензивная реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения блокаторов β-адренорецепторов.

Возможно усиление системного эффекта блокаторов β-адренорецепторов (снижение ЧСС, депрессия) при одновременном применении с CYP 2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин).

Сочетанное применение блокаторов β-адренорецепторов с лекарственными препаратами для общей анестезии может скрывать компенсаторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии, поэтому врача-анестезиолога необходимо предупреждать о применении пациентом препарата Комбиган.

С осторожностью применять препарат Комбиган одновременно с рентгеноконтрастными препаратами, содержащими йод, и при в/в введении лидокаина.

Циметидин, гидралазин, этиловый спирт могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Трициклические антидепрессанты могут снижать гипотензивное действие клонидина системного применения. Неизвестно, приведет ли к снижению внутриглазного давления одновременное применение этих агентов с Комбиганом.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, влияющие на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, хлопромазина, метилфенидата, резерпина.

С осторожностью назначать (или изменять дозу) сопутствующие препараты системного действия (независимо от фармацевтической формы), которые могут взаимодействовать с α-адренергическими агонистами или нарушать их активность. Например, агонисты или антагонисты адренорецепторов (изопреналин, празозин).

Хотя специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата Комбиган не проводили, существует теоретическая возможность усиления аддитивного эффекта снижения ВГД при применении с простамидами, простагландинами, ингибиторами карбоангидразы и пилокарпином.

Сопутствующее применение ингибиторов МАО противопоказано. Больным, которые получали ингибиторы МАО, лечение Комбиганом можно назначать через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

Сообщалось о потенцировании эффектов сочетанного применения глазных капель, содержащих тимолол, и блокаторов медленных кальциевых каналов, гуанетидина или блокаторов β-адренорецепторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов или парасимпатомиметиков, принимаемых внутрь, что проявляется значительным снижением АД и/или выраженной брадикардией. После применения бримонидина очень редко (1/10 000) сообщалось о снижении АД. В связи с этим необходимо с осторожностью применять Комбиган с препаратами, оказывающими системное гипотензивное действие.

Редко сообщалось о передозировке препарата комбиган у людей. это не привело к возникновению побочных реакций. лечение передозировки включает поддерживающую и симптоматическую терапию. следует поддерживать дыхание пациента.

Поступали сообщения о случайной передозировке офтальмологического р-ра тимолола, приведшей к системным эффектам, подобных отмечаемым при применении системных блокаторов β-адренорецепторов, таких как головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и остановка сердца.

Бримонидин

Передозировка при местном применении. Выявляли случаи, которые уже указаны в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

Передозировка при случайном приеме внутрь. Получено ограниченное количество информации о случайной передозировке бримонидина у взрослых. Зафиксирован только один случай передозировки, в результате которого развилась артериальная гипотензия. Сообщалось, что после окончания эпизода артериальной гипотензии зафиксирована «рикошетная» АГ.

При передозировке, вызванной препаратами группы α₂-адреномиметиков, сообщалось о таких симптомах: снижение АД, астения, рвота, сонливость, седативный эффект, брадикардия, аритмия, миоз, апноэ, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.

Тимолол. Симптомы общей передозировки тимолола подобны отмечаемым при применении системных блокаторов β-адренорецепторов: брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца.

Тимолол полностью не выводится при гемодиализе.

В оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °c. срок хранения препарата после первого вскрытия флакона-капельницы составляет 28 сут.

Действующие вещества: бримонидина тартрат, тимолола малеат;

1 мл раствора содержит бримонидин тартрат 2,0 мг; тимолола малеата 6,8 мг (в пересчете на тимолол – 5,0 мг);

Другие составляющие: бензалкония хлорид – 0,05 мг; гидрофосфат натрия, гептагидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; кислота хлористоводородная или гидроксид натрия; вода очищена.

Капли глазные.

Основные физико-химические свойства: прозрачный зеленовато-желтый цвет раствор.

Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные средства. Тимолол, комбинации.

Код АТХ. S01E D51.

Фармакодинамика

Механизм действия

^{Комбиган}Содержит 2 действующих вещества: бримонидина тартрат и тимолола малеат. Оба эти вещества снижают высокое внутриглазное давление (ВОТ) за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффективностью каждого из компонентов в отдельности. ^{Комбиган} быстро вступает в действие.

Бримонидин тартрат – агонист альфа2-адренергических рецепторов, причем он характеризуется в 1000 раз большей селективностью по отношению к альфа2-адренорецепторам по сравнению с альфа1-адренорецепторами. Эта селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла.

Считается, что гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет повышения оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути и снижению ее образования.

Тимолол является неселективным бета1- и бета2-адреноблокатором, не оказывающим значимого прямого симпатомиметического действия, не оказывает прямого угнетающего влияния на миокард и не оказывает мембраностабилизирующей активности. Тимолол снижает ВГД за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с ингибированием синтеза циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Клиническая эффективность

По результатам трех контролируемых двойно слепых клинических исследований применение препарата ^{Комбиган} (дважды в день) приводит к клинически достоверному дополнительному снижению среднесуточных показателей ВГД по сравнению с таковым при применении тимолола (дважды в день) и бримонидина (два или трижды в сутки) отдельно.

В исследовании с привлечением пациентов, у которых ВГД был недостаточно контролируемый после 3-недельного подготовительного периода с применением любого препарата, дополнительное снижение средних суточных показателей ВГД на 4,5, 3,3 и 3,5 мм рт. ст. наблюдалось в течение 3 месяцев лечения с применением препарата ^{Комбиган} (дважды в день ежедневно), тимолола (дважды в день ежедневно) и бримонидина (дважды в день) соответственно. В ходе этого исследования достоверное дополнительное снижение ВГД было продемонстрировано только по сравнению с бримонидином, а не тимололом, однако положительная тенденция заметна на всех временных промежутках. Суммарный анализ данных двух других исследований продемонстрировал статистическое преимущество препарата ^{Комбиган} по сравнению с тимололом.

Кроме того, эффект снижения ВГД после применения препарата ^{Комбиган} был не ниже достигнутого при применении смежной терапии бримонидином и тимололом (оба дважды в день).

Поддержание эффекта снижения ВГД после применения препарата ^{Комбиган} в течение 12 месяцев было продемонстрировано результатами двойных слепых исследований.

Фармакокинетика

Концентрацию бримонидина и тимолола в плазме здоровых добровольцев определяли в перекрестном исследовании по сравнению эффективности каждого отдельного препарата и Комбигана^® . Не было статистически достоверных отличий показателей площадей под кривой «концентрация-время» при применении ^{Комбигана} и соответствующем лечении отдельными препаратами.

Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) бримонидина и тимолола после применения Комбигана составляли ^0,0327 и 0,406 нг/мл соответственно.

Бримонидин.

При инстилляции 0,2% раствора в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая. Бримонидин незначительно подвергается метаболизму в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет примерно 29%. Период полувыведения (T1/2) после местного применения в среднем составлял примерно 3 часа. После перорального применения бримонидин хорошо всасывается и быстро выводится.

Основная часть препарата (приблизительно 74% всосавшейся в системный кровоток) дозы выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененный препарат в моче не обнаружен. Исследования in vitro на клетках печени животных и человека показали, что альдегидоксидаза и цитохром Р450 в значительной степени включены в процесс метаболизма. Следовательно, системный вывод определяется в первую очередь метаболизмом препарата в печени. Бримонидин образует обратную связь с меланином в тканях глаза без развития неблагоприятных эффектов. Накопление не происходит при отсутствии меланина. Бримонидин не в значительной степени метаболизируется в тканях глаза.

Тимолол.

После местного применения 0,5% капель глазных пациентам, проходивших хирургическое лечение катаракты, пиковая концентрация тимолола в глазной жидкости была на уровне 898 нг/мл через 1 час после применения. Период полувыведения (T1/2) тимолола в плазме крови составляет около 7 часов. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени, выводится активное вещество и его метаболиты почками.

Доклинические данные по безопасности

Очный и системный профили безопасности отдельных компонентов хорошо изучены. Доклинические данные не выявили особой опасности для человека в традиционных фармакологических исследованиях безопасности отдельных компонентов, повторной токсичности дозы, генотоксичности и карциногенности. Дополнительные исследования токсичности повторной дозы с применением препарата ^{Комбиган} показали отсутствие опасности для человека.

Бримонидин

Бримонидин тартрат не проявлял тератогенного эффекта у животных, однако приводил к выкидышам у кроликов и к уменьшению постнатального роста у крыс при системных дозах, которые примерно в 37 и 134 раза соответственно выше тех, которые вводились людям во время лечения.

Тимолол

В исследованиях на животных бета-адреноблокаторы показали способность к снижению тока пуповинной крови, уменьшению роста плода, задержке оссификаций и росту случаев гибели плода и новорожденных, однако при отсутствии тератогенности. При применении тимолола эмбриотоксичность (резорбция) у кроликов и фетотоксичность (задержка оссификации) у крыс были обнаружены при применении высоких доз матери. Исследования тератогенности на мышах, крысах и кроликах при применении пероральных доз тимолола, в 4200 раз выше ежедневных доз препарата ^{Комбиган} для человека, показали отсутствие врожденных аномалий.

Снижение внутриглазного давления (ВОТ) у пациентов с хронической открытоугловой глаукомой и внутриглазной гипертензией при недостаточной эффективности бета-адреноблокаторов местного применения.

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

– повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и случаи бронхообструкции, в том числе в анамнезе, тяжелые хронические обструктивные заболевания легких.

- Синусовая брадикардия, синдром дисфункции синусового узла, атриовентрикулярная блокада, блокада ІІ–ІІІ степеней без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок.

- Сопутствующая терапия ингибиторами моноаминооксидазы | (МАО), антидепрессантами, влияющими на норадренергическую передачу (трициклические антидепрессанты и миазерин ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата ^{Комбиган} не проводили. Однако следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, подавляющих ЦНС (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты или общие анестетики), при одновременном применении с препаратом ^{Комбиган} .

Сообщалось о потенцировании эффектов одновременного применения глазных капель, содержащих тимолол, и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков или гуанетидина; . Также после применения бримонидина в очень редких случаях (в связи с этим необходимо с осторожностью применять ^{Комбиган} с препаратами, оказывающими системное гипотензивное действие.

При одновременном применении офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрин) возможно развитие мидриаза.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект антидиабетических препаратов. Они также могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Гипертензивная реакция на внезапное отличие клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокаторов.

Возможно усиление системного эффекта бета-адреноблокаторов (снижение ЧСС, депрессия) при одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолола.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов с лекарственными препаратами для общей анестезии может скрывать компенсаторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии (см. Особенности применения), поэтому врачу-анестезиологу необходимо предупреждать о применении пациентом препарата ^{Комбиган} .

С осторожностью применять препарат ^{Комбиган} одновременно с рентгеноконтрастными препаратами, содержащими йод, и при в/в введении лидокаина.

Циметидин, гидралазин, этиловый спирт могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, влияющие на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, хлопромазина, метилфенидата, резерпина, поскольку нет данных о циркулирующих катехоламинах после применения ^{Комбигана} .

С осторожностью назначать (или изменять дозу) сопутствующие препараты системного действия (независимо от фармацевтической формы), которые могут взаимодействовать с альфа-адренергическими агонистами или нарушать их активность, в частности, агонисты или антагонисты адренергических рецепторов (изопреналин, празозин).

Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия препарата ^{Комбиган} не проводили, существует теоретическая возможность усиления аддитивного эффекта снижения внутриглазного давления при применении с простамидами, простагландинами, ингибиторами карбоангидразы и пилокарпином.

Бримонидин противопоказан при сопутствующем приеме ингибиторов МАО, а также при применении антидепрессантов, влияющих на норадренергическую нейротрансмиссию (таких как трициклические антидепрессанты и миазерин ). Больным, получавшим ингибиторы МАО, лечение препаратом ^{Комбиган} можно назначать через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

Во избежание инфицирования глаз и загрязнения глазных капель следует избегать контакта наконечника капельницы с любыми поверхностями.

Со стороны органов зрения.

Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечали глазные аллергические реакции (аллергический конъюнктивит и аллергический блефарит). Аллергический конъюнктивит был выявлен у 5,2% пациентов с типичным началом между 3 и 9 месяцами. В общей сложности 3,1% пациентов прекратили применять препарат. Об аллергическом блефарите сообщали редко (® нужно прекратить.

О гиперчувствительности замедленного типа сообщалось при применении 0,2% раствора бримонидина тартрата, причем некоторые из случаев были связаны с повышенным внутриглазным давлением.

Системные эффекты.

Как и все офтальмологические препараты, применяемые местно, ^{Комбиган} может абсорбироваться системно. Не наблюдается повышения системной абсорбции отдельных активных веществ. Из-за наличия бета-адренергического компонента, тимолола, наблюдаются такие же типы побочных реакций, что и при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота возникновения системной побочной реакции при местном применении была ниже, чем при системном применении. Относительно снижения системной абсорбции см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Сердечные расстройства.

После лечения тимололом редко сообщалось о сердечных расстройствах, в том числе с летальным исходом, связанным с сердечной недостаточностью. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и во время гипотензивной терапии с применением бета-адреноблокаторов следует тщательно обследовать и рассмотреть возможность терапии лекарственными средствами с другими действующими веществами. Пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует обследовать наличие признаков ухудшения этих заболеваний и развития побочных реакций.

Из-за негативного влияния на длительность проведения возбуждения бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам с блокадой сердца первой ступени.

Как и при применении системных бета-адреноблокаторов, в случае необходимости прекращения терапии препаратом ^{Комбиган} пациентам с ишемической болезнью сердца лечение отменяют постепенно во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и внезапного летального исхода.

Сосудистые расстройства.

Пациентам с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (например, тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) следует назначать лечение с осторожностью.

Дыхательные расстройства.

Дыхательные расстройства, в том числе летальный случай из-за бронхоспазма, наблюдались у пациентов, больных бронхиальной астмой, после назначения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов.

С осторожностью применять препарат ^{Комбиган} пациентам с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) умеренной/средней степени и применять его только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Гипогликемия/сахарный диабет.

С осторожностью применять бета-адреноблокаторы пациентам, склонным к спонтанной гипогликемии, или пациентам с лабильным сахарным диабетом, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Гипертиреоз.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать признаки и симптомы гипертиреоза.

С осторожностью применять препарат ^{Комбиган} пациентам с метаболическим ацидозом и феохромоцитомой (без предварительного лечения).

Заболевание роговицы.

Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут вызвать сухость глаз. Следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями роговицы глаза.

Применение с другими бета-адреноблокаторами.

Влияние на внутриглазное давление или известные эффекты системных бета-адреноблокаторов могут усиливаться при применении тимолола пациентам, которые уже принимают другой системный бета-адреноблокатор. Следует тщательно контролировать реакцию на лечение у пациентов. Применение двух местных бета-адреноблокаторов не рекомендуется.

Анафилактические реакции.

На фоне лечения препаратом бета-адреноблокаторов у больных с атопией или сложными анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно увеличение реакции при повторном введении таких аллергенов и отсутствие эффекта от введения адреналина в обычных дозах.

Отслойка сетчатки глаза.

Сообщалось об отслоении сетчатки при применении препаратов, снижающих накопление внутриглазной жидкости (например тимолола, ацетазоламида), после фильтрационного хирургического лечения глаукомы.

Анестезия.

Офтальмологические бета-адреноблокаторы могут блокировать эффект бета-агонистов, например адреналина. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении тимолола перед предстоящей операцией.

Бензалкония хлорид

Вспомогательное вещество бензалкония хлорид, содержащееся в препарате ^{Комбиган} , может вызывать раздражение слизистой глаз, симптомы сухости глаз и может влиять на слезную пленку и поверхность роговицы при длительном использовании. Перед инстилляцией ^{Комбигана} необходимо снять контактные линзы, снова их можно одеть через 15 минут.

Известно, что бензалкония хлорид обесцвечивает мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. Комбиган следует с осторожностью применять пациентам с сухим глазом и пациентам, где роговица может быть нарушена. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при длительном применении.

Применение препарата ^{Комбиган} пациентам с закрытоугольной глаукомой не изучалось.

Печеночная/почечная недостаточность.

Применение препарата в данной группе пациентов недостаточно изучено, поэтому следует с осторожностью применять больным с печеночной/почечной недостаточностью.

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождалось выраженным снижением АД.

Фосфатный буфер

Комбиган содержит фосфаты, которые в редких случаях могут вызвать появление пятен на роговице из-за накопления кальция во время лечения.

Контролируемых исследований применение препарата ^{Комбиган} беременным не проводили, поэтому противопоказано применение препарата в период беременности.

Тимолол проникает в грудное молоко, поэтому применение ^{Комбигана} в период кормления грудью противопоказано.

Бримонидин тартрат

Отсутствуют соответствующие данные по применению бримонидина тартрата беременным женщинам. Исследования на животных показали токсическое влияние на репродуктивную систему при применении высоких доз матери. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тимолол

Исследования на животных показали токсическое влияние на репродуктивную систему при применении доз, что значительно выше, чем применяемые в клинической практике.

Эпидемиологические исследования не оказали влияния на появление дефектов развития, однако был продемонстрирован риск задержки внутриутробного развития при применении пероральных бета-адреноблокаторов. Кроме того, признаки и симптомы бета-блокады (такие как брадикардия, гипотензия, осложнения дыхания и гипогликемия) наблюдались у новорожденных при применении бета-адреноблокаторов матерям к родам. Если препарат ^{Комбиган} применяется во время беременности вплоть до родов, следует тщательно наблюдать за новорожденным в первые дни жизни.

Кормление грудью

Бримонидин тартрат

Неизвестно, выделяется ли бримонидин в грудное молоко женщины, однако выделяется в молоко у крыс в период лактации.

Тимолол

Бета-адреноблокаторы выделяются в грудное молоко. Однако маловероятно, что дозы тимолола в глазных каплях достаточно для проникновения препарата в грудное молоко и для появления клинических симптомов бета-блокады у детей. Об уменьшении системной абсорбции см. См. раздел «Способ применения и дозы».

^{Комбиган}Не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Комбиган^®Оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. На фоне применения препарата ^{Комбиган} возможно кратковременное нарушение зрения (нечеткость), развитие слабости и сонливости, ухудшающие скорость реакций. При возникновении указанной симптоматики следует воздержаться от видов деятельности, требующих особого внимания.

Рекомендуемые дозы для взрослых (в том числе пожилых людей)

Рекомендуемая доза: по одной капле препарата ^{Комбиган} в пораженный глаз дважды в сутки с интервалом примерно 12 часов. При применении 2 или более препаратов необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями.

Как и при применении других глазных капель, для понижения возможной системной абсорбции рекомендуется кратковременное нажатие на слезный мешок в месте его проекции у внутреннего угла глаза или соединение век на 2 минуты. Это следует делать сразу после инстилляции каждой капли. Это может привести к снижению системных побочных реакций и усилению местного действия.

Дети

Безопасность и эффективность применения ^{Комбигана} детям не установлены, поэтому его нельзя применять в педиатрической практике.

Редко сообщалось о передозировке препаратом ^{Комбиган} у людей, что не привело к возникновению побочных реакций. Лечение передозировки включает поддерживающую и симптоматическую терапию. Следует поддерживать дыхание пациента.

Бримонидин

Передозировка при местном применении.

Наблюдались случаи, уже указанные в разделе «Побочные реакции».

Передозировка при случайном приеме внутрь (взрослые)

Имеется очень ограниченная информация о случайной передозировке бримонидина у взрослых. Зафиксирован только один случай передозировки, в результате которого наблюдалась артериальная гипотензия. Сообщалось, что после эпизода артериальной гипотензии наблюдалась «рикошетная» гипертензия.

При передозировке, вызванной препаратами группы альфа2-адреномиметиков, сообщалось о следующих симптомах: снижение АД, астения, рвота, сонливость, седативный эффект, брадикардия, аритмия, миоз, апноэ, гипотония, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.

Тимолол

Симптомы общей передозировки тимолола подобны наблюдаемым при применении системных бета-адреноблокаторов: брадикардия, снижение артериального давления, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца.

Тимолол полностью не выводится при гемодиализе.

По данным 12-месячного клинического исследования наиболее частыми побочными эффектами были гиперемия конъюнктивы глаза (приблизительно 15% больных) и ощущение жжения слизистой глаза (приблизительно 11% больных). В большинстве случаев выраженность указанных симптомов была слабой, отмена терапии необходима только в 3,4% и 0,5% случаях соответственно.

Частота возникновения побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,

Со стороны органов зрения:

Очень часто – гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения;

Часто – острая жгучая или колющая боль в глазу, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, кожный зуд, фолликулит конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой глаза, выделение из глаза, боль, боль оболочки глаза, ощущение постороннего предмета;

Нечасто – снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стеклянном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, инфильтраты роговицы, разрыв стеклянного тела

Со стороны психики:

Часто – депрессия.

Со стороны нервной системы:

Часто – сонливость, головная боль;

Нечасто – головокружение, синкопе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто – артериальная гипертензия;

Нечасто – застойная сердечная недостаточность, расстройства сердцебиения.

Со стороны органов дыхания:

Нечасто – ринит, сухость слизистой носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто | – сухость слизистой полости рта;

Нечасто – нарушение вкуса, тошнота, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

Часто – отек век, кожный зуд, эритема век;

Редко – аллергический контактный дерматит.

Общие нарушения и нарушения в месте введения:

Часто – астенические состояния.

В пострегистрационный период препарата ^{Комбиган} дополнительно сообщалось о нижеперечисленных побочных эффектах:

Со стороны органов зрения:

Частота неизвестна – размытость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частота неизвестна – аритмия, брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны кожи:

Частота неизвестна – покраснение кожи лица.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении одного из действующих веществ, возникновение которых не исключается при применении препарата ^{Комбиган} :

Бримонидин

Со стороны органов зрения: ирит, иридоциклит (передний увеит), миоз.

Со стороны психики: бессонница.

Со стороны органов дыхания: воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка.

Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные симптомы.

Общие нарушения и нарушения в месте введения системные аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожные реакции, в том числе покраснение кожи, отек кожи лица, зуд, сыпь и вазодилатация.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

В случае применения бримонидина в комплексе с другими препаратами для лечения врожденной глаукомы сообщалось о таких симптомах передозировки бримонидина, как обморок, вялость, сонливость, артериальная гипотензия, гипотония, брадикардия, гипотермия, цианоз, бледность, угнетение дыхания и дыхание 2 лет, которым применяли бримонидин.

Сообщалось о высокой частоте и тяжелых степенях сонливости у детей в возрасте от 2 лет, особенно у детей 2–7 лет и детей с массой тела ≤ 20 кг.

Тимолол

Подобно другим местным офтальмологическим препаратам, препарат ^{Комбиган} (бримонидина тартрат/ тимолол) попадает в системный кровоток. Абсорбция тимолола может вызвать побочные эффекты, подобные наблюдаемым в случае применения других бета-адреноблокаторов системного действия. Частота системных побочных эффектов после местного применения ниже, чем при системном применении.

При применении офтальмологических бета-адреноблокаторов наблюдались дополнительные побочные реакции, и потенциально существует возможность их возникновения при применении препарата ^{Комбиган} :

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, в том числе отек Квинке, крапивница, локализованная и генерализованная сыпь, зуд, анафилактические реакции, системная красная волчанка.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, маскировка симптомов гипогликемии у пациентов, больных сахарным диабетом.

Со стороны психики/нервной системы: потеря сознания, головокружение, головная боль, бессонница, кошмарные сновидения, потеря памяти, инсульт, ухудшение симптомов миастении гравис, парестезия, ишемия головного мозга, галлюцинации, изменение поведения и психические расстройства, включая, беспокойство, дезориентацию, нервозность

Со стороны органов зрения: признаки симптомы раздражения глаз (ощущение жжения, острой боли, зуд, слезотечение, покраснение), блефарит, размытость зрения, ощущение сухости глаз, кератит, снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки лечение), эрозия роговицы, цистоидный макулярный отек, псевдопемфигоид, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, сердцебиение, застойная сердечная недостаточность, боль в груди, атриовентрикулярная блокада сердца, сердечная недостаточность, блокада сердца, остановка сердца, аритмия, ишемия головного мозга, инсульт, перемежающаяся хромота, набряк, артериальная гипотензия, синдром Рейно, похолодание конечностей, потеря сознания

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм (преимущественно у больных бронхоспастическими заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность, заложенность носа, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, дисгевзия, тошнота, сухость во рту, диспепсия, рвота, боль в животе, анорексия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: болезнь Пейрони, периферические отеки.

Со стороны половых органов: половая дисфункция, понижение либидо, ретроперитонеальный фиброз.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: астения/повышенная утомляемость.

Побочные реакции на глазные глаза, содержащие фосфаты.

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы, связанной с применением глазных капель, содержащих фосфаты, у пациентов с значительно поврежденной роговицей.

1 год 9 месяцев.

Срок хранения препарата после первого раскрытия флакона-капельницы составляет 28 суток.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 мл препарата во флаконе-капельнице из полиэтилена низкой плотности вместимостью 10 мл, закупореном крышкой из ударопрочного полистирола. По 1 или 3 флакона-капельницы вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной упаковке.

По рецепту.

Аллерган Фармасьютикалз Ирландия/

Allergan Pharmaceuticals Ирландия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности/местонахождение заявителя и/или представителя заявителя

Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Майо, F28 AW83, Ирландия/

Castlebar Road, Westport, Co.Mayo, F28 AW83, Ирландия.