Ксеникал капсулы по 120 мг блистер 21 шт

Фармакодинамика. орлистат — мощный специфический ингибитор пищеварительных липаз, обладающий продолжительным эффектом. действует в просвете желудка и тонкого кишечника. терапевтический эффект заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры, поступающие с пищей в форме тг, и влиять на всасывание свободных жирных кислот и моноглицеридов. поскольку нерасщепленные тг не всасываются, уменьшается поступление калорий в организм, что приводит к уменьшению массы тела. препарат не поступает в системный кровоток. при приеме орлистата концентрация жира в каловых массах повышается через 24–48 ч после начала лечения и через 48–72 ч после отмены препарата возвращается к исходному уровню.

Фармакокинетика. Всасывание препарата в пищеварительном тракте минимально, после его приема внутрь в дозе 360 мг препарат в неизмененном виде в плазме крови не определяется, это означает, что концентрация его составляет менее 5 нг/мл. После приема препарата в терапевтических дозах выявить неизмененный орлистат в плазме крови удается лишь спорадически, при этом его концентрация крайне низкая (10 нг/мл, или 0,02 мкмоль). Не кумулирует в организме.

Распределение. Объем распределения препарата определить нельзя, поскольку он практически не всасывается в пищеварительном тракте. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальном количестве орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм. Согласно экспериментальным исследованиям метаболизм орлистата осуществляется главным образом на предсистемном уровне. Около 42% минимальной фракции препарата, которая поступает в системный кровоток у больных с ожирением, составляют два основных метаболита — M₁ и М₃. Молекулы М₁ и М₃ слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учетом низкой ингибирующей активности и низкой концентрации в плазме крови (в среднем 26 и 108 нг/мл соответственно) после приема препарата в терапевтических дозах эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение. В основном препарат выводится с калом — около 97% принятой дозы, причем 83% — в неизмененном виде. Суммарная почечная экскреция метаболитов и неизмененного орлистата составляет менее 2% принятой дозы. Полностью препарат выводится из организма (с калом и мочой) за 3–5 дней. Как орлистат, так и метаболиты М₁ и М₃ могут экскретироваться с желчью.

Фармакокинетика в особых популяциях. Концентрации орлистата и его метаболитов М₁ и М₃ в плазме крови у детей были такие же, как и у взрослых после получения соответствующей дозы препарата. Количество выделения жира с калом составляет 27% количества жира в пищевом рационе при приеме орлистата и 7% — при приеме плацебо.

Эффективность

Эффективность у больных ожирением. Клинические исследования продемонстрировали, что орлистат уменьшает массу тела более выраженно по сравнению с только диетой. Уменьшение массы тела отмечалось на протяжении 2 нед после начала лечения и длилось на протяжении 6–12 мес, даже у лиц, у которых не было ответа на применение только диеты. На протяжении 2 лет выявляли статистически достоверное снижение метаболических факторов риска, ассоциированных с ожирением. Кроме того, отмечалось существенное снижение жировых отложений по сравнению с плацебо. Орлистат также продемонстрировал эффективность в предотвращении повторного увеличения массы тела. При этом приблизительно у половины пациентов отмечали увеличение массы тела не более чем на 25% утраченной массы, приблизительно у половины пациентов не зафиксировано повторного увеличения массы тела или даже продолжалось ее уменьшение.

Эффективность у больных сахарным диабетом II типа. Клинические исследования, которые проводились на протяжении 6–12 мес, продемонстрировали, что у больных сахарным диабетом II типа с избыточной массой тела или с ожирением отмечали более существенное уменьшение массы тела по сравнению с только диетой. Уменьшение массы тела происходило в основном за счет сокращения жировых отложений. Несмотря на применение сахароснижающих средств, у больных зафиксирован недостаточный гликемический контроль до начала исследования, однако при применении орлистата отмечено статистически достоверное (и клинически значимое) улучшение гликемического контроля. У больных сахарным диабетом II типа уменьшение массы тела при лечении препаратом Ксеникал сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что послужило причиной необходимости снижения дозы пероральных сахароснижающих препаратов, а также сопровождалось уменьшением уровня инсулина и снижением резистентности к инсулину.

Предупреждение развития сахарного диабета II типа у пациентов с ожирением. Клиническое исследование, которое проводилось на протяжении 4 лет, продемонстрировало, что орлистат существенно снижает риск развития сахарного диабета II типа на 37% по сравнению с плацебо. У пациентов с начальным нарушением толерантности к глюкозе риск развития сахарного диабета уменьшился на 45%. Более существенное уменьшение массы тела отмечали в группе применения орлистата по сравнению с только диетой, длившееся на протяжении 4 лет исследования. У пациентов, получавших орлистат, отмечали существенное снижение метаболических факторов риска по сравнению с плацебо.

Эффективность у подростков с ожирением. В клиническом исследовании продолжительностью 1 год было продемонстрировано, что у подростков с повышенным индексом массы тела (ИМТ), которые получали орлистат, выявлено снижение ИМТ, существенное уменьшение жировых отложений и объема талии и бедер, а также уровня диастолического АД по сравнению с подростками, получавшими плацебо.

Продолжительная терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных с ожирением и имт ≥30 кг/м2 или у пациентов с избыточной массой тела и имт ≥28 кг/м2, в том числе при ассоциированных с ожирением факторах риска. лечение орлистатом необходимо прекратить через 12 нед в случае отсутствия уменьшения массы тела как минимум на 5% по сравнению с исходной.

Рекомендуемая доза орлистата для взрослых — по 1 капсуле (120 мг) с каждым основным приемом пищи (либо не позднее чем через 1 ч после еды). если прием пищи пропускают, то прием препарата также можно пропустить. пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую жиры в количестве не более 30% ее общей калорийности. суточный рацион необходимо распределять на три основных приема. повышение дозы орлистата свыше рекомендуемой (120 мг 3 раза в сутки) не усиливает его терапевтического эффекта. действие орлистата у лиц с заболеваниями печени или почек, а также у детей в возрасте младше 18 лет не изучено.

Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, повышенная чувствительность к орлистату или другим компонентам препарата, период кормления грудью, возраст до 18 лет.

В основном возникают со стороны пищеварительного тракта и обусловлены фармакологическим действием препарата (препятствование всасыванию жиров). часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством содержимого толстой кишки, императивные позывы к дефекации, стеаторея, учащение дефекации и недержание кала. как правило, указанные побочные эффекты слабо выражены и преходящи. они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 мес), причем у большинства больных однократно. вероятность развития этих реакций выше при большом количестве жира в пищевом рационе.

Обычно побочные явления со стороны ЖКТ умеренные и преходящие. Они, как правило, появляются в начале лечения (на протяжении первых 3 мес), у большинства пациентов выявляли лишь один эпизод.

Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10 000 до 1/1000) и очень редко (1/10 000), включая изолированные случаи.

Ниже приведены побочные реакции (первый год исследования), которые базируются на побочных явлениях, возникших с частотой 2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем плацебо, в клинических исследованиях продолжительностью 1 и 2 года:

Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль.

Со стороны органов дыхания и средостения: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ: очень часто — абдоминальная боль/дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством выделений, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкие испражнения, учащение дефекации; часто — боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкие испражнения, недержание кала, вздутие живота*, поражение зубов, поражение десен.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Нарушение обмена веществ: очень часто — гипогликемия*.

Инфекции: очень часто — грипп.

Общие нарушения: часто – слабость.

Со стороны репродуктивной система: часто — дисменорея.

Психические нарушения: часто — тревожные состояния.

*Лишь специфические побочные реакции, которые возникли с частотой 2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем плацебо, у пациентов с сахарным диабетом II типа.

У пациентов с сахарным диабетом II типа очень часто выявляли гипогликемию и часто — вздутие живота. Уменьшение массы тела вследствие применения препарата Ксеникал сопровождается улучшением метаболического контроля у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, при котором возможно снижение дозы гипогликемических средств (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В клинических исследованиях, которые длились 4 года, общая структура распределения побочных явлений была подобна таковой, о которой сообщалось в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны ЖКТ, которые возникли на протяжении первого года, уменьшалась с каждым годом на протяжении 4-летнего периода.

Опыт постмаркетингового применения

Лабораторные исследования: очень редко — повышение активности трансаминаз и ЩФ. При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышения международного нормализованного отношения (МНО).

ЖКТ: ректальные кровотечения, дивертикулит, панкреатит, холелитиаз, связь которых с применением препарата не установлена (частота возникновения неизвестна). Описаны отдельные, возможно, серьезные случаи развития гепатита (причинно-следственная связь с приемом орлистата или патофизиологические механизмы между гепатитом и лечением орлистатом не установлены).

Кожа и ее придатки: очень редко — буллезная сыпь.

Иммунная система: редко — зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксия.

Мочевыделительная система: оксалатная нефропатия.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) были сообщения о конвульсиях.

В длительных клинических исследованиях у большинства больных на фоне приема орлистата в течение 4 полных лет концентрация витаминов а, d, е, к и в-каротина в крови оставалась в пределах нормы. для обеспечения адекватного поступления всех питательных веществ можно назначить поливитамины.

В клинических исследованиях уменьшение массы тела при применении препарата Ксеникал было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом II типа, чем у пациентов без диабета. Во время применения орлистата необходим мониторинг лечения противодиабетическими препаратами.

Больным рекомендуется соблюдать диету.

Возможность возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ может увеличиваться, если Ксеникал принимают на фоне диеты, богатой жирами (например 2000 ккал/сут, из них более 30% в виде жиров, что составляет около 67 г жира). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приема. При употреблении пищи с высоким содержанием жира во время лечения орлистатом достоверность возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ может повышаться.

При применении препарата Ксеникал сообщалось о случаях ректального кровотечения. При возникновении тяжелых и/или постоянных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование.

Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предупреждения возможной неэффективности пероральной контрацепции, которая может возникнуть в случае тяжелой диареи.

Необходимо контролировать показатели коагуляции у пациентов, которые одновременно получают пероральные антикоагулянты.

Применение орлистата у пациентов с хроническим заболеванием почек и/или уменьшением объема межклеточной жидкости может сопровождаться гипероксалурией и оксалатной нефропатией.

Редко может возникать гипотиреоз. Механизм этого явления не доказан, однако может отмечаться снижение всасывания солей йода и/или левотироксина.

У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушить противосудорожную терапию путем уменьшения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог.

В фармакокинетическом исследовании пероральное применение амиодарона во время лечения орлистатом приводило к снижению системного влияния амиодарона и дизетиламиодарона на 25–30%. В связи с тем, что фармакокинетика амиодарона является комплексной, клиническое значение этого феномена неизвестно. Эффект от начала терапии орлистатом у пациентов, которые уже получают терапию амиодароном, не изучался. Потенциально возможно снижение клинической эффективности амиодарона.

Применение в период беременности и кормления грудью. Отсутсвуют клинические данные в отношении применения препарата Ксеникал у беременных. В исследованиях репродуктивной функции у животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата не наблюдалось. Однако с учетом отсутствия клинических данных Ксеникал не следует назначать беременным. Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому его не следует принимать во время кормления грудью.

Дети. Клинические исследования по применению препарата Ксеникал у детей в возрасте до 18 лет не проводились.

Циклоспорин. при одновременном приеме препарата ксеникал и циклоспорина отмечалось снижение плазменной концентрации циклоспорина. это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется. однако если невозможно избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина, рекомендуют чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, которые получают циклоспорин. концентрацию циклооспорина в плазме крови необходимо контролировать до момента ее стабилизации.

Акарбоза. Из-за отсутствия исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном приеме с препаратом Ксеникал варфарина или других антикоагулянтов необходимо контролировать показатели МНО.

Жирорастворимые витамины. При одновременном приеме с препаратом Ксеникал отмечали уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K и β-каротина. Если пациенту рекомендуются поливитамины, то их необходимо принимать не менее чем через 2 ч после приема препарата Ксеникал или перед сном.

Амиодарон. При одновременном применении препарата Ксеникал и амиодарона отмечали незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови. У пациентов, которые принимают амиодарон, клиническое значение этого явления не изучено, однако в некоторых случаях это может иметь клиническое значение. У пациентов, которые одновременно получают орлистат и амиодарон, рекомендуется усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (вальпроат, ламотригин) отмечали возникновение конвульсий. Причинная связь не установлена, однако состояние пациентов необходимо постоянно контролировать на предмет возможных изменений в частоте и/или тяжести конвульсий.

Гипотиреоз, соли йода, левотироксин. Редко возможно возникновение гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако может отмечаться снижение всасывания солей йода и/или левотироксина.

Отсутствие взаимодействия. В фармакокинетических исследованиях взаимодействия с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермином, сибутрамином, дигоксином, фенитоином, варфарином, оральными контрацептивами, алкоголем, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением не отмечали. Однако необходимо следить за показателями МНО при сопутствующей терапии орлистатом и варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.

Взаимодействие с пероральными контрацептивами и орлистатом не было продемонстрировано в исследованиях. Однако орлистат может опосредованно снижать эффективность пероральных контрацептивов и привести в отдельных случаях к беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных с ожирением одноразовый прием препарата в дозе 800 мг или его прием в дозе 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождался развитием выраженных побочных эффектов. кроме того, существуют данные о применении орлистата в дозе 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 мес. при передозировке орлистата рекомендуется наблюдать за состоянием пациента в течение 24 ч. по данным исследований, у человека и животных любой системный эффект, возможно, обусловленный липазоингибирующими свойствами орлистата, быстро обратим. при необходимости проводят симптоматическую терапию.

При температуре до 25 °с в сухом месте.

Действующее вещество: 1 капсула содержит 120 мг орлистата;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), натрия лаурилсульфат, повидон, тальк

Оболочка:Индиго (Е 132), титана диоксид (Е 171), желатин, чернила пищевые (железа диоксид черный, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, шеллак, пропиленгликоль).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, непрозрачные, бирюзового цвета, с маркировкой на корпусе «XENICAL 120». Содержимое капсул - гранулы от белого или почти белого цвета.

Средства с периферическим механизмом действия, применяемые при ожирении.

Код АТХ А08А В01.

Фармакологические.

Орлистат - мощный и специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, оказывает продолжительное действие. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентных соединений с активной сериновых участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, и влиять на свободные жирные кислоты, которые всасываются, и на моноглицериды.

В ходе исследований продолжительностью 2 года и исследования продолжительностью 4 года в группе пациентов, получавших орлистат, и в группе плацебо применяли гипокалорийную диету в сочетании с лечением.

Анализ совокупности данных пяти исследований продолжительностью два года, посвященных применению орлистата и гипокалорийной диеты, показал, что через 12 недель лечения 37% пациентов, получавших орлистат, и 19% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали снижение массы тела по крайней мере на 5% по сравнению с показателем перед началом лечения. Из массы этих лиц 49% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 40% пациентов, получавших плацебо в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Наоборот, из числа пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от исходного показателя, лишь 5% пациентов, получавших орлистат, и 2% пациентов, получавших плацебо в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. В общем через год лечения количество пациентов в процентах, которые принимали орлистат в дозе 120 мг и потеряли 10% массы тела или более, составляла 20% в группе пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг, по сравнению с 8% пациентов, принимавших плацебо. Средняя разница потери массы тела между пациентами, которые получали препарат, и пациентами, получавшими плацебо, составляла 3,2 кг.

Результаты клинического исследования «XENDOS» продолжительностью 4 года показали, что через 12 недель лечения 60% пациентов, получавших орлистат, и 35% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали потерю массы тела по крайней мере на 5% от показателя до начала лечения. Из массы этих лиц, 62% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 52% пациентов, получавших плацебо в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Наоборот, из числа пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от исходного показателя, лишь 5% пациентов, получавших орлистат, и 4% пациентов, получавших плацебо в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Через 1 год лечения 41% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 21% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ³ 10%, причем средняя разница между двумя группами составляла 4,4 кг. Через 4 года лечения 21% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 10% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ³ 10%, причем средняя разница между группами составила 2,7 кг.

В ходе исследования «XENDOS» количество пациентов, получавших орлистат или плацебо и потеряли массу тела по крайней мере на 5% через 12 недель лечения или на 10% в течение первого года лечения, была больше, чем в ходе пяти исследований продолжительностью 2 года. Причина такой разницы заключается в том, что 5 исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предварительного лечения с применением плацебо, в течение которого пациенты еще до начала основного курса лечения теряли в среднем 2,6 кг.

Результаты клинического исследования продолжительностью 4 года также позволили предположить, что потеря массы тела при лечении орлистатом ходе исследования замедляла развитие сахарного диабета 2 типа (суммарное количество случаев развития сахарного диабета 3,4% в группе орлистата по сравнению с 5,4% в группе плацебо). В подавляющем большинстве случаев сахарного диабета наблюдалась в подгруппе пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы перед началом лечения, причем доля таких пациентов составляла 21% от массы рандомизированных пациентов. Неизвестно, будут ли такие результаты положительное влияние на клинические последствия в отдаленной перспективе.

По результатам четырех исследований продолжительностью один год у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируется гипогликемическими средствами, количество респондентов (потеря массы тела ≥ 10 кг) в процентах составила 11,3% в группе орлистата и 4,5% в группе плацебо. У пациентов группы орлистата средняя разница по сравнению с группой плацебо по потере массы тела составляла от 1,83 до 3,06 кг, а средняя разница по сравнению с группой плацебо по снижению уровня HbA1c составляла от 0,18 до 0,55%. Не было продемонстрировано, что эффект снижения уровня HbA1c не зависит от снижения массы тела.

В ходе многоцентрового (США, Канада) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами 539 подростков с ожирением были рандомизированы в группы для получения или орлистата в дозе 120 мг (n = 357) или плацебо (n = 182) три раза в сутки в течение 52 недель в дополнение к гипокалорийной диеты и физических упражнений. Обе группы получали поливитаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) в конце исследования по сравнению с показателем перед началом лечения.

Результаты были существенно лучше в группе орлистата (разница ИМТ составила 0,86 кг / м ² в пользу орлистата). 9,5% пациентов, проходивших лечение орлистатом, по сравнению с 3,3% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ≥ 10% через 1 год лечения, причем средняя разница между двумя группами составляла 2,6 кг. Большая разница в потере массы между исследуемыми группами прослеживается благодаря группы пациентов с потерей массы тела ≥ 5% через 12 недель лечения орлистатом, на которых приходилось 19% начальной когорты исследования. Побочные эффекты, как правило, были такими же, как у взрослых. В то же время было зарегистрировано непонятно большее количество случаев переломов костей (6% по сравнению с 2,8% в группах орлистата и плацебо соответственно).

Фармакокинетика

Всасывания.

Исследование при участии добровольцев с нормальной массой тела и ожирением показали, что воздействие на уровень абсорбции минимальна. Через 8:00 после перорального применения препарата неизмененный орлистат в плазме крови определить не удалось, а это значит, что его концентрация ниже уровня 5 нг / моль.

В общем после применения терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме крови удавалось лишь спорадически, при этом концентрации его были крайне малы (

Распределение.

Объем распределения определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается и не оказывает системного фармакокинетики, которую можно определить. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм.

По данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется преимущественно в стенках желудочно-кишечного тракта. Примерно 42% от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию у больных ожирением, приходится на два основных метаболита - М1 и М3.

Молекулы М1 и М3 имеют открытое b-лактоновое кольцо и очень слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем орлистат). С учетом такой низкой ингибирующей активности и низких концентраций в плазме крови (в среднем 26 нг / мл и 108 нг / мл соответственно) после приема терапевтических доз эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Вывод.

Основным путем элиминации является выведение препарата, не впитался, с калом. С калом выводилось около 97% принятой дозы препарата, причем 83% - в неизмененном виде орлистата.

Кумулятивная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составила менее 2% принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) составляет 3-5 суток. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и метаболиты М1 и М3 могут подвергаться экскреции с желчью.

Терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных ожирением с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг / ^м2 или пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 28 кг / ^м2), в том числе тех, кто ассоциированные с ожирением факторы риска.

Лечение орлистатом следует прекратить за 12 недель при отсутствии снижения массы тела минимум на 5% по сравнению с начальной массой тела.

Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к действующему веществу или к любым другим компонентам препарата, период кормления грудью.

Циклоспорин.

При одновременном приеме препарата Ксеникал ^® и циклоспорина отмечалось снижение плазменных концентраций циклоспорина. Это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). Однако при невозможности избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина рекомендуют чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, получающих циклоспорин. Концентрацию циклоспорина в плазме крови необходимо мониторить до момента ее стабилизации.

Акарбоза.

При отсутствии исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.

Антикоагулянты для перорального приема.

При одновременном приеме с препаратом Ксеникал ^® варфарина или других антикоагулянтов необходимо мониторить показатели международного нормализованного отношения.

Жирорастворимые витамины.

При одновременном приеме с препаратом Ксеникал ^® отмечалось уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K. У подавляющего большинства пациентов, участвовавших в клинических исследованиях лечения орлистатом сроком до 4 полных лет, уровни витаминов А, D, E, K и бета каротина оставались в пределах нормального диапазона. Для забезепечення нормального питания пациентов, находящихся на диете для контроля массы тела, следует рекомендовать включать в рацион много фруктов и овощей и применять мультивитаминные добавки. Если пациенту рекомендовали поливитамины, то их следует принимать не менее чем через 2:00 после применения препарата Ксеникал ^® или перед сном.

Амиодарон.

При одновременном применении Ксеникал ^® и амиодарона единовременно наблюдалось незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови у ограниченного количества здоровых добровольцев. У пациентов, получающих амиодарон, клиническое значение этого явления непонятное, однако в некоторых случаях это может быть клинически значимым. У пациентов, которые одновременно получают орлистат и амиодарон, рекомендуется усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (вальпроат, ламотриджин) сообщалось о возникновении судорог. Причинная связь не установлена, однако пациентов необходимо мониторить относительно возможных изменений частоты и / или тяжести судорог.

Редко может возникать гипотиреоз и / или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказана, однако возможно снижение всасывания солей йода и / или левотироксина (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об отдельных случаях снижение эффективности антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных больных, антидепрессантов и антипсихотических средств (включая литий), что совпадало с началом терапии орлистатом у пациентов с хорошо контролируемым течением заболеваний. Именно поэтому следует тщательно рассмотреть все возможные последствия у таких пациентов, прежде чем начинать лечение орлистатом.

Отсутствие взаимодействия.

В фармакокинетических исследованиях с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермин, дигоксином, фенитоином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамин и алкоголем взаимодействия не отмечалось. Отсутствие этих взаимодействий была продемонстрирована в ходе специальных исследований взаимодействий лекарственных средств.

Взаимодействие с оральными контрацептивами и орлистатом ни была продемонстрирована в ходе специальных исследований взаимодействия. Однако орлистат может опосредованно снижать доступность пероральных контрацептивов, может привести в отдельных случаях к неожиданной беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

В клинических исследованиях снижение массы тела при применении препарата Ксеникал ^® было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, чем у пациентов без сахарного диабета. При применении орлистата необходимо мониторить лечения гипогликемическими лекарственными средствами.

Одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Больным следует рекомендовать придерживаться советов по диетического питания.

Возможность возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться, если Ксеникал ^® применяют на фоне питания, богатого жирами (например, при диете с расчетом 2000 ккал / сутки, более 30% составят калории жирового происхождения, составляет около 67 г жира ). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приема.

При применении препарата Ксеникал ^® сообщалось о случаях ректального кровотечения. При возникновении тяжелых и / или постоянных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование.

Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предупреждения неэффективности пероральной контрацепции, которая возможна в случае тяжелой диареи.

Необходимо следить за показателями коагуляции у пациентов, одновременно получающих пероральные антикоагулянты (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может сопровождаться гипероксалурия и оксалатной нефропатией, что иногда приводит к почечной недостаточности. Этот риск повышается у пациентов с хроническими заболеваниями почек и / или уменьшением объема циркулирующей жидкости.

Редко может возникать гипотиреоз и / или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказана, однако возможно снижение всасывания солей йода и / или левотироксина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушать баланс противосудорожной терапии вследствие уменьшения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может потенциально уменьшать всасывание антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов, а также негативно влиять на эффективность антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет клинических данных относительно применения орлистата беременным.

В исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, эмбриональное / фетальный развитие, роды или постнатальное развитие. Однако при отсутствии клинических данных Ксеникал ^® не следует назначать беременным женщинам.

Вывод орлистата с грудным молоком не изучали, поэтому его не следует применять в период кормления грудью.

Не влияет.

Рекомендуемая доза Ксеникал ^® для взрослых - по 1 капсуле 120 мг вместе с водой непосредственно перед приемом пищи во время каждого основного приема пищи или не позднее чем через 1:00 после еды. Если прием пищи пропущен или если пища не содержит жира, то применение препарата Ксеникал ^® можно пропустить.

Пациентам необходимо получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, которая содержит примерно 30% калорий в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное количество жиров, белков и углеводов следует распределять на 3 основных приема пищи.

Увеличение дозы препарата Ксеникал ^® более рекомендованную (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта. Применение орлистата сопровождается увеличением выделения жира с фекалиями через 24-48 часов после приема препарата. В течение 48-72 часов после прекращения лечения выделение жира с фекалиями конечно возвращается к уровню, который определялся перед применением препарата Ксеникал ^®.

Эффект применения препарата Ксеникал ^® у больных с нарушениями функции почек и / или печени, а также у детей и пациентов пожилого возраста не исследовался.

Дети.

Клинические исследования применения препарата Ксеникал ^® детям не проводились. Нет соответствующих показаний к применению препарата Ксеникал® у детей.

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных ожирением применения разовых доз 800 мг орлистата или многократное применение препарата по 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождалось появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у больных ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев.

В течение постмаркетингового наблюдения в большинстве случаев передозировки орлистата или сообщалось об отсутствии нежелательных явлений, или нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдались при применении препарата в терапевтических дозах.

В случае выраженного передозировки орлистата рекомендуется контролировать состояние пациента в течение 24 часов. По данным исследований с участием добровольцев и на животных, любой системный эффект, который можно было бы связать с липазы-ингибирующими свойствами орлистата, должен быстро проходить.

Клинические исследования.

Побочные эффекты препарата Ксеникал ^® в большинстве случаев проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта. Количество случаев побочных реакции уменьшается при дальнейшем лечении орлистатом.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 до

Ниже приведены побочные реакции (первый год исследования), возникшие с частотой> 2% и с распространенностью, на ≥ 1% больше, чем при приеме плацебо, во время клинических исследований продолжительностью 1 и 2 года.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - инфекции верхних дыхательных путей часто - инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе / дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов из кишечника (метеоризм) с некоторым количеством испражнений, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкий стул, маслянистые выделения, учащение дефекации; часто - боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкие стул, недержание кала, вздутие живота * поражения зубов, поражения десен.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто - гипогликемия *.

Инфекции и инвазии: часто - грипп.

Организм в целом: часто - слабость.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - дисменорея.

Психические расстройства: часто - тревожное состояние.

* Только специфические побочные реакции, которые возникли с частотой> 2% и с распространенностью на ≥1% больше, чем при приеме плацебо у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

В клинических исследованиях, которые длились 4 года, общая структура распределения побочных явлений была подобна той, которая сообщалась в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые возникли в течение первого года, уменьшалась с каждым годом в течение 4-летнего периода.

Опыт постмаркетингового применения (на основе спонтанных сообщений, частота неизвестна).

Лабораторные исследования: повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышение международного нормализованного отношения (МНО) и несбалансированности лечения антикоагулянтами, которые приводят к изменению параметров гемостаза.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: ректальное кровотечение, дивертикулит, панкреатит.

Со стороны кожи и ее придатков: буллезная сыпь.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, которая проявлялась зудом, высыпаниями, крапивницей, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксией.

Со стороны пищеварительной системы: холелитиаз, гепатит, может быть серьезным. Сообщалось об отдельных летальный исход или случаи, требующие трансплантации печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: оксалатных нефропатия, может привести к нарушению функции почек.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света.

Блистерная упаковка из ПВХ / ПЭ / ПВДХ / фольги алюминиевой или ПВХ / ПВДХ / фольги алюминиевой.

По 21 капсуле в блистере.

По 1 блистера (21 капсула) или по 2 блистера (42 капсулы), или по 4 блистера (84 капсулы) в картонной упаковке.

По рецепту.

Дельфарм Милано С.Р.Л.