Комбисарт таблетки покрытые пленочной оболочкой по 5 мг/160 мг 3 блистера по 10 шт

Фармакодинамика. комбисарт содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля ад у пациентов с эссенциальной аг: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан  к классу антагонистов рецепторов ангиотензина (ара) іі. комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект и снижает ад в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает снижение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения препарата в терапевтических дозах пациентам с АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы крови без изменений фильтрующейся фракции или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на максимальную скорость нарастания давления в левом желудочке (dP/dt) или на конечное диастолическое АД, или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах даже при сочетанном введении с блокаторами β-адренорецепторов.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечают.

Наблюдали позитивные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографически.

Валсартан. Валсартан является активным, мощным и специфическим АРА ІІ, который предназначен для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые редко распространены и ответственны за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ₁-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ₁-рецепторов и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сходство с АТ₁-рецепторами, чем с АТ₂-рецепторами.

Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который преобразует ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение АРА II, как правило, не сопровождается кашлем. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Применение препарата пациентам с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после применения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 ч.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект, как правило, достигается в течение 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к возобновлению АГ или к другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II–IV класса по NYHA). Более значимый эффект достигался у пациентов, не применявших ингибиторы АПФ (иАПФ) или блокаторы β-адренорецепторов. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 ч.

Фармакокинетика

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин. Всасывание. После внутреннего применения амлодипина в терапевтических дозах отдельно С_max в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг массы тела. У пациентов с эссенциальной АГ приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное с T_½ приблизительно 30–50 ч. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан. Всасывание. После приема препарата внутрь С_max валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме крови — время), приблизительно на 40%, а С_max — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для участников группы, принимавших препарат натощак, и группы пациентов, применявших препарат после еды. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.  Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях не интенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбумином в сыворотке крови.

Биотрансформация. Валсартан  в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (T_½a 1 ч и Т_½b примерно 9 ч). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (≈83% дозы) и мочой (≈13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — приблизительно 0,62 л/ч (≈30% общего клиренса). T_½ валсартана — 6 ч.

Валсартан/амлодипин. После перорального применения лекарственного средства Комбисарт С_max валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания препарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при применении в отдельных таблетках.

Особые популяции

Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Время достижения С_max амлодипина в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов младшего и лиц пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и удлинению T_½. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо придерживаться осторожности при повышении дозы.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Относительно соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечали.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. У пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция валсартана (определена по значениям AUC) в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациентам с заболеваниями печени необходима осторожность при применении препарата.

Эссенциальная аг у взрослых пациентов, ад которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.

Пациенты, у которых ад неадекватно контролируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию лекарственным препаратом комбисарт. рекомендованная доза — 1 таблетка в сутки. таблетки комбисарт можно принимать независимо от приема пищи. рекомендуется принимать комбисарт, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Комбисарт, который содержит такие же дозы компонентов.

Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы по компонентам (то есть по амплодипину и валсартану). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза препарата Комбисарт — 2 таблетки по 5 мг/160 мг или 1 таблетка по 10 мг/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозирование для пациентов отдельных групп

Нарушение функции почек. Лекарственное средство Комбисарт противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести рекомендуется контролировать уровни  калия и креатинина в крови.

Одновременное применение лекарственного средства Комбисарт с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60 мг/мин/1,73 м²).

Сахарный диабет. Одновременное применение лекарственного средства Комбисарт с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени. Лекарственное средство Комбисарт противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять Комбисарт пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Рекомендации по дозированию амлодипина пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные схемы дозирования.

Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Педиатрические популяции. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Комбисарт у детей (в возрасте до 18 лет) не исследованы. Данные отсутствуют.

Повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или к  любому из вспомогательных веществ препарата.

Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.

Тяжелые нарушения функции почек (СКФ 30 мг/мин/1,73 м²); также препарат противопоказан пациентам, находящимся на диализе.

Одновременное применение АРА, включая валсартан, или иАПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ 60 мг/мин/1,73 м²).

Беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Тяжелая гипотензия.

Шок (включая кардиогенный шок).

Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Во время применения препарата возможно возникновение следующих побочных реакций:

• со стороны иммунной системы: гиперчувствительность;
• со стороны органа зрения: нарушения зрения, ослабление зрения;
• со стороны психики: возбуждение;
• со стороны нервной системы: головная боль, нарушение координации, головокружение, сонливость, постуральноe головокружение, парестезия;
• со стороны органа слуха и лабиринта: головокружение, шум в ушах;
• со стороны сердца: тахикардия, ощущение сердцебиения, обморок;
• со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия;
• со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле и гортани;
• со стороны питания и метаболизма: гипокалиемия, анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия;
• со стороны пищеварительного тракта: абдоминальный дискомфорт и боль в верхней части живота, запор, диарея, тошнота, сухость во рту;
• со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема, повышенная потливость, крапивница, экзантема, зуд;
• со стороны костно-мышечной системы: припухлость суставов, боль в спине, артралгия, мышечные судороги, ощущение тяжести;
• со стороны почек и мочевыделительной системы: ускоренное мочеиспускание, повышенное выделение мочи;
• со стороны репродуктивной системы: нарушение эректильной функции;
• общие нарушения: отеки, отек мягких тканей, отек лица, периферический отек, повышенная утомляемость, покраснение лица, приливы, астения, гиперемия;
• инфекции: назофарингит, грипп.

Дополнительная информация относительно комбинации

Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, применявших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с более низкой частотой, чем на фоне применения амлодипина отдельно.

Дополнительная информация относительно компонентов препарата

Нежелательные реакции, которые отмечались ранее при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать и при применении лекарственного средства Комбисарт, даже если они не отмечены в ходе проведения клинических исследований.

Побочные реакции, характерные для амлодипина

Рвота, тошнота, алопеция, диспепсия, диспноэ, ринит, гастрит, абдоминальная боль, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, импотенция, мочевые нарушения, увеличение частоты мочеиспускания, лейкопения, общее недомогание, шум в ушах, изменения настроения (включая беспокойство), миалгия, мышечные судороги, припухлость лодыжки, периферическая нейропатия, панкреатит, гепатит, тромбоцитопения, васкулит, аллергические реакции, ангионевротический отек, отек Квинке, мультиформная эритема, бессонница, депрессия, спутанность сознания, обморок, головокружение, сонливость, тремор, дисгевзия, гипостезия, нарушение зрения (включая диплопию), изменение окраски кожи, гипергидроз, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, фоточувствительность, увеличение/уменьшение массы тела, желтуха, крапивница, пурпура, экзантема, зуд; отмечены отдельные случаи экстрапирамидного синдрома, повышение уровня ферментов печени (обычно связанные с холестазом), боль в грудной клетке, ощущение сердцебиения, гипертония, аритмия, инфаркт миокарда (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий).

Побочные реакции, характерные для валсартана

Снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в плазме крови, повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в плазме крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатинина в плазме крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или оцк. у пациентов с неосложненной аг (0,4%) отмечали чрезмерную гипотензию. у пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (рас — с пониженным содержанием натрия и/или объемом и в случае применения диуретиков в высоких дозах), которые принимают блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. рекомендуется коррекция этого состояния перед применением лекарственного средства комбисарт или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии во время применения лекарственного средства Комбисарт пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести в/в инфузию физиологического р-ра. После стабилизации АД можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также предусмотреть частый контроль содержания калия.

Стеноз почечной артерии. Лекарственное средство Комбисарт следует применять с осторожностью для лечения АГ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.

Трансплантация почки. Опыт безопасного применения лекарственного средства Комбисарт у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени. Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с желчью. Т_½ амлодипина продлевается и показатель AUC выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации относительно дозировок не установлены. Особая осторожность необходима при применении лекарственного средства Комбисарт у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести  (СКФ 30 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется. При умеренных нарушениях почечных функций рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Одновременное применение АРА, включая валсартан, или иАПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ 60 мг/мин/1,73 м²).

Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать АРА II валсартан, поскольку их РАС нарушена в связи с основным заболеванием.

Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка возникали у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе иАПФ. Применение лекарственного средства Комбисарт следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность/состояние после перенесенного инфаркта миокарда. Вследствие угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У лиц с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности РААС, применение иАПФ и АРА вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) ОПН и/или смерти. Подобные результаты отмечали при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных случаев.

Стеноз аорты и митрального клапана. Как и при лечении другими вазодилататорами, особую осторожность следует соблюдать пациентам, у которых констатирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты невысокой степени.

Двойная блокада РААС. Существуют данные, что сочетанное применение иАПФ, АРА или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения иАПФ, АРА или алискирена.

Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентрации электролитов и АД. Не следует сочетанно применять иАПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение лекарственного средства Комбисарт не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме АГ.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции иАПФ в I триместр беременности не были убедительными; однако незначительный рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований АРА II отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса.

Пременение АРА II во II и III триместр, как известно, приводит к токсическому влиянию на плод человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

В случае если АРА II применяли начиная со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ почек и костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРАII, должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью. Поскольку информация о применении лекарственного средства Комбисарт в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность. Клинических исследований влияния на фертильность не проводили.

Дети. Исследование лечения этим лекарственным средством детей (в возрасте до 18 лет) не проводилось. Поэтому до получения более полной информации Комбисарт не рекомендуется применять у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. У пациентов, применяющих лекарственное средство Комбисарт, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Межлекарственные взаимодействия. исследований межлекарственных взаимодействий препарата комбисарт с другими лекарственными средствами не проводили.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых требуется внимательность

Другие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например блокаторы α-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление нежелательных гипотензивных явлений (например трициклические антидепрессанты, блокаторы α-адренорецепторов, применяющиеся для лечения при доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может быть повышена, что приведет к усилению выраженности гипотензивного эффекта.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимательность

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного влияния амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обычный (Hypericum perforatum). Нет исследований относительно влияния индукторов CYP 3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP 3A4.

Симвастатин. Многократное применение доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендовано снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, принимающих амлодипин.

Дантролен (инфузии). Из-за риска возникновения гиперкалиемии рекомендуется избегать сочетанного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимательность

Другие. Амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. При одновременном применении лития с иАПФ или АРА II, включая валсартан, отмечали обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсичности. Одновременное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при сочетанном применении с Комбисартом и диуретиками.

Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, солевые заменители, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия. Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в сочетании с валсартаном, следует предусмотреть регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых требуется внимательность

НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (3 г/сут) и неселективные НПВП. При одновременном применении АРА II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также одновременное применение АРА II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и уровня калия в сыворотке крови.

Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир)

Валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Одновременное применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, иАПФ или алискиреном. Двойная блокада РААС при комбинированном применении иАПФ, АРА или алискирена приводит к повышению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому одновременное применение АРА, включая валсартан, или иАПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ 60 мг/мин/1,73 м²).

Другие. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Симптомы. до настоящего времени отсутствует опыт передозировки лекарственного средства комбисарт. основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. имеются данные о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.

Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой лекарственного средства Комбисарт, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей пациента, внимание к объему циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение кальция глюконата.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

При температуре не выше 25 °с.

Действующие вещества: амлодипин, валсартан;

1 таблетка по 5 мг/160 мг содержит: амлодипина бесилата 6,94 мг, что соответствует 5 мг амлодипина, валсартана 160 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Yellow (гипромелоза (гидрокси-пропилметилцеллюлоза), лактоза, моногидрат, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), железа оксид желтый (Е 172));

Или

Действующие вещества: амлодипин, валсартан;

1 таблетка по 10 мг/160 мг содержит: амлодипина бесилата 13,87 мг, что соответствует 10 мг амлодипина, валсартана 160 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Pink (гипромелоза (гидрокси-пропилметилцеллюлоза), лактоза, моногидрат, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), железа оксид красный (Е 172))

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 5 мг/160 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, светлого коричневато-желтого цвета;

Таблетки 10 мг/160 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II

Код АТХ C09D B01

Фармакодинамика

Комбисарт содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II Комбинация этих ингредиентов обладает аддитивным антигипертензивным эффектом и снижает артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности

Амлодипин

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связи Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях пациента лежа и стоя Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии

Как и в случае применения других блокаторов кальциевых каналов, измерение гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или на объем левого желудочка В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах даже при совместном введении с бета-блокаторами

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости При применении амлодипина в комбинации с бета-адренорецепторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменения показателей электрокардиограммы не отмечаются

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически

Валсартон

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для применения внутрь Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина II Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (приблизительно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами

Валсартан не подавляет АПФ, известен также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин Учитывая отсутствие влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем Из исследований, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, известно, что частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р 0,05) у пациентов, лечившихся валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7, 9% соответственно) У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ, развивался сухой кашель При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р 0,05 ) Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса

У большинства пациентов после приема внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 часов

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям

Установлено, что Валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IY) Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-адренорецепторов Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда

Валсартан/амлодипин

Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение АД во всем интервале терапевтических доз Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов

Фармакокинетика

Линейность

Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики

Амлодипин

Всасывание После перорального применения терапевтических доз амлодипина максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 6–12 часов Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80% Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина

Распределение Объем распределения составляет примерно 21 л/кг У пациентов с эссенциальной гипертензией примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы

Биотрансформация Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов

Вывод Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30-50 часов Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного применения в течение 7–8 дней 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой

Валсартон

Всасывание После приема препарата внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 часов Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%

Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме – время), примерно на 40%, а Сmax – на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, принимавшей препарат после еды Снижение AUC не сопровождается клинически значимым понижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи

Деление Равновесный объем распределения валсартана после введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно Валсартан хорошо связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с сывороточным альбумином

Биотрансформация Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который является фармакологически неактивным

Вывод Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (время полувыведения Т1/2a 1 час и Т1/2b примерно 9 часов) Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы) После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс – примерно 0,62 л/ч (приблизительно 30% общего клиренса) Период полувыведения валсартана – 6 часов

Валсартан/амлодипин

После перорального применения лекарственного средства комбисарт Сmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигаются за 3 и 6–8 часов соответственно Скорость и степень всасывания препарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их назначении в качестве монопрепаратов

Особые популяции

Дети

Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов помладше и пациентов пожилого возраста У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения Средняя системная AUC валсартана у пожилых людей на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы

Почечная недостаточность

Нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина Относительно валсартана, почечный клиренс которого составляет лишь 30% от общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и его системной экспозицией не отмечалось

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40–60% В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определена по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела) Пациенты, страдающие заболеваниями печени, должны быть осторожными при применении препарата

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не регулируется монотерапией амлодипином или валсартаном

· Повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства

· тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз

· тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 2); также препарат противопоказан пациентам, находящимся на диализе

· Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ 2)

· беременность или планирование беременности (см раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

· Тяжелая гипотензия

· шок (включая кардиогенный шок)

· обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени)

· Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Межлекарственные взаимодействия

Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Комбисарт с другими лекарственными средствами не проводились

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными

Другие гипотензивные препараты

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызвать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивную диагноз

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Сопутствующее применение не рекомендовано

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными

Ингибиторы CYP3A4

Сопутствующее применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пациентов пожилого возраста Может быть необходимым клинический мониторинг и коррекция доз

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum))

При сопутствующем применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться Следовательно, следует контролировать АД и регулировать дозировку во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum )

Симвастатин

Многократное применение 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин

Дантролен (инфузии)

У животных отмечали летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий

Другие

Амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Сопутствующее применение не рекомендовано

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности Сопутствующее применение валсартана и лития не рекомендуется Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместном применении с комбисартом и диуретиками

Калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, содержащие калий солевые заменители или другие препараты, которые могут повышать уровень калия

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/день) и неселективные НПВП

При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир)

Валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного переносчика MRP2 Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном

Двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС Поэтому сопутствующее применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ 2)

Другие

При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4%) наблюдалась чрезмерная гипотензия У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови и при получении высоких доз диуретиков), принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникать симптоматическая гипотензия Рекомендуемая коррекция этого состояния перед применением лекарственного средства Комбисарт или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии

При возникновении артериальной гипотензии при применении лекарственного средства комбисарт пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физраствора После стабилизации АД можно продолжить лечение

Гиперкалиемия

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, содержащими калий солевыми заменителями или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др ), а также необходим частый контроль содержания калия

Стеноз почечной артерии

Лекарственное средство Комбисарт следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться

Трансплантация почки

Опыт безопасного применения лекарственного средства Комбисарт пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует

Нарушение функции печени

Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с желчью Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC (концентрация в плазме – время) повышается у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировкам не установлены Особая осторожность необходима при применении лекарственного средства Комбисарт пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря

Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м ² ) коррекция дозы не требуется При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови

Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ 2)

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена вследствие основного заболевания

Ангионевротический отек

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, что может привести к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, применявших валсартан Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) Применение лекарственного средства Комбисарт следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендовано

Сердечная недостаточность/состояние после перенесенного инфаркта миокарда

В результате угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функций почек У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина приводило к развитию олигурии и/или прогрессирующей азотии почечной недостаточности и смерти Подобные результаты отмечались при применении валсартана Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функции почек

В исследовании амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, однако не было значительной разницы сердечной недостаточности Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых и летальных исходов

Стеноз аорты и митрального клапана

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными, должны быть пациенты, у которых констатирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты невысокой степени

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН) Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена

Если двойная блокада абсолютно необходима, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и АД Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией

Не изучалось применение лекарственного средства Комбисарт пациентам с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует его применять

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть Если во время лечения этим подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными; однако небольшой рост риска исключать нельзя Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при использовании препаратов этого класса

Экспозиция АРАII во втором и третьем триместре, как известно, оказывает токсическое действие на плод у человека (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия)

Если АРАII применяли со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода

Младенцы, матери которых принимали АРАII, должны находиться под тщательным наблюдением развития артериальной гипотензии

Период кормления грудью

Амлодипин выводится в грудное молоко Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивается с интерквартальным диапазоном 3-7%, максимум 15% Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно

Поскольку информация о применении лекарственного средства Комбисарт в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей

Фертильность

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились

Валсартон

Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг/сут Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м ² (в расчетах использовали дозу 320 мг/сут для перорального приема пациентом с массой тела 60 кг)

Амлодипин

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов Клинических данных о воздействии амлодипина на фертильность недостаточно В одном из исследований на крысах были обнаружены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов

У пациентов, применяющих лекарственное средство Комбисарт, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами

Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головные боли, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться

Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию лекарственным средством Комбисарт Рекомендованная доза – 1 таблетка в сутки Комбисарт можно принимать независимо от приема пищи Рекомендуется принимать комбисарт, запивая его небольшим количеством воды

Пациентов, применяющих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Комбисарт, содержащий те же дозы компонентов

Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы по компонентам (т е амлодипину и валсартану) При клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию с фиксированными дозами

Максимальная суточная доза Комбисарта – 1 таблетка 5 мг/160 мг, или 1 таблетка 10 мг/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата – 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана)

Дозировка для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Лекарственное средство Комбисарт противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови

Сопутствующее применение лекарственного средства Комбисарт с алискиреном противопоказан пациентам с нарушениями функции почек (СКФ 2)

Сахарный диабет

Сопутствующее применение лекарственного средства Комбисарт с алискиреном противопоказан пациентам с сахарным диабетом

Нарушение функции печени

Лекарственное средство Комбисарт противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени С осторожностью следует применять Комбисарт пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени без холестаза максимальная рекомендованная доза составляет 80 мг валсартана

Рекомендации по дозировке амлодипина пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции печени на амлодипин или комбисарт необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Для пожилых пациентов рекомендованы обычные дозовые схемы

Следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата пациентам пожилого возраста

При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции печени на амлодипин или комбисарт необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Комбисарт детям (до 18 лет) не исследованы Данные отсутствуют

Дети Исследование лечения этим лекарственным средством детей (до 18 лет) не проводилось Поэтому для получения более полной информации Комбисарт не рекомендуется применять детям

Симптомы До настоящего времени отсутствует опыт передозировки лекарственным средством Комбисарт Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная гипотензия с головокружением Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, рефлекторной тахикардии Имеются данные о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода

Лечение Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение двух часов после приема амлодипина

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой лекарственным средством Комбисарт, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей пациента, внимание к объему циркулирующей жидкости и мочеиспусканию Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение глюконата кальция

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно

Побочные реакции, которые наблюдались наиболее часто или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение

При применении препарата возможно возникновение побочных реакций:

– со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой;

– со стороны иммунной системы: гиперчувствительность;

– со стороны органов зрения: нарушение зрения, ослабление зрения;

– со стороны психики: депрессия, тревога, бессонница/расстройства сна, перепады настроения, спутанность сознания;

– со стороны нервной системы: головная боль, нарушение координации, головокружение, постуральное головокружение, дисгевзия, экстрапирамидный синдром, гипертензия, парестезия, периферическая невропатия, невропатия, сонливость, обморок, тремор, гипестезия;

– со стороны органов слуха и лабиринта: головокружение, шум в ушах;

– со стороны сердца: тахикардия, сердцебиение, обморок; аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий), инфаркт миокарда;

– со стороны сосудистой системы: гиперемия, гипотония, ортостатическая гипотензия, васкулит;

– со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, фаринголарингеальная боль, ринит;

– со стороны питания и метаболизма: анорексия, гипокалиемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия;

– со стороны пищеварительной системы: абдоминальный дискомфорт и боли в верхних участках живота, изменение ритма дефекации, запор, диарея, тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, гастрит, панкреатит, гиперплазия десен;

– со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит, эритема, мультиформная эритема, экзантема, повышенная потливость, светочувствительность, зуд, пурпура, сыпь, обесцвечивание кожи, крапивница, эксфолиативный Квинк, токсический эпидермальный некролиз;

– со стороны костно-мышечной системы: припухлость суставов, боли в спине, артралгия, мышечные судороги, ощущение тяжести, боли в мышцах, припухлость голеностопного сустава;

– со стороны почек и мочевыделительной системы: увеличение уровня креатинина в крови, расстройство мочеиспускания, повышенное выделение мочи, никтурия, поллакурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек;

– со стороны репродуктивной системы: импотенция, нарушение эректильной функции, гинекомастия;

– со стороны гепатобилиарной системы: атипичные пробы функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови (в основном связано с холестазом), гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха;

– общие нарушения: отеки, отек лица, периферические отеки, боль, отек мягких тканей, астения, дискомфорт, недомогание, повышенная утомляемость, гиперемия, приливы, боль в груди, не связанная с сердцем;

– инфекции: назофарингит, грипп;

– исследование: увеличение уровня калия в крови, увеличение массы тела, уменьшение массы тела

Дополнительная информация о комбинации

Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, применявших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне амлодипина отдельно

Дополнительная информация о компонентах препарата

Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать при применении лекарственного средства Комбисарт, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период

Побочные реакции, характерные для амлодипина

Рвота, тошнота, алопеция, диспепсия, диспноэ, ринит, гастрит, абдоминальная боль, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, импотенция, мочевые нарушения, увеличение частоты мочеиспускания, лейкопения, общее недомогание, дыхание, миалгия, мышечные судороги, припухлость лодыжки, периферическая нейропатия, панкреатит, гепатит, тромбоцитопения, васкулит, аллергические реакции, ангионевротический отек, отек Квинке, мультиформная эритема, бессонница, депритомия, запоминание, дисгевзия, гипестезия, нарушение зрения (включая диплопию), изменение окраски кожи, гипергидроз, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, увеличение или уменьшение массы тела, желтуха, крапивница, пурпура, экзантема; отмечались частные случаи экстрапирамидного синдрома, повышение уровней ферментов печени (обычно связанные с холестазом), боль в грудной клетке, сердцебиение, гипертония, аритмия, инфаркт миокарда (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию)

Побочные реакции, характерные для валсартана

Снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь

2 года

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке

По рецепту

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД»

Адрес

04073, Украина, г Киев, ул Копыловская, 38

Web-сайт: www vitamin com ua