Комбіган краплі очні флакон-крапельниця 5 мл 1 шт

Фармакодинаміка. комбіган - комбінований лікарський засіб, до складу якого входять 2 діючі речовини: Бримонідин - адреноміметик, стимулюючий α2-адренорецептори, і тимолол - блокатор β-адренорецепторів. обидва активних речовини знижують високий внутрішньоочний тиск (вгд) за рахунок об'єднаного взаємодії, приводячи до значно більш вираженого гіпотензивним ефекту в порівнянні з ефективністю кожного з компонентів окремо.

Бримонідин - агоніст α ₂ -адренергических рецепторів, причому він характеризується в 1000 разів більшою селективністю по відношенню до α ₂ -адренорецепторів, в порівнянні з α ₁ -адренорецепторами. Селективність виражається у відсутності мідріазу і вазоконстрикції судин мікроциркуляторного русла. Гіпотензивну дію бримонідину забезпечується за рахунок зниження утворення внутрішньоочної рідини та підвищення її відтоку по увеосклеральному шляху.

Тимолол є неселективним блокатором β-адренорецепторів, не володіє внутрішньої симпатоміметичної і мембраностабілізуючої активності, не є прямим МІОКАРДІАЛЬНОГО депресантом. Тимолол знижує ВГД за рахунок зменшення утворення внутрішньоочної рідини. Точний механізм дії не встановлено, можливо, він пов'язаний з пригніченням синтезу цАМФ і викликається ендогенної стимуляцією β-адренергічних рецепторів.

Фармакокінетика. Середні значення C _max в плазмі крові бримонідину і тимололу після призначення препарату Комбіган становили 0,0327 і 0,406 нг / мл відповідно.

Бримонідин. При інстиляції 0,2% розчину в вигляді очних крапель концентрація бримонідину в плазмі крові дуже низька. Бримонідин в незначній мірі метаболізується в тканинах ока, зв'язок з білками плазми крові становить близько 29%. T _½ препарату після місцевого застосування в середньому становив близько 3 ч.

Основна частина препарату (близько 74% дози, яка абсорбувати в системний кровотік) виділяється нирками у вигляді метаболітів протягом 5 днів, в незміненому вигляді препарат в сечі не виявлено. У дослідженнях in vitro на клітинах печінки тварин і людини показано, що альдегідоксидазою і цитохром P450 в значній мірі включені в процес метаболізму. Таким чином, системне виведення визначається в першу чергу метаболізмом препарату в печінці.

Бримонідин утворює зворотний зв'язок з меланіном в тканинах ока без розвитку несприятливих ефектів. Накопичення не відбувається при відсутності меланіну.

Бримонідин не метаболізується в значній мірі в тканинах ока.

Тимолол. Після місцевого застосування 0,5% очних крапель пацієнтам, яким проводили хірургічне лікування катаракти, C _max тимолола в очної рідини була на рівні 898 нг / мл через годину після застосування. T _½ тимолола в плазмі крові становить близько 7 год. Тимолол незначною мірою зв'язується з білками плазми крові. Тимолол частково піддається метаболізму в печінці, виділяються активна речовина і його метаболіти нирками.

Відкритокутова глаукома. внутриглазная гіпертензія (при недостатній ефективності блокаторів β-адренорецепторів місцевого застосування).

Застосовують у дорослих, включаючи хворих похилого віку. місцево, по 1 краплі препарату комбіган закопують в кон'юнктивальний мішок ураженого ока 2 рази на добу з інтервалом 12 год.

Комбіган можна застосовувати разом з іншими офтальмологічними препаратами з метою зниження ВГД. Якщо застосовують 2 або більше препаратів, то необхідно робити 5-хвилинну перерву між инстилляциями.

Як і при застосуванні інших очних крапель, для зниження можливої системної абсорбції рекомендується короткочасне натискання на слізний мішок в місці його проекції у внутрішнього кута ока або змикання повік на 2 хв.

Це слід робити відразу після інстиляції кожної краплі з метою зменшення вираженості системних побічних ефектів і посилення місцевого дії.

Діти. Безпека і ефективність препарату для дітей не встановлені, тому їх застосовують в педіатричній практиці.

Підвищена чутливість до компонентів препарату.

Підвищена реактивність дихальних шляхів, включаючи астму та випадки бронхообструкції, в тому числі в анамнезі, тяжкі ХОЗЛ.

Синусова брадикардія, синдром дисфункції синусового вузла, AV-блокада II-III ступеня без імплантованого штучного водія ритму серця, серцева недостатність, кардіогенний шок.

Супутня терапія інгібіторами МАО, антидепресантами, що впливають на норадренергічну передачу (трициклічніантидепресанти та миансерин).

Найбільш частими побічними ефектами були гіперемія кон'юнктиви ока (близько 15% хворих) і відчуття печіння слизової оболонки ока (близько 11% хворих). в більшості випадків вираженість зазначених симптомів була слабкою, скасування терапії була необхідна лише в 3,4 і 0,5% випадків відповідно.

Повідомлялося про наступні побічні ефекти з урахуванням частоти виникнення: дуже часто (1/10); часто (1/100, 1/10); нечасто (1/1000, 1/100); рідко (1/10 000, 1/1000); дуже рідко (1/10 000).

З боку органу зору: дуже часто - гіперемія кон'юнктиви ока, відчуття печіння; часто - гостра палять або колючий біль, алергічний кон'юнктивіт, ерозія рогівки, поверхневий кератит, свербіж шкіри століття, фолікуліт кон'юнктиви, порушення зору, блефарит, епифора, сухість слизової оболонки ока, виділення з ока, біль, подразнення слизової оболонки ока, відчуття стороннього тіла , почервоніння шкіри повік; нечасто - зниження гостроти зору, набряк кон'юнктиви, фолікулярний кон'юнктивіт, алергічний блефарит, кон'юнктивіт, плаваючі преципітати в склоподібному тілі, астенопія, фотофобія, гіпертрофія папілярних м'язів очі, хворобливість століття, блідість кон'юнктиви, набряк рогівки, інфільтрати рогівки, розрив склоподібного тіла.

З боку психіки: часто - депресія.

З боку нервової системи: часто - сонливість, головний біль; нечасто - запаморочення, синкопе.

З боку серцево-судинної системи: часто - АГ; нечасто - застійна серцева недостатність, відчуття серцебиття, брадикардія, артеріальна гіпотензія.

З боку органів дихання: нечасто - риніт, сухість слизової оболонки носа.

З боку травної системи: часто - сухість слизової оболонки порожнини рота; нечасто - порушення смаку, нудота, діарея.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: часто - набряк повік, свербіж шкіри повік, почервоніння шкіри повік, почервоніння шкіри обличчя.

З боку імунної системи: нечасто - алергічний контактний дерматит.

Інші порушення: часто - астенічні стани.

З моменту застосування препарату Комбіган додатково повідомлялося про наступні побічні ефекти.

З боку органу зору: частота невідома - нечіткість зору, порушення гостроти зору.

З боку серцево-судинної системи: частота невідома - аритмія, брадикардія, тахікардія, артеріальна гіпотензія.

З боку шкіри: частота невідома - почервоніння шкіри обличчя.

Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні одного з діючих речовин, виникнення яких не виключається при застосуванні препарату Комбіган.

Бримонідин

З боку імунної системи: гіперчутливість, реакції шкіри (включаючи почервоніння шкіри, набряк обличчя, свербіж, висипи), вазодилатація.

З боку органу зору: ірит, іридоцикліт (передній увеїт), збліднення кон'юнктиви очі, набряк кон'юнктиви очі, світлобоязнь, кон'юнктивіт, міоз.

З боку психіки: безсоння.

З боку серцево-судинної системи: серцебиття / аритмія, тахікардія, втрата свідомості.

З боку органів дихання: запальні захворювання верхніх дихальних шляхів, задишка, сухість в носі.

З боку травної системи: шлунково-кишкові симптоми, зміна смаку.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: шкірні реакції, в тому числі почервоніння шкіри, набряк шкіри обличчя, свербіж, висип і вазодилатація.

Інші: системні алергічні реакції.

Тимолол. Подібно іншим місцевим офтальмологічним препаратів, препарат Комбіган (бримонідину тартрат / тимолол) потрапляє в системний кровотік. Абсорбція тимолола може викликати побічні ефекти, подібні відзначається при застосуванні інших блокаторів β-адренорецепторів системної дії. Частота системних побічних ефектів після місцевого застосування нижче, ніж при системному застосуванні.

При застосуванні офтальмологічних блокаторів β-адренорецепторів виявляли такі додаткові побічні реакції, потенційно існує можливість їх виникнення при застосуванні препарату Комбіган.

З боку імунної системи: системні алергічні реакції, в тому числі набряк Квінке, кропив'янка, локалізована і генералізована висипка, свербіж, анафілактичні реакції, системний червоний вовчак.

З боку ендокринної системи: гіпоглікемія, маскування симптомів гіпоглікемії у пацієнтів з цукровим діабетом.

З боку органу зору: ознаки та симптоми подразнення очей (відчуття печіння, гострого болю, свербіж, сльозотеча, почервоніння), блефарит, нечіткість зору, відчуття сухості очей, кератит, зниження чутливості рогівки, диплопія, птоз, розрив судинної оболонки (після фільтраційного хірургічного лікування), ерозія рогівки, цістоідний макулярної набряк, псевдопемфігоід, кон'юнктивіт.

З боку психіки / нервової системи: втрата свідомості, запаморочення, головний біль, безсоння, кошмарні сновидіння, втрата пам'яті, порушення мозкового кровообігу, посилення симптомів міастенії gravis, парестезія, ішемія головного мозку, зміна поведінки та психічні розлади, включаючи замішання, галюцинації, занепокоєння, дезорієнтацію, нервозність.

З боку органу слуху: дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, серцебиття, застійна серцева недостатність, біль у грудях, AV-блокада серця, серцева недостатність, блокада серця, зупинка серця, аритмія, ішемія головного мозку, інсульт, кульгавість, набряки, набряк легенів, погіршення стенокардії, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно, відчуття холоду в кінцівках, втрата свідомості.

З боку органів дихання: бронхоспазм (переважно у хворих з бронхоспастичними захворюваннями в анамнезі), задишка, кашель, дихальна недостатність, закладеність носа, інфекція верхніх дихальних шляхів.

З боку травної системи: діарея, дисгевзія, нудота, відчуття сухості в роті, диспепсія, блювання, біль в животі, анорексія.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: алопеція, псоріазоподібні висипання або загострення псоріазу, шкірні висипання.

З боку опорно-рухового апарату, сполучної і кісткової тканини: міалгія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: хвороба Пейроні, периферичні набряки.

З боку статевих органів: сексуальна дисфункція, зниження лібідо, ретроперитонеальний фіброз.

Інші: астенія / стомлюваність.

У постмаркетинговий період повідомлялося про наступні побічні реакції: запаморочення, нудота.

Під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів відзначали очні алергічні реакції (алергічний кон'юнктивіт і алергічний блефарит). алергічний кон'юнктивіт виявляли у 5,2% пацієнтів з типовим початком між 3-м і 9-м місяцем. всього 3,1% пацієнтів припинили приймати препарат. про алергічному блефариті повідомляли рідко - 1%. при виявленні алергічної реакції лікування препаратом комбіган слід припинити.

Як і всі офтальмологічні препарати, що застосовуються місцево, Комбіган може абсорбуватися системно. Не відмічено підвищення системної абсорбції окремих активних речовин. Через наявність β-адренергічного компонента, тимолола, виявляють такі ж типи побічних реакцій, що і при застосуванні системних блокаторів β-адренорецепторів. Частота виникнення системної побічної реакції при місцевому застосуванні нижче, ніж при системному застосуванні.

З обережністю застосовувати у пацієнтів з нижченаведеними типами розладів.

Серцеві розлади. Пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (наприклад ІХС, стенокардія Принцметала і серцева недостатність) і під час гіпотензивної терапії із застосуванням блокаторів β-адренорецепторів необхідно ретельно обстежити та розглянути можливість терапії лікарськими засобами з іншими діючими речовинами. Пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями необхідно обстежити щодо наявності ознак погіршення даних захворювань і побічних реакцій.

Через негативного впливу на тривалість проведення збудження блокатори β-адренорецепторів слід з обережністю призначати пацієнтам з блокадою серця першого ступеня.

Як і при застосуванні системних блокаторів β-адренорецепторів, в разі необхідності припинення терапії препаратом Комбіган у пацієнтів з ІХС лікування відміняють поступово, щоб уникнути розвитку порушень ритму серця, інфаркту міокарда і раптової смерті.

Судинні розлади. Пацієнтам з тяжкими порушеннями / розладами периферичного кровообігу (наприклад важкі форми хвороби Рейно або синдром Рейно) слід призначати лікування з обережністю.

Дихальні розлади. З обережністю застосовувати препарат Комбіган у пацієнтів з ХОЗЛ помірного / середнього ступеня (хронічний бронхіт, емфізема). Його слід застосовувати тільки в разі, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Дихальні порушення, в тому числі смерть через бронхоспазму, відзначали у хворих на бронхіальну астму після призначення деяких офтальмологічних блокаторів β-адренорецепторів.

Гіпоглікемія / діабет. З обережністю застосовують блокатори β-адренорецепторів у пацієнтів, схильних до спонтанної гіпоглікемії, або з лабільним діабетом, оскільки блокатори β-блокатори можуть маскувати ознаки та симптоми гострої гіпоглікемії.

Гіпертиреоз. Блокатори β-блокатори можуть маскувати ознаки та симптоми гіпертиреозу. З обережністю слід застосовувати препарат Комбіган у пацієнтів з метаболічним ацидозом і феохромоцитомою (без попереднього лікування).

Офтальмологічні захворювання. Офтальмологічні блокатори β-блокатори можуть викликати сухість очей. Слід з обережністю призначати пацієнтам із захворюваннями рогівки ока.

Відшарування сітківки ока. Повідомлялося про відшарування сітківки ока при застосуванні препаратів, що знижують накопичення внутрішньоочної рідини (наприклад тимолола), після фільтраційного хірургічного лікування глаукоми.

Препарат Комбіган не вивчалось у пацієнтів з закритокутовою глаукомою.

Про гіперчутливості уповільненої типу повідомлялося при застосуванні 0,2% розчину бримонідину тартрату, причому деякі з випадків були пов'язані з підвищеним ВГД.

Застосування з іншими блокаторами β-адренорецепторів. Вплив на ВГД або відомі ефекти системних блокаторів β-блокатори можуть посилюватися при застосуванні тимололу у пацієнтів, які вже приймають інший системний блокатор β-адренорецепторів. Слід ретельно контролювати реакцію на лікування у даних пацієнтів. Застосування двох місцевих блокаторів β-блокаторів не рекомендується.

Анафілактичні реакції. На тлі лікування препаратом групи блокаторів β-адренорецепторів у хворих з атопією або складними анафілактичні реакції на різні алергени в анамнезі можливе посилення реакції при повторному введенні таких алергенів і відсутність ефекту від введення адреналіну в звичайних дозах.

Анестезія. Офтальмологічні блокатори β-блокатори можуть блокувати ефект бета-агоністів, наприклад адреналіну. Необхідно попередити лікаря-анестезіолога про застосування препарату Комбіган перед майбутньою операцією.

Печінкова / ниркова недостатність. З обережністю застосовують у хворих з печінковою / нирковою недостатністю. Застосування препарату у пацієнтів цієї групи недостатньо вивчено.

У хворих з тяжкими порушеннями функції нирок, які перебувають на гемодіалізі, лікування тимололом супроводжувалось вираженим зниженням артеріального тиску.

З обережністю призначають препарат Комбіган при одночасному застосуванні:

• рентгеноконтрастних препаратів, що містять йод, і при в / в введенні лідокаїну;
• блокаторів повільних кальцієвих каналів, гуанетидину, блокаторів β-адренорецепторів, антиаритмічнихпрепаратів (включаючи аміодарон), серцевихглікозидів або парасимпатоміметики в зв'язку з ризиком виникнення адитивної ефекту зниження артеріального тиску і / або розвитку брадикардії;
• лікарських засобів, що впливають на метаболізм і засвоєння циркулюючих катехоламінів.

Допоміжна речовина бензалконію хлорид, що міститься в препараті Комбіган, може викликати подразнення слизової оболонки очей. Перед інстиляцією Комбігана необхідно зняти контактні лінзи, знову їх можна одягнути через 15 хв.

Відомо, що бензалконіюхлорид знебарвлює м'які контактні лінзи. Слід уникати контакту з м'якими контактними лінзами. Для запобігання інфікування очей і забруднення очних крапель слід уникати контакту наконечника крапельниці з будь-якими поверхнями.

Після закінчення терміну придатності після відкриття флакона (28 діб) флакон-крапельницю рекомендується викинути, навіть якщо в ній міститься залишкова кількість препарату. Це необхідно для того, щоб запобігти небезпеці інфікування. На картонній упаковці рекомендується записувати дату відкриття флакона.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Комбіган має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. На тлі застосування препарату Комбіган можливі короткочасне порушення зору (нечіткість), розвиток слабкості та сонливості. У разі виникнення зазначеної симптоматики слід утриматися від видів діяльності, які потребують особливої уваги.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Контрольованих досліджень по вивченню застосування препарату Комбіган у вагітних не проводили. Тому протипоказано застосування препарату в період вагітності.

Тимолол проникає в грудне молоко. Застосування препарату в період годування груддю протипоказано.

Спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії препарату комбіган не проводили. проте слід враховувати можливість посилення ефекту лікарських засобів, що пригнічують ЦНС (барбітурати, похідні опію, седативні препарати, загальні анестетики) і алкоголю при одночасному застосуванні з препаратом комбіган.

При одночасному застосуванні офтальмологічних блокаторів β-адренорецепторів і адреналіну можливий розвиток мідріазу.

Блокатори β-блокатори можуть посилювати гіпоглікемічний ефект протидіабетичних препаратів. Вони також можуть маскувати ознаки та симптоми гіпоглікемії.

Гіпертензивна реакція на раптову відміну клонідину може посилитися на тлі застосування блокаторів β-адренорецепторів.

Можливе посилення системного ефекту блокаторів β-адренорецепторів (зниження ЧСС, депресія) при одночасному застосуванні з CYP 2D6 (хінідин, флуоксетин, пароксетин).

Одночасне застосування блокаторів β-адренорецепторів з лікарськими препаратами для загальної анестезії може приховувати компенсаторну тахікардію і підвищувати ризик гіпотензії, тому лікаря-анестезіолога необхідно попереджати про застосування пацієнтом препарату Комбіган.

З обережністю застосовувати препарат Комбіган одночасно з рентгеноконтрастними препаратами, що містять йод, і при в / в введенні лідокаїну.

Циметидин, гідралазин, етиловий спирт можуть підвищувати концентрацію тимололу в плазмі крові.

Трициклічні антидепресанти можуть знижувати гіпотензивну дію клонідину системного застосування. Невідомо, чи призведе до зниження внутрішньоочного тиску одночасне застосування цих агентів з Комбіганом.

Необхідно з обережністю застосовувати лікарські препарати, що впливають на метаболізм і засвоєння циркулюючих катехоламінів, хлопромазін, метилфенидата, резерпіну.

З обережністю призначати (або змінювати дозу) супутні препарати системної дії (незалежно від фармацевтичної форми), які можуть взаємодіяти з α-адренергічними агоністами або порушувати їх активність. Наприклад, агоністи або антагоністи адренорецепторів (ізопреналін, празозин).

Хоча спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії препарату Комбіган не проводили, існує теоретична можливість посилення адитивного ефекту зниження ВГД при застосуванні з простамідамі, простагландинами, інгібіторами карбоангідрази та пілокарпіном.

Супутнє застосування інгібіторів МАО протипоказано. Хворим, які отримували інгібітори МАО, лікування Комбіганом можна призначати через 14 днів після відміни інгібітора МАО.

Повідомлялося про потенціювання ефектів спільного застосування очних крапель, що містять тимолол, і блокаторів повільних кальцієвих каналів, гуанетидину або блокаторів β-адренорецепторів, антиаритмічнихпрепаратів (включаючи аміодарон), серцевихглікозидів або парасимпатоміметики, прийнятих всередину, що проявляється значним зниженням артеріального тиску і / або вираженою брадикардією . Після застосування бримонідину дуже рідко (1/10 000) повідомлялося про зниження артеріального тиску. У зв'язку з цим необхідно з обережністю застосовувати Комбіган з препаратами, які мають системне гіпотензивну дію.

Рідко повідомлялося про передозування препарату комбіган у людей. це не привело до виникнення побічних реакцій. лікування передозування включає підтримуючу і симптоматичну терапію. слід підтримувати дихання пацієнта.

Надходили повідомлення про випадкове передозування офтальмологічного розчину тимололу, що призвела до системних ефектів, подібних відзначається при застосуванні системних блокаторів β-адренорецепторів, таких як запаморочення, головний біль, задишка, брадикардія, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм і зупинка серця.

Бримонідин

Передозування при місцевому застосуванні. Виявляли випадки, які вже вказані в розділі Побічна дія.

Передозування при випадковому прийомі всередину. Отримано обмежена кількість інформації про випадковому передозуванні бримонідину у дорослих. Зафіксовано лише один випадок передозування, в результаті якого розвинулася артеріальна гіпотензія. Повідомлялося, що після закінчення епізоду гіпотензії зафіксована «рикошетне» АГ.

При передозуванні, викликаної препаратами групи α ₂ -адреноміметиків, повідомлялося про такі симптоми: зниження артеріального тиску, астенія, блювання, сонливість, седативний ефект, брадикардія, аритмія, міоз, апное, гіпотермія, пригнічення дихання, судоми.

Тимолол. Симптоми загальної передозування тимололу подібні відзначається при застосуванні системних блокаторів β-адренорецепторів: брадикардія, зниження артеріального тиску, бронхоспазм, головний біль, запаморочення, зупинка серця.

Тимолол повністю не виводиться при гемодіалізі.

В оригінальній упаковці в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C. термін зберігання препарату після першого відкриття флакона-крапельниці становить 28 діб.

діючі речовини: бримонідину тартрат, тимололу малеат;

1 мл розчину містить бримонідину тартрату 2,0 мг; тимололу малеату 6,8 мг (у перерахуванні на тимолол – 5,0 мг);

допоміжні речовини: бензалконію хлорид – 0,05 мг; натрію гідрофосфат, гептагідрат; натрію дигідрофосфат, моногідрат; кислота хлористоводнева або натрію гідроксид; вода очищена.

Краплі очні.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий зеленувато-жовтого кольору розчин.

Засоби, що застосовуються в офтальмології. Протиглаукомні засоби. Тимолол, комбінації.

Код АТХ. S01E D51.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Комбіган^® містить 2 діючі речовини: бримонідину тартрат та тимололу малеат. Обидві ці речовини знижують високий внутрішньоочний тиск (ВОТ) за рахунок поєднаної взаємодії, приводячи до значно більш вираженого гіпотензивного ефекту порівняно з ефективністю кожного з компонентів окремо. Комбіган^® швидко вступає в дію.

Бримонідину тартрат – агоніст альфа2-адренергічних рецепторів, причому він характеризується в 1000 разів більшою селективністю по відношенню до альфа2-адренорецепторів порівняно з альфа1-адренорецепторами. Ця селективність виражається у відсутності мідріазу та вазоконстрикції судин мікроциркуляторного русла.

Вважається, що гіпотензивна дія бримонідину забезпечується за рахунок підвищення відтоку внутрішньоочної рідини по увеосклеральному шляху та зниження її утворення.

Тимолол є неселективним бета1- та бета2-адреноблокатором, що не чинить значущої прямої симпатоміметичної дії, не має прямого пригнічувального впливу на міокард та не виявляє мембраностабілізуючої активності. Тимолол знижує ВОТ за рахунок зменшення утворення внутрішньоочної рідини. Точний механізм дії не встановлений, можливо, він пов’язаний з пригніченням синтезу циклічного аденозин-монофосфату (цАМФ) і викликається ендогенною стимуляцією бета-адренергічних рецепторів.

Клінічна ефективність

За результатами трьох контрольованих подвійно сліпих клінічних досліджень застосування препарату Комбіган^® (двічі на день) призводить до клінічно достовірного додаткового зниження середньодобових показників ВОТ у порівнянні з таким при застосуванні тимололу (двічі на день) та бримонідину (двічі чи тричі на добу) окремо.

У дослідженні із залученням пацієнтів, у яких ВОТ був недостатньо контрольований після 3-тижневого підготовчого періоду із застосуванням будь-якого препарату, додаткове зниження середніх добових показників ВОТ на 4,5, 3,3 та 3,5 мм рт. ст. спостерігалось впродовж 3 місяців лікування із застосуванням препарату Комбіган^® (двічі на день щоденно), тимололу (двічі на день щоденно) та бримонідину (двічі на день) відповідно. Під час цього дослідження достовірне додаткове зниження ВОТ було продемонстровано тільки у порівнянні з бримонідином, а не з тимололом, проте позитивна тенденція помітна на всіх часових проміжках. Сумарний аналіз даних двох інших досліджень продемонстрував статистичну перевагу препарату Комбіган^® у порівнянні з тимололом.

Крім того, ефект зниження ВОТ після застосування препарату Комбіган^® був не нижчим від досягнутого при застосуванні суміжної терапії бримонідином та тимололом (обидва двічі на день).

Підтримання ефекту зниження ВОТ після застосування препарату Комбіган^® протягом 12 місяців було продемонстровано результатами подвійно сліпих досліджень.

Фармакокінетика

Концентрацію бримонідину та тимололу в плазмі здорових добровольців визначали у перехресному дослідженні з порівнянням ефективності кожного окремого препарату та Комбігану^®. Не було статистично достовірних відмінностей показників площ під кривою «концентрація–час» при застосуванні Комбігану^® та відповідному лікуванні окремими препаратами.

Середні значення максимальної концентрації у плазмі крові (Сmax) бримонідину і тимололу після застосування препарату Комбіган^® становили 0,0327 і 0,406 нг/мл відповідно.

Бримонідин.

При інстиляції 0,2 % розчину у вигляді очних крапель концентрація бримонідину в плазмі крові дуже низька. Бримонідин незначною мірою піддається метаболізму в тканинах ока, зв’язок з білками плазми крові становить приблизно 29 %. Період напіввиведення (T1/2) препарату після місцевого застосування у середньому становив приблизно 3 години. Після перорального застосування бримонідин добре абсорбується та швидко виводиться.

Основна частина препарату (приблизно 74 % дози, що всмокталася у системний кровотік) виводиться нирками у вигляді метаболітів протягом 5 днів, незмінений препарат у сечі не виявлений. Дослідження in vitro на клітинах печінки тварин і людини показали, що альдегідоксидаза і цитохром Р450 значною мірою включені у процес метаболізму. Отже, системне виведення визначається у першу чергу метаболізмом препарату в печінці. Бримонідин утворює зворотні зв’язки з меланіном у тканинах ока без розвитку несприятливих ефектів. Накопичення не відбувається у разі відсутності меланіну. Бримонідин не метаболізується значною мірою у тканинах ока.

Тимолол.

Після місцевого застосування 0,5 % крапель очних пацієнтам, які проходили хірургічне лікування катаракти, пікова концентрація тимололу в очній рідині була на рівні 898 нг/мл через 1 годину після застосування. Період напіввиведення (T1/2) тимололу в плазмі крові становить приблизно 7 годин. Тимолол незначною мірою зв’язується з білками плазми крові. Тимолол частково піддається метаболізму в печінці, виводиться активна речовина і її метаболіти нирками.

Доклінічні дані з безпеки

Очний та системний профілі безпеки окремих компонентів є добре вивченими. Доклінічні дані не виявили особливої небезпеки для людини у традиційних фармакологічних дослідженнях безпеки окремих компонентів, токсичності повторної дози, генотоксичності та карциногенності. Додаткові дослідження токсичності повторної дози із застосуванням препарату Комбіган^® показали відсутність небезпеки для людини.

Бримонідин

Бримонідину тартрат не виявляв тератогенного ефекту у тварин, проте призводив до викиднів у кролів та до зменшення постнатального росту у щурів при системних дозах, які приблизно в 37 та 134 рази відповідно вищі від тих, що вводились людям під час лікування.

Тимолол

У дослідженнях на тваринах бета-адреноблокатори показали здатність до зниження току пуповинної крові, зменшення росту плода, затримки осифікації та зростання випадків загибелі плода і новонароджених, проте за відсутності тератогенності. При застосуванні тимололу ембріотоксичність (резорбція) у кролів та фетотоксичність (затримка осифікації) у щурів були виявлені при застосуванні високих доз матері. Дослідження тератогенності на мишах, щурах та кролях при застосуванні пероральних доз тимололу, у 4200 разів вищих від щоденних доз препарату Комбіган^® для людини, показали відсутність уроджених аномалій.

Зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) у пацієнтів із хронічною відкритокутовою глаукомою та внутрішньоочною гіпертензією при недостатній ефективності бета-адреноблокаторів місцевого застосування.

- Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату.

- Підвищена реактивність дихальних шляхів, включаючи бронхіальну астму і випадки бронхообструкції, у тому числі в анамнезі, тяжкі хронічні обструктивні захворювання легенів.

- Синусова брадикардія, синдром дисфункції синусового вузла, атріовентрикулярна блокада, блокада ІІ–ІІІ ступенів без імплантованого штучного водія ритму серця, серцева недостатність, кардіогенний шок.

- Супутня терапія інгібіторами моноаміноксидази| (МАО), антидепресантами, що впливають на норадренергічну передачу (трициклічні антидепресанти і міазерин).

Спеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату Комбіган^® не проводили. Проте слід враховувати можливість посилення ефекту лікарських засобів, що пригнічують центральну нервову систему (алкоголь, барбітурати, похідні опію, седативні препарати або загальні анестетики), при одночасному застосуванні з препаратом Комбіган^®.

Повідомлялося про потенціювання ефектів одночасного застосування очних крапель, що містять тимолол, та блокаторів «повільних» кальцієвих каналів, бета-адреноблокаторів, антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон), серцевих глікозидів, парасимпатоміметиків або гуанетидину, що проявляються значним зниженням артеріального тиску та/або вираженою брадикардією. Також після застосування бримонідину в дуже рідкісних випадках (’язку з цим необхідно з обережністю застосовувати Комбіган^® з препаратами, що чинять системну гіпотензивну дію.

При одночасному застосуванні офтальмологічних бета-адреноблокаторів та адреналіну (епінефрин) можливий розвиток мідріазу.

Бета-адреноблокатори можуть посилювати гіпоглікемічний ефект антидіабетичних препаратів. Вони також можуть маскувати ознаки та симптоми гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіпертензивна реакція на раптову відміну клонідину може посилитися на тлі застосування бета-адреноблокаторів.

Можливе посилення системного ефекту бета-адреноблокаторів (зниження ЧСС, депресія) при одночасному застосуванні інгібіторів CYP2D6 (хінідин, флуоксетин, пароксетин) та тимололу.

Одночасне застосування бета-адреноблокаторів з лікарськими препаратами для загальної анестезії може приховувати компенсаторну тахікардію і підвищувати ризик артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»), тому лікаря-анестезіолога необхідно попереджати про застосування пацієнтом препарату Комбіган^®.

З обережністю застосовувати препарат Комбіган^® одночасно з рентгеноконтрастними препаратами, що містять йод, та при внутрішньовенному введенні лідокаїну.

Циметидин, гідралазин, етиловий спирт можуть підвищувати концентрацію тимололу в плазмі крові.

Необхідно з обережністю застосовувати лікарські препарати, що впливають на метаболізм і засвоєння циркулюючих катехоламінів, хлопромазину, метилфенідату, резерпіну, оскільки немає даних щодо циркулюючих катехоламінів після застосування Комбігану^®.

З обережністю призначати (або змінювати дозу) супутні препарати системної дії (незалежно від фармацевтичної форми), які можуть взаємодіяти з альфа-адренергічними агоністами або порушувати їхню активність, зокрема агоністи або антагоністи адренергічних рецепторів (ізопреналін, празозин).

Хоча спеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату Комбіган^® не проводили, існує теоретична можливість посилення адитивного ефекту зниження внутрішньоочного тиску при застосуванні з простамідами, простагландинами, інгібіторами карбоангідрази і пілокарпіном.

Бримонідин протипоказаний при супутньому прийомі інгібіторів МАО, а також при застосуванні антидепресантів, що впливають на норадренергічну нейротрансмісію (таких як трициклічні антидепресанти та міазерин). Хворим, які отримували інгібітори МАО, лікування препаратом Комбіган^® можна призначати через 14 днів після відміни інгібітора МАО.

Для запобігання інфікуванню очей та забрудненню очних крапель слід уникати контакту наконечника крапельниці з будь-якими поверхнями.

З боку органів зору.

Під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігалися очні алергічні реакції (алергічний кон’юнктивіт та алергічний блефарит). Алергічний кон’юнктивіт виявляли у 5,2 % пацієнтів з типовим початком між 3 та 9 місяцями. Загалом 3,1 % пацієнтів припинили застосовувати препарат. Про алергічний блефарит повідомляли рідко (® потрібно припинити.

Про гіперчутливість уповільненого типу повідомлялося при застосуванні 0,2 % розчину бримонідину тартрату, причому деякі з випадків були пов’язані з підвищеним внутрішньоочним тиском.

Системні ефекти.

Як і всі офтальмологічні препарати, що застосовуються місцево, Комбіган^® може абсорбуватися системно. Не спостерігається підвищення системної абсорбції окремих активних речовин. Через наявність бета-адренергічного компонента, тимололу, спостерігаються такі самі типи побічних реакцій, що й при застосуванні системних бета-адреноблокаторів. Частота виникнення системної побічної реакції при місцевому застосуванні була нижчою, ніж при системному застосуванні. Щодо зниження системної абсорбції див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Серцеві розлади.

Після лікування тимололом рідко повідомлялось про серцеві розлади, в т. ч. з летальним наслідком, пов’язаним із серцевою недостатністю. Пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (наприклад, ішемічна хвороба серця, стенокардія Принцметала і серцева недостатність) та під час гіпотензивної терапії із застосуванням бета-адреноблокаторів потрібно ретельно обстежити та розглянути можливість терапії лікарськими засобами з іншими діючими речовинами. Пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями слід обстежувати щодо наявності ознак погіршення цих захворювань та розвитку побічних реакцій.

Через негативний вплив на тривалість проведення збудження бета-адреноблокатори слід з обережністю призначати пацієнтам із блокадою серця першого ступеня.

Як і при застосуванні системних бета-адреноблокаторів, у разі необхідності припинення терапії препаратом Комбіган^® пацієнтам з ішемічною хворобою серця лікування відміняють поступово, щоб уникнути розвитку порушень ритму серця, інфаркту міокарда і раптового летального наслідку.

Судинні розлади.

Пацієнтам із тяжкими порушеннями периферичного кровообігу (наприклад, тяжкі форми хвороби Рейно або синдром Рейно) слід призначати лікування з обережністю.

Дихальні розлади.

Дихальні розлади, у тому числі летальний випадок через бронхоспазм, спостерігалися у пацієнтів, хворих на бронхіальну астму, після призначення деяких офтальмологічних бета-адреноблокаторів.

З обережністю застосовувати препарат Комбіган^® пацієнтам із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) помірного/середнього ступеня та застосовувати його лише у разі, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Гіпоглікемія/цукровий діабет.

З обережністю застосовувати бета-адреноблокатори пацієнтам, схильним до спонтанної гіпоглікемії, або пацієнтам із лабільним цукровим діабетом, оскільки бета-адреноблокатори можуть маскувати ознаки та симптоми гострої гіпоглікемії.

Гіпертиреоз.

Бета-адреноблокатори можуть маскувати ознаки та симптоми гіпертиреозу.

З обережністю застосовувати препарат Комбіган^® пацієнтам із метаболічним ацидозом та феохромоцитомою (без попереднього лікування).

Захворювання рогівки.

Офтальмологічні бета-адреноблокатори можуть спричинити сухість очей. Слід з обережністю призначати пацієнтам із захворюваннями рогівки ока.

Застосування з іншими бета-адреноблокаторами.

Вплив на внутрішньоочний тиск або відомі ефекти системних бета-адреноблокаторів можуть посилюватися у разі застосування тимололу пацієнтам, які вже приймають інший системний бета-адреноблокатор. Слід ретельно контролювати реакцію на лікування у таких пацієнтів. Застосування двох місцевих бета-адреноблокаторів не рекомендується.

Анафілактичні реакції.

На тлі лікування препаратом групи бета-адреноблокаторів у хворих з атопією або складними анафілактичними реакціями на різні алергени в анамнезі можливе збільшення реакції при повторному введенні таких алергенів та відсутність ефекту від введення адреналіну у звичайних дозах.

Відшарування сітківки ока.

Повідомлялося про відшарування сітківки ока при застосуванні препаратів, що знижують накопичення внутрішньоочної рідини (наприклад тимололу, ацетазоламіду), після фільтраційного хірургічного лікування глаукоми.

Анестезія.

Офтальмологічні бета-адреноблокатори можуть блокувати ефект бета-агоністів, наприклад адреналіну. Необхідно попередити лікаря-анестезіолога про застосування тимололу перед майбутньою операцією.

Бензалконію хлорид

Допоміжна речовина бензалконію хлорид, що міститься у препараті Комбіган^®, може спричиняти подразнення слизової оболонки очей, симптоми сухості очей і може впливати на сльозову плівка та поверхню рогівки при тривалому використанні. Перед інстиляцією Комбігану^® необхідно зняти контактні лінзи, знову їх можна одягнути через 15 хвилин.

Відомо, що бензалконію хлорид знебарвлює м’які контактні лінзи. Слід уникати контакту з м’якими контактними лінзами. Комбіган слід з обережністю застосовувати пацієнтам із сухим оком та пацієнтам, де рогівка може бути порушена. Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря при тривалому застосуванні.

Застосування препарату Комбіган^® пацієнтам із закритокутовою глаукомою не вивчалося.

Печінкова/ниркова недостатність.

Застосування препарату цій групі пацієнтів недостатньо вивчене, тому слід з обережністю застосовувати хворим із печінковою/нирковою недостатністю.

У хворих із тяжкими порушеннями функції нирок, які перебувають на гемодіалізі, лікування тимололом супроводжувалося вираженим зниженням артеріального тиску.

Фосфатний буфер

Комбіган містить фосфати, які в рідкісних випадках можуть спричинити появі плям на рогівці через накопичення кальцію під час лікування.

Контрольованих досліджень застосування препарату Комбіган^® вагітним не проводили, тому протипоказане застосування препарату у період вагітності.

Тимолол проникає у грудне молоко, тому застосування Комбігану^® у період годування груддю протипоказано.

Бримонідину тартрат

Відсутні відповідні дані щодо застосування бримонідину тартрату вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали токсичний вплив на репродуктивну систему при застосуванні високих доз матері. Потенційний ризик для людини невідомий.

Тимолол

Дослідження на тваринах показали токсичний вплив на репродуктивну систему при застосуванні доз, що є значно вищими за ті, що застосовуються у клінічній практиці.

Епідеміологічні дослідження не виявили впливу на появу дефектів розвитку, проте був продемонстрований ризик затримки внутрішньоутробного розвитку при застосуванні пероральних бета-адреноблокаторів. Крім того, ознаки та симптоми бета-блокади (такі як брадикардія, гіпотензія, ускладнення дихання та гіпоглікемія) спостерігалися у новонароджених при застосуванні бета-адреноблокаторів матерям до пологів. Якщо препарат Комбіган^® застосовується під час вагітності аж до моменту пологів, слід ретельно спостерігати за новонародженим у перші дні життя.

Годування груддю

Бримонідину тартрат

Невідомо, чи виділяється бримонідин у грудне молоко жінки, проте він виділяється в молоко у щурів в період лактації.

Тимолол

Бета-адреноблокатори виділяються у грудне молоко. Однак малоймовірно, що дози тимололу в очних краплях достатні для проникнення препарату у грудне молоко і для появи клінічних симптомів бета-блокади у дітей. Щодо зменшення системної абсорбції див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Комбіган^® не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Комбіган^® проявляє незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. На тлі застосування препарату Комбіган^® можливе короткочасне порушення зору (нечіткість), розвиток слабкості і сонливості, які погіршують швидкість реакцій. У разі виникнення вказаної симптоматики слід утриматися від видів діяльності, що потребують особливої уваги.

Рекомендовані дози для дорослих (в тому числі осіб літнього віку)

Рекомендована доза: по одній краплі препарату Комбіган^® в уражене око двічі на добу з інтервалом приблизно 12 годин. При застосуванні 2 або більше препаратів необхідно робити 5-хвилинну перерву між інстиляціями.

Як і при застосуванні інших очних крапель, для зниження можливої системної абсорбції рекомендується короткочасне натискання на слізний мішок у місці його проекції біля внутрішнього кута ока або зімкнення повік на 2 хвилини. Це слід робити відразу після інстиляції кожної краплі. Це може призвести до зниження системних побічних реакцій і посилення місцевої дії.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Комбіган^® дітям не встановлені, тому його не можна застосовувати у педіатричній практиці.

Рідко повідомлялося про передозування препаратом Комбіган^® у людей, що не призвело до виникнення побічних реакцій. Лікування передозування включає підтримуючу і симптоматичну терапію. Слід підтримувати дихання пацієнта.

Бримонідин

Передозування при місцевому застосуванні.

Спостерігалися випадки, які вже зазначені у розділі «Побічні реакції».

Передозування при випадковому прийомі внутрішньо (дорослі)

Наявна дуже обмежена інформація щодо випадкового передозування бримонідину у дорослих. Зафіксований лише один випадок передозування, у результаті якого спостерігалася артеріальна гіпотензія. Повідомлялося, що після епізоду артеріальної гіпотензії спостерігалася «рикошетна» гіпертензія.

При передозуванні, спричиненому препаратами групи альфа2-адреноміметиків, повідомлялося про такі симптоми: зниження артеріального тиску, астенія, блювання, сонливість, седативний ефект, брадикардія, аритмія, міоз, апное, гіпотонія, гіпотермія, пригнічення дихання, судоми.

Тимолол

Симптоми загального передозування тимололу подібні до тих, що спостерігаються при застосуванні системних бета-адреноблокаторів: брадикардія, зниження артеріального тиску, бронхоспазм, головний біль, запаморочення, зупинка серця.

Тимолол повністю не виводиться при гемодіалізі.

За даними 12-місячного клінічного дослідження найчастішими побічними ефектами були гіперемія кон’юнктиви ока (приблизно 15 % хворих) і відчуття печіння слизової оболонки ока (приблизно 11 % хворих). У більшості випадків вираженість вказаних симптомів була слабкою, відміна терапії була необхідна лише в 3,4 % і 0,5 % випадках відповідно.

Частота виникнення побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,

З боку органів зору:

дуже часто – гіперемія кон’юнктиви ока, відчуття печіння;

часто – гострий пекучий або колючий біль в оці, алергічний кон’юнктивіт, ерозія рогівки, поверхневий кератит, свербіж шкіри повікповік, фолікуліт кон’юнктиви, порушення зору, блефарит, епіфора, сухість слизової оболонки ока, виділення з ока, біль, подразнення слизової оболонки ока, відчуття стороннього предмета;

нечасто – зниження гостроти зору, набряк кон’юнктиви, фолікулярний кон’юнктивіт, алергічний блефарит, кон’юнктивіт, плаваючі преципітати у склистому тілі, астенопія, фотофобія, гіпертрофія папілярних м’язів ока, хворобливість повік, блідість кон’юнктиви, набряк рогівки, інфільтрати рогівки, розрив склистого тіла.

З боку психіки:

часто – депресія.

З боку нервової системи:

часто – сонливість, головний біль;

нечасто – запаморочення, синкопе.

З боку серцево-судинної системи:

часто – артеріальна гіпертензія;

нечасто – застійна серцева недостатність, розлади серцебиття.

З боку органів дихання:

нечасто – риніт, сухість слизової оболонки носа.

З боку шлунково-кишкового тракту:

часто| – сухість слизової порожнини рота;

нечасто – порушення смаку, нудота, діарея.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини:

часто – набряк повік, свербіж шкіри повік, еритема повіки;

нечасто – алергічний контактний дерматит.

Загальні порушення і порушення в місці введення:

часто – астенічні стани.

В постреєстраційний період препарату Комбіган^® додатково повідомлялося про нижчезазначені побічні ефекти:

З боку органів зору:

частота невідома – розмитість зору.

З боку серцево-судинної системи:

частота невідома – аритмія, брадикардія, тахікардія, артеріальна гіпотензія.

З боку шкіри:

частота невідома – почервоніння шкіри обличчя.

Побічні ефекти, що спостерігалися під час застосування однієї з діючих речовин, виникнення яких не виключається під час застосування препарату Комбіган^®:

Бримонідин

З боку органів зору: ірит, іридоцикліт (передній увеїт), міоз.

З боку психіки: безсоння.

З боку органів дихання: запальні захворювання верхніх дихальних шляхів, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові симптоми.

Загальні порушення і порушення в місці введення: системні алергічні реакції.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: шкірні реакції, у тому числі почервоніння шкіри, набряк шкіри обличчя, свербіж, висипання та вазодилатація.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

У разі застосування бримонідину у комплексі з іншими препаратами для лікування уродженої глаукоми повідомлялось про такі симптоми передозування бримонідину, як непритомність, млявість, сонливість, артеріальна гіпотензія, гіпотонія, брадикардія, гіпотермія, ціаноз, блідість, пригнічення дихання та апное у новонароджених та дітей віком до 2 років, яким застосовували бримонідин.

Повідомлялося про високу частоту та тяжкі ступені сонливості у дітей віком від 2 років, особливо у дітей 2–7 років та дітей із масою тіла ≤ 20 кг.

Тимолол

Подібно до інших місцевих офтальмологічних препаратів, препарат Комбіган^® (бримонідину тартрат/ тимолол) потрапляє у системний кровотік. Абсорбція тимололу може спричинити побічні ефекти, подібні до тих, що спостерігаються у разі застосування інших бета-адреноблокаторів системної дії. Частота системних побічних ефектів після місцевого застосування нижча, ніж при системному застосуванні.

При застосуванні офтальмологічних бета-адреноблокаторів спостерігалися додаткові побічні реакції, і потенційно існує можливість їх виникнення при застосуванні препарату Комбіган^®:

З боку імунної системи: системні алергічні реакції, у тому числі набряк Квінке, кропив’янка, локалізований та генералізований висип, свербіж, анафілактичні реакції, системний червоний вовчак.

З боку ендокринної системи: гіпоглікемія, маскування симптомів гіпоглікемії у пацієнтів, хворих на цукровий діабет.

З боку психіки/ нервової системи: втрата свідомості, запаморочення, головний біль, безсоння, кошмарні сновидіння, втрата пам’яті, інсульт, погіршення симптомів міастенії гравіс, парестезія, ішемія головного мозку, галюцинації, зміна поведінки і психічні розлади, включаючи збентеження, галюцинації, неспокій, дезорієнтацію, нервозність.

З боку органів зору: ознаки ти симптоми подразнення очей (відчуття печіння, гострого болю, свербіж, сльозотеча, почервоніння), блефарит, розмитість зору, відчуття сухості очей, кератит, зниження чутливості рогівки, диплопія, птоз, розрив судинної оболонки (після фільтраційного хірургічного лікування), ерозія рогівки, цистоїдний макулярний набряк, псевдопемфігоїд, кон’юнктивіт.

З боку органів слуху: дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, серцебиття, застійна серцева недостатність, біль у грудях, атріовентрикулярна блокада серця, серцева недостатність, блокада серця, зупинка серця, аритмія, ішемія головного мозку, інсульт, переміжна кульгавість, набряки, набряк легенів, погіршення стенокардії, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно, похолодніння кінцівок, втрата свідомості.

З боку органів дихання: бронхоспазм (переважно у хворих з бронхоспастичними захворюваннями в анамнезі), задишка, кашель, дихальна недостатність, закладеність носа, інфекція верхніх дихальних шляхів.

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, дисгевзія, нудота, відчуття сухості у роті, диспепсія, блювання, біль у животі, анорексія.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: алопеція, псоріазоподібні висипання або загострення псоріазу, шкірні висипання.

З боку опорно-рухового апарату, сполучної і кісткової тканини: міалгія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: хвороба Пейроні, периферичні набряки.

З боку статевих органів: статева дисфункція, зниження лібідо, ретроперитонеальний фіброз.

Загальні порушення і порушення в місці введення: астенія/підвищена втомлюваність.

Побічні реакції на краплі очні, які містять фосфати.

Дуже рідко повідомлялося про випадки кальцифікації рогівки, пов’язаної із застосуванням очних крапель, які містять фосфати, у пацієнтів зі значно пошкодженою рогівкою.

1 рік 9 місяців.

Термін зберігання препарату після першого розкриття флакона-крапельниці становить 28 діб.

Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 5 мл препарату у флаконі-крапельниці з поліетилену низької щільності місткістю 10 мл, закупореному кришкою з ударостійкого полістиролу. По 1 або 3 флакони-крапельниці разом з інструкцією для медичного застосування в картонній упаковці.

За рецептом.

Виробник/заявник

Аллерган Фармасьютікалз Ірландія/

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності/місцезнаходження заявника та/або представника заявника

Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Майо, F28 AW83, Ірландія/

Castlebar Road, Westport, Co.Mayo, F28 AW83, Ireland.