Ксенікал капсули по 120 мг блістер 21 шт

Фармакодинаміка. орлістат - потужний специфічний інгібітор травних липаз, що володіє позитивним ефектом. діє в просвіті шлунка і тонкого кишечника. терапевтичний ефект полягає в утворенні ковалентного зв'язку з активним серинових ділянкою шлункової і панкреатичної ліпаз. інактивований фермент при цьому втрачає здатність розщеплювати жири, що надходять з їжею у формі тг, і впливати на всмоктування вільних жирних кислот і моногліцеридів. оскільки нерозщеплені тг не всмоктуються, зменшується надходження калорій в організм, що призводить до зменшення маси тіла. препарат не потрапляє в кровообіг. при прийомі орлистат концентрація жиру в калових масах підвищується через 24-48 год після початку лікування і через 48-72 годин після відміни препарату повертається до початкового рівня.

Фармакокінетика. Всмоктування препарату в шлунково-кишковому тракті мінімально, після його прийому всередину в дозі 360 мг препарат в незміненому вигляді в плазмі крові не визначається, це означає, що концентрація його становить менше 5 нг / мл. Після прийому препарату в терапевтичних дозах виявити незмінений орлістат в плазмі крові вдається лише спорадично, при цьому його концентрація вкрай низька (10 нг / мл, або 0,02 мкмоль). Чи не кумулює в організмі.

Розподіл. Обсяг розподілу препарату визначити не можна, оскільки він практично не всмоктується в травному тракті. In vitro орлістат більше ніж на 99% зв'язується з білками плазми крові (в основному з ліпопротеїнами та альбуміном). У мінімальній кількості орлістат може проникати в еритроцити.

Метаболізм. Згідно з експериментальними дослідженнями метаболізм орлістату здійснюється головним чином на передсистемного рівні. Близько 42% мінімальної фракції препарату, яка надходить в системний кровотік у хворих з ожирінням, складають два основних метаболіти - M ₁ і М _3. Молекули _М1 і _М3 слабо інгібують ліпазу (відповідно в 1000 і 2500 разів слабкіше, ніж орлістат). З урахуванням низької інгібуючої активності та низької концентрації в плазмі крові (в середньому 26 і 108 нг / мл відповідно) після прийому препарату в терапевтичних дозах ці метаболіти розглядаються як фармакологічно неактивні.

Виведення. В основному препарат виводиться з калом - близько 97% прийнятої дози, причому 83% - у незміненому вигляді. Сумарна ниркова екскреція метаболітів і незмінного орлістата становить менше 2% прийнятої дози. Повністю препарат виводиться з організму (з калом і сечею) за 3-5 днів. Як орлістат, так і метаболіти М ₁ і М ₃ можуть виділятись з жовчю.

Фармакокінетика в особливих популяціях. Концентрації орлістату і його метаболітів М ₁ і М ₃ в плазмі крові у дітей були такі ж, як і у дорослих після отримання відповідної дози препарату. Кількість виділення жиру з калом становить 27% кількості жиру в харчовому раціоні при прийомі орлистат і 7% - при прийомі плацебо.

ефективність

Ефективність у хворих на ожиріння. Клінічні дослідження продемонстрували, що орлістат зменшує масу тіла більш виражено в порівнянні з тільки дієтою. Зменшення маси тіла зазначалося, протягом 2 тижнів після початку лікування і тривало протягом 6-12 міс, навіть у осіб, у яких не було відповіді на застосування тільки дієти. Протягом 2 років виявляли статистично достовірне зниження метаболічних факторів ризику, асоційованих з ожирінням. Крім того, відзначалося істотне зниження жирових відкладень в порівнянні з плацебо. Орлістат також продемонстрував ефективність у запобіганні повторного збільшення маси тіла. При цьому приблизно у половини пацієнтів спостерігалося збільшення маси тіла не більше ніж на 25% втраченої маси, приблизно у половини пацієнтів не зафіксовано повторного збільшення маси тіла або навіть тривало її зменшення.

Ефективність у хворих на цукровий діабет II типу. Клінічні дослідження, які проводилися протягом 6-12 міс, продемонстрували, що у хворих на цукровий діабет II типу з надмірною масою тіла або з ожирінням відзначали більш істотне зменшення маси тіла в порівнянні з тільки дієтою. Зменшення маси тіла відбувалося в основному за рахунок скорочення жирових відкладень. Незважаючи на застосування цукрознижувальних засобів, у хворих зафіксовано недостатній глікемічний контроль до початку дослідження, однак при застосуванні орлістату відзначено статистично достовірне (і клінічно значиме) поліпшення глікемічного контролю. У хворих на цукровий діабет II типу зменшення маси тіла при лікуванні препаратом Ксенікал супроводжується поліпшенням компенсації вуглеводного обміну, що послужило причиною необхідності зниження дози пероральних цукрознижувальних препаратів, а також супроводжувалося зменшенням рівня інсуліну і зниженням резистентності до інсуліну.

Попередження розвитку цукрового діабету II типу у пацієнтів з ожирінням. Клінічне дослідження, яке проводилося протягом 4 років, продемонструвало, що орлістат суттєво знижує ризик розвитку цукрового діабету II типу на 37% в порівнянні з плацебо. У пацієнтів з початковим порушенням толерантності до глюкози ризик розвитку цукрового діабету зменшився на 45%. Більш істотне зменшення маси тіла відзначали в групі застосування орлістату в порівнянні з тільки дієтою, що тривав протягом 4 років дослідження. У пацієнтів, які отримували орлістат, відзначали істотне зниження метаболічних факторів ризику в порівнянні з плацебо.

Ефективність у підлітків з ожирінням. У клінічному дослідженні тривалістю 1 рік було продемонстровано, що у підлітків з підвищеним індексом маси тіла (ІМТ), які отримували орлістат, виявлено зниження ІМТ, істотне зменшення жирових відкладень і об'єму талії і стегон, а також рівня діастолічного АТ в порівнянні з підлітками, які отримували плацебо.

Тривала терапія в поєднанні з помірно гипокалорийной дієтою у хворих з ожирінням і ІМТ ≥30 кг / м2 або у пацієнтів з надмірною масою тіла і ІМТ ≥28 кг / м2, в тому числі при асоційованих з ожирінням фактори ризику. лікування орлистатом необхідно припинити через 12 тижнів у випадку відсутності зменшення маси тіла як мінімум на 5% в порівнянні з вихідною.

Рекомендована доза орлістату для дорослих - по 1 капсулі (120 мг) з кожним основним прийомом їжі (або не пізніше ніж через 1 год після їжі). якщо прийом їжі пропускають, то прийом препарату також можна пропустити. пацієнт повинен отримувати збалансовану, помірно гіпокалорійну дієту, яка містить жири в кількості не більше 30% її загальної калорійності. добовий раціон необхідно розподіляти на три основні прийоми. підвищення дози орлістату понад рекомендованої (120 мг 3 рази на добу) не посилює його терапевтичного ефекту. дію орлістата у осіб із захворюваннями печінки або нирок, а також у дітей у віці молодше 18 років не вивчено.

Синдром хронічної мальабсорбції, холестаз, підвищена чутливість до орлістат або інших компонентів препарату, період годування груддю, вік до 18 років.

В основному виникають з боку травного тракту і обумовлені фармакологічною дією препарату (перешкоджання всмоктуванню жирів). часто відзначалися такі явища, як маслянисті виділення з прямої кишки, виділення газів з деякою кількістю вмісту товстої кишки, імперативні позиви до дефекації, стеаторея, частішання дефекації і нетримання калу. як правило, зазначені побічні ефекти слабко виражені та скороминущі. вони виникали на ранніх етапах лікування (в перші 3 міс), причому у більшості хворих одноразово. ймовірність розвитку цих реакцій вище при великій кількості жиру в харчовому раціоні.

Зазвичай побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту помірні та минущі. Вони, як правило, з'являються на початку лікування (протягом перших 3 міс), у більшості пацієнтів виявляли лише один епізод.

Для опису частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до 1/10), нечасто (≥1 / 1000 до 1/100), рідко (≥1 / 10 000 до 1/1000) і дуже рідко (1/10 000), включаючи ізольовані випадки.

Нижче наведені побічні реакції (перший рік дослідження), які базуються на побічні явища, що виникли з частотою 2% і з поширеністю на ≥1% більше, ніж плацебо, в клінічних дослідженнях тривалістю 1 та 2 роки:

З боку центральної нервової системи: дуже часто - головний біль.

З боку органів дихання і середостіння: дуже часто - інфекції верхніх дихальних шляхів; часто - інфекції нижніх дихальних шляхів.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - абдомінальний біль / дискомфорт, жирні виділення з прямої кишки, виділення газів з деякою кількістю виділень, імперативні позиви до дефекації, стеаторея, метеоризм, рідкі випорожнення, почастішання дефекації; часто - біль або дискомфорт у прямій кишці, м'які випорожнення, нетримання калу, здуття живота *, ураження зубів, ураження ясен.

З боку сечовидільної системи: часто - інфекції сечовивідних шляхів.

Порушення обміну речовин: дуже часто - гіпоглікемія *.

Інфекції: дуже часто - грип.

Загальні порушення: часто - слабкість.

З боку репродуктивної система: часто - дисменорея.

Психічні порушення: часто - тривожні стани.

* Лише специфічні побічні реакції, які виникли з частотою 2% і з поширеністю на ≥1% більше, ніж плацебо, у пацієнтів з цукровим діабетом II типу.

У пацієнтів з цукровим діабетом II типу дуже часто виявляли гіпоглікемію і часто - здуття живота. Зменшення маси тіла внаслідок застосування препарату Ксенікал супроводжується покращенням метаболічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу, при якому можливе зниження дози гіпоглікемічних засобів (див. Особливості застосування).

У клінічних дослідженнях, які тривали 4 роки, загальна структура розподілу побічних явищ була подібною до такої, про яку повідомлялося в дослідженнях тривалістю 1 та 2 роки. При цьому загальна частота побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, які виникли протягом першого року, зменшувалася з кожним роком протягом 4-річного періоду.

Досвід постмаркетингового застосування

Лабораторні дослідження: дуже рідко - підвищення активності трансаміназ і ЛФ. При одночасному призначенні орлістату та антикоагулянтів зареєстровані випадки зниження протромбіну, підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНО).

Шлунково-кишкового тракту: ректальні кровотечі, дивертикуліт, панкреатит, холелітіаз, зв'язок яких із застосуванням препарату не встановлений (частота виникнення невідома). Описано окремі, можливо, серйозні випадки розвитку гепатиту (причинно-наслідковий зв'язок з прийомом орлістату або патофізіологічні механізми між гепатитом і лікуванням орлистатом не встановлені).

Шкіра та її придатки: дуже рідко - бульозний висип.

Імунна система: рідко - свербіж, висип, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм і анафілаксія.

Моделі людини анатомічні: оксалатного нефропатія.

При одночасному застосуванні орлістату і протиепілептичних засобів (див. Взаємодія з іншими лікарськими) були повідомлення про конвульсії.

В тривалих клінічних дослідженнях у більшості хворих на тлі прийому орлістату протягом 4 повних років концентрація вітамінів а, d, е, до і в-каротину в крові залишалася в межах норми. для забезпечення адекватного надходження всіх поживних речовин можна призначити полівітаміни.

У клінічних дослідженнях зменшення маси тіла при застосуванні препарату Ксенікал було менш вираженим у пацієнтів з цукровим діабетом II типу, ніж у пацієнтів без діабету. Під час застосування орлістату необхідний моніторинг лікування протидіабетичними препаратами.

Хворим рекомендується дотримуватися дієти.

Можливість виникнення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту може збільшуватися, якщо Ксенікал приймають на фоні дієти, багатої жирами (наприклад 2000 ккал/добу, з них понад 30% у вигляді жирів, що становить близько 67 г жиру). Добова кількість жирів слід розподіляти на три основні прийоми. При вживанні їжі з високим вмістом жиру під час лікування орлистатом вірогідність виникнення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту може підвищуватися.

При застосуванні препарату Ксенікал повідомлялося про випадки ректального кровотечі. При виникненні важких і / або постійних симптомів рекомендується подальше обстеження.

Рекомендується застосування додаткового методу контрацепції для попередження можливої неефективності пероральної контрацепції, яка може виникнути в разі тяжкої діареї.

Необхідно контролювати показники коагуляції у пацієнтів, які одночасно отримують пероральніантикоагулянти.

Застосування орлістату у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок і / або зменшенням обсягу міжклітинної рідини може супроводжуватися гіпероксалурія і оксалатних нефропатією.

Рідко може виникати гіпотиреоз. Механізм цього явища не доведений, проте може спостерігатися зниження всмоктування солей йоду і / або левотироксину.

У пацієнтів з епілепсією орлістат може порушити протисудомну терапію шляхом зменшення всмоктування протиепілептичних засобів, що може привести до виникнення судом.

У фармакокінетичну дослідженні пероральне застосування аміодарону під час лікування орлистатом призводило до зниження системного впливу аміодарону та дізетіламіодарона на 25-30%. У зв'язку з тим, що фармакокінетика аміодарону є комплексною, клінічне значення цього феномену невідомо. Ефект від початку терапії орлистатом у пацієнтів, які вже отримують терапію аміодароном, не вивчалось. Потенційно можливе зниження клінічної ефективності аміодарону.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Відсутні клінічні дані щодо застосування препарату Ксенікал у вагітних. У дослідженнях репродуктивної функції у тварин тератогенного та ембріотоксичної дії препарату не спостерігалося. Однак з огляду на відсутність клінічних даних Ксеникал не слід призначати вагітним. Виведення орлістату з грудним молоком не вивчалась, тому його не слід приймати під час годування грудьми.

Діти. Клінічні дослідження по застосуванню препарату Ксенікал у дітей у віці до 18 років не проводилися.

Циклоспорин. при одночасному прийомі препарату ксеникал і циклоспорину відзначалося зниження плазмової концентрації циклоспорину. це може привести до зниження імуносупресивної ефективності циклоспорину. тому одночасне призначення разом з циклоспорином не рекомендується. однак якщо неможливо уникнути одночасного застосування орлістату та циклоспорину, рекомендують частіше визначати концентрації циклоспорину в плазмі крові після призначення орлістату і після його відміни у пацієнтів, які отримують циклоспорин. концентрацію ціклооспоріна в плазмі крові необхідно контролювати до моменту її стабілізації.

Акарбоза. Через відсутність досліджень фармакокінетичної взаємодії слід уникати одночасного застосування орлістату і акарбози.

Пероральніантикоагулянти. При одночасному прийомі з препаратом Ксенікал варфарину або інших антикоагулянтів необхідно контролювати показники МНО.

Жиророзчинні вітаміни. При одночасному прийомі з препаратом Ксенікал відзначали зменшення всмоктування жиророзчинних вітамінів А, D, E, K і β-каротину. Якщо пацієнту рекомендуються полівітаміни, то їх необхідно приймати не менше ніж через 2 години після прийому препарату Ксенікал або перед сном.

Аміодарон. При одночасному застосуванні препарату Ксенікал і аміодарону спостерігалось незначне зниження рівня аміодарону в плазмі крові. У пацієнтів, які приймають аміодарон, клінічне значення цього явища не вивчено, проте в деяких випадках це може мати клінічне значення. У пацієнтів, які одночасно отримують орлістат і аміодарон, рекомендується посилення клінічного і ЕКГ-моніторингу.

При одночасному застосуванні орлістату і протиепілептичних засобів (вальпроат, ламотриджин) відзначали виникнення конвульсій. Причинний зв'язок не встановлений, проте стан пацієнтів необхідно постійно контролювати на предмет можливих змін в частоті та / або тяжкості конвульсій.

Гіпотиреоз, солі йоду, левотироксин. Рідко можливе виникнення гіпотиреозу. Механізм цього явища не доведений, проте може спостерігатися зниження всмоктування солей йоду і / або левотироксину.

Відсутність взаємодії. У фармакокінетичних дослідженнях взаємодії з амітриптиліном, аторвастатином, бігуанідами, фібратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермін, сибутрамін, дигоксином, фенітоїном, варфарином, оральними контрацептивами, алкоголем, ніфедипіном ГІТС (гастроінтестинальна терапевтична система) і ніфедипіном з повільним вивільненням не спостерігалося. Однак необхідно стежити за показниками МНО при супутньої терапії орлистатом і варфарином або іншими пероральними антикоагулянтами.

Взаємодія з пероральними контрацептивами та орлистатом не було продемонстровано в дослідженнях. Однак орлістат може опосередковано знижувати ефективність пероральних контрацептивів і привести в окремих випадках до вагітності. У разі важкої діареї рекомендуються додаткові методи контрацепції.

У клінічних дослідженнях у осіб з нормальною масою тіла і хворих з ожирінням одноразовий прийом препарату в дозі 800 мг або його прийом в дозі 400 мг 3 рази на добу протягом 15 днів не супроводжувався розвитком виражених побічних ефектів. крім того, існують дані про застосування орлістату в дозі 240 мг 3 рази на добу протягом 6 міс. при передозуванні орлістата рекомендується спостерігати за станом пацієнта протягом 24 год. за даними досліджень, у людини та тварин будь-який системний ефект, можливо, обумовлений ліпазоінгібірующімі властивостями орлістату, швидко звернемо. при необхідності проводять симптоматичну терапію.

При температурі не вище 25 °C в сухому місці.

діюча речовина: 1 капсула містить 120 мг орлістату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), натрію лаурилсульфат, повідон, тальк;

оболонка: індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171), желатин, чорнила харчові (заліза діоксид чорний, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, шелак, пропіленгліколь).

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, непрозорі, бірюзового кольору, з маркуванням на корпусі «XENICAL 120». Вміст капсул – гранули від білого або майже білого кольору.

Засоби з периферичним механізмом дії, що застосовуються при ожирінні.

Код АТХ А08А В01.

Фармакодинаміка

Орлістат – потужний і специфічний інгібітор шлунково-кишкових ліпаз, чинить тривалу дію. Його терапевтична дія здійснюється у просвіті шлунка та тонкого кишечнику і полягає в утворенні ковалентних сполук з активною сериновою ділянкою шлункової і панкреатичної ліпаз. Інактивований фермент при цьому втрачає здатність розщеплювати жири їжі, що надходять у формі тригліцеридів, і впливати на вільні жирні кислоти, які всмоктуються, та на моногліцериди.

В ході досліджень тривалістю 2 роки і дослідження тривалістю 4 роки в групі пацієнтів, які отримували орлістат, та у групі плацебо застосовували гіпокалорійну дієту у сполученні з лікуванням.

Аналіз сукупності даних п’яти досліджень тривалістю два роки, присвячених застосуванню орлістату і гіпокалорійної дієти, засвідчив, що через 12 тижнів лікування 37% пацієнтів, які отримували орлістат, та 19% пацієнтів, які отримували плацебо, продемонстрували зниження маси тіла принаймні на 5% у порівнянні з показником перед початком лікування. Із загалу цих осіб 49% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, та 40% пацієнтів, які отримували плацебо, протягом першого року лікування продовжували втрачати масу тіла на ≥ 10% у порівнянні з показником перед початком лікування. Навпаки, з числа тих пацієнтів, яким через 12 тижнів лікування не вдалося знизити масу тіла на 5% від початкового показника, лише 5% пацієнтів, які отримували орлістат, та 2% пацієнтів, які отримували плацебо, протягом першого року лікування продовжували втрачати масу тіла на ≥ 10% у порівнянні з показником перед початком лікування. Загалом через один рік лікування кількість пацієнтів у відсотках, які приймали орлістат в дозі 120 мг і втратили 10% маси тіла або більше, становила 20% в групі пацієнтів, які отримували орлістат в дозі 120 мг, у порівнянні з 8% пацієнтів, які приймали плацебо. Середня різниця втрати маси тіла між пацієнтами, які отримували препарат, та пацієнтами, які отримували плацебо, становила 3,2 кг.

Результати клінічного дослідження «XENDOS» тривалістю 4 роки засвідчили, що через 12 тижнів лікування 60% пацієнтів, які отримували орлістат, та 35% пацієнтів, які отримували плацебо, продемонстрували втрату маси тіла принаймні на 5% від показника перед початком лікування. Із загалу цих осіб, 62% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, та 52% пацієнтів, які отримували плацебо, протягом першого року лікування продовжували втрачати масу тіла на ≥ 10% у порівнянні з показником перед початком лікування. Навпаки, з числа тих пацієнтів, яким через 12 тижнів лікування не вдалося знизити масу тіла на 5% від початкового показника, лише 5% пацієнтів, які отримували орлістат, та 4% пацієнтів, які отримували плацебо, протягом першого року лікування продовжували втрачати масу тіла на ≥ 10% у порівнянні з показником перед початком лікування. Через 1 рік лікування 41% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, та 21% пацієнтів, які отримували плацебо, втратили масу тіла на ³ 10%, причому середня різниця між двома групами становила 4,4 кг. Через 4 роки лікування 21% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, та 10% пацієнтів, які отримували плацебо, втратили масу тіла на ³ 10%, причому середня різниця між групами становила 2,7 кг.

В ході дослідження «XENDOS» кількість пацієнтів, які отримували орлістат або плацебо та втратили масу тіла принаймні на 5% через 12 тижнів лікування або на 10% протягом першого року лікування, була більшою, ніж в ході п’яти досліджень тривалістю 2 роки. Причина такої різниці полягає в тому, що 5 досліджень тривалістю 2 роки включали період 4-тижневої дієти і попереднього лікування із застосуванням плацебо, протягом якого пацієнти ще до початку основного курсу лікування втрачали у середньому 2,6 кг.

Результати клінічного дослідження тривалістю 4 роки також дали змогу припустити, що втрата маси тіла при лікуванні орлістатом протягом дослідження уповільнювала розвиток цукрового діабету 2 типу (сумарна кількість випадків розвитку цукрового діабету: 3,4% в групі орлістату у порівнянні з 5,4% в групі плацебо). Переважна більшість випадків цукрового діабету спостерігалася у підгрупі пацієнтів з порушеною переносимістю глюкози перед початком лікування, причому частка таких пацієнтів становила 21% від загалу рандомізованих пацієнтів. Невідомо, чи матимуть такі результати позитивний вплив на клінічні наслідки у віддаленій перспективі.

За результатами чотирьох досліджень тривалістю один рік у пацієнтів з ожирінням і цукровим діабетом 2 типу, що недостатньо контролюється протидіабетичними засобами, кількість респондентів (втрата маси тіла ≥ 10 кг) у відсотках становила 11,3% в групі орлістату та 4,5% в групі плацебо. У пацієнтів групи орлістату середня різниця у порівнянні з групою плацебо щодо втрати маси тіла становила від 1,83 до 3,06 кг, а середня різниця у порівнянні з групою плацебо стосовно зниження рівня HbA1c становила від 0,18 до 0,55 %. Не було продемонстровано, що ефект зниження рівня HbA1c не залежить від зниження маси тіла.

В ході багатоцентрового (США, Канада) подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами 539 підлітків з ожирінням було рандомізовано у групи для отримання або орлістату в дозі 120 мг (n = 357), або плацебо (n = 182) три рази на добу протягом 52 тижнів як доповнення до гіпокалорійної дієти і фізичних вправ. Обидві групи отримували полівітамінні препарати. Первинною кінцевою точкою була зміна індексу маси тіла (ІМТ) в кінці дослідження у порівнянні з показником перед початком лікування.

Результати були суттєво кращими в групі орлістату (різниця ІМТ становила 0,86 кг/м² на користь орлістату). 9,5% пацієнтів, які проходили лікування орлістатом, у порівнянні з 3,3% пацієнтів, які отримували плацебо, втратили масу тіла на ≥ 10% через 1 рік лікування, причому середня різниця між двома групами становила 2,6 кг. Більша різниця у втраті маси між досліджуваними групами прослідковується завдяки групи пацієнтів із втратою маси тіла на ≥ 5% через 12 тижнів лікування орлістатом, на яких припадало 19% початкової когорти дослідження. Побічні ефекти, як правило, були такими ж, як у дорослих. Водночас було зареєстровано незрозуміло більшу кількість випадків переломів кісток (6% у порівнянні з 2,8% в групах орлістату і плацебо відповідно).

Фармакокінетика

Всмоктування.

Дослідження з участю добровольців із нормальною масою тіла та ожирінням показали, що дія на рівень абсорбції препарату є мінімальною. Через 8 годин після перорального застосування препарату незмінений орлістат у плазмі крові визначити не вдалося, а це означає, що його концентрація нижча за рівень 5 нг/моль.

Загалом після застосування терапевтичних доз виявити незмінений орлістат у плазмі крові вдавалося лише спорадично, при цьому концентрації його були вкрай малі (

Розподіл.

Об’єм розподілу визначити не можна, оскільки препарат дуже погано всмоктується і не має системної фармакокінетики, яку можна визначити. In vitro орлістат більш ніж на 99 % зв’язується з білками плазми крові (в основному з ліпопротеїнами та альбуміном). У мінімальних кількостях орлістат може проникати в еритроцити.

Метаболізм.

За даними, одержаними в експерименті на тваринах, метаболізм орлістату здійснюється переважно у стінках шлунково-кишкового тракту. Приблизно 42 % від тієї мінімальної фракції препарату, яка піддається системному всмоктуванню у хворих на ожиріння, припадає на два основних метаболіти – М1 і М3.

Молекули М1 і М3 мають відкрите b-лактонове кільце і дуже слабо інгібують ліпазу (відповідно у 1000 і 2500 разів менше, ніж орлістат). З урахуванням такої низької інгібуючої активності і низьких концентрацій у плазмі крові (у середньому 26 нг/мл і 108 нг/мл відповідно) після прийому терапевтичних доз ці метаболіти розглядаються як фармакологічно неактивні.

Виведення.

Основним шляхом елімінації є виведення препарату, який не всмоктався, з калом. З калом виводилося приблизно 97 % прийнятої дози препарату, причому 83 % – у вигляді незміненого орлістату.

Кумулятивна ниркова екскреція усіх субстанцій, структурно пов’язаних з орлістатом, становила менше 2 % прийнятої дози. Час до повної елімінації препарату з організму (з калом і сечею) становить 3−5 діб. Співвідношення шляхів виведення орлістату у добровольців із нормальною і надлишковою масою тіла виявилося однаковим. Як орлістат, так і його метаболіти М1 і М3 можуть піддаватися екскреції з жовчю.

Терапія у поєднанні з помірно гіпокалорійною дієтою у хворих на ожиріння з індексом маси тіла (ІМТ) ≥ 30 кг/м² або пацієнтів із зайвою масою тіла (ІМТ ≥ 28 кг/м²), у тому числі тих, хто має асоційовані з ожирінням фактори ризику.

Лікування орлістатом слід припинити через 12 тижнів у разі відсутності зниження маси тіла щонайменше на 5 % порівняно з початковою масою тіла.

Синдром хронічної мальабсорбції, холестаз, гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких інших компонентів препарату, період годування груддю.

Циклоспорин.

При одночасному прийомі препарату Ксенікал^® та циклоспорину відзначалося зниження плазмових концентрацій циклоспорину. Це може призвести до зниження імуносупресивної ефективності циклоспорину. Тому одночасне призначення разом із циклоспорином не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Однак при неможливості уникнути одночасного застосування орлістату та циклоспорину рекомендують частіше визначати концентрації циклоспорину у плазмі крові після призначення орлістату та після його відміни у пацієнтів, які отримують циклоспорин. Концентрацію циклоспорину у плазмі крові необхідно моніторувати до моменту її стабілізації.

Акарбоза.

При відсутності досліджень фармакокінетичної взаємодії слід уникати одночасного застосування орлістату та акарбози.

Антикоагулянти для перорального прийому.

При одночасному прийомі з препаратом Ксенікал^® варфарину або інших антикоагулянтів необхідно моніторувати показники міжнародного нормалізованого відношення.

Жиророзчинні вітаміни.

При одночасному прийомі з препаратом Ксенікал^® відзначалося зменшення всмоктування жиророзчинних вітамінів А, D, E, K. У переважної більшості пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях лікування орлістатом терміном до 4 повних років, рівні вітамінів А, D, E, K та бета-каротину залишалися в межах нормального діапазону. Для забезепечення нормального харчування пацієнтам, які знаходяться на дієті для контролю маси тіла, слід рекомендувати включати в раціон багато фруктів та овочів та застосовувати мультивітамінні добавки. Якщо пацієнту рекомендували полівітаміни, то їх слід приймати не менш ніж через 2 години після застосування препарату Ксенікал^® або перед сном.

Аміодарон.

При одночасному застосуванні препарату Ксенікал^® та аміодарону одноразово спостерігалося незначне зниження рівня аміодарону у плазмі крові в обмеженої кількості здорових добровольців. У пацієнтів, які отримують аміодарон, клінічне значення цього явища незрозуміле, однак у деяких випадках це може бути клінічно значущим. У пацієнтів, які одночасно отримують орлістат та аміодарон, рекомендується посилення клінічного та ЕКГ-моніторингу.

При одночасному застосуванні орлістату і протиепілептичних засобів (вальпроат, ламотриджин) повідомлялося про виникнення судом. Причинний зв’язок не встановлений, однак пацієнтів необхідно моніторувати щодо можливих змін частоти та/або тяжкості судом.

Рідко може виникати гіпотиреоз та/або зниження контролю гіпотиреозу. Механізм цього явища не доведений, однак можливе зниження всмоктування солей йоду та/або левотироксину (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про окремі випадки зниження ефективності антиретровірусних препаратів у ВІЛ-інфікованих хворих, антидепресантів та антипсихотичних засобів (включаючи літій), що збігалося з початком терапії орлістатом у пацієнтів з добре контрольованим перебігом захворювань. Саме тому слід ретельно розглянути всі можливі наслідки у таких пацієнтів, перш ніж розпочинати лікування орлістатом.

Відсутність взаємодії.

У фармакокінетичних дослідженнях з амітриптиліном, аторвастатином, бігуанідами, фібратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентерміном, дигоксином, фенітоїном, ніфедипіном ГІТС (гастроінтестинальна терапевтична система) і ніфедипіном з повільним вивільненням, сібутраміном та алкоголем взаємодії не відзначалося. Відсутність цих взаємодій була продемонстрована в ході спеціальних досліджень взаємодій лікарських засобів.

Взаємодія з пероральними контрацептивами та орлістатом не була продемонстрована в ході спеціальних досліджень взаємодії. Проте орлістат може опосередковано знижувати доступність пероральних контрацептивів, що може призвести в окремих випадках до неочікуваної вагітності. У випадку тяжкої діареї рекомендуються додаткові методи контрацепції.

У клінічних дослідженнях зниження маси тіла при застосуванні препарату Ксенікал^® було менш вираженим у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, ніж у пацієнтів без цукрового діабету. Під час застосування орлістату необхідно моніторувати лікування протидіабетичними лікарськими засобами.

Одночасне призначення разом із циклоспорином не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хворим слід рекомендувати дотримуватись порад щодо дієтичного харчування.

Можливість виникнення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту може збільшуватися, якщо Ксенікал^® застосовують на тлі харчування, багатого на жири (наприклад, при дієті з розрахунком 2000 ккал/добу, понад 30 % становитимуть калорії жирового походження, що дорівнює близько 67 г жиру). Добову кількість жирів слід розподіляти на три основні прийоми.

При застосуванні препарату Ксенікал^® повідомлялося про випадки ректальної кровотечі. При виникненні тяжких та/або постійних симптомів рекомендується подальше обстеження.

Рекомендується застосування додаткового методу контрацепції для попередження неефективності пероральної контрацепції, яка можлива у разі тяжкої діареї.

Необхідно слідкувати за показниками коагуляції у пацієнтів, які одночасно отримують пероральні антикоагулянти (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування орлістату може супроводжуватись гіпероксалурією та оксалатною нефропатією, що іноді призводить до ниркової недостатності. Цей ризик підвищується у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок та/або зменшенням об’єму циркулюючої рідини.

Рідко може виникати гіпотиреоз та/або зниження контролю гіпотиреозу. Механізм цього явища не доведений, однак можливе зниження всмоктування солей йоду та/або левотироксину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У пацієнтів із епілепсією орлістат може порушувати баланс протисудомної терапії внаслідок зменшення всмоктування протиепілептичних засобів, що може призвести до виникнення судом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування орлістату може потенційно зменшувати всмоктування антиретровірусних препаратів у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, а також негативно впливати на ефективність антиретровірусних препаратів у ВІЛ-інфікованих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Немає клінічних даних щодо застосування орлістату вагітним.

У дослідженнях на тваринах не виявлено прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, ембріональний/фетальний розвиток, пологи або постнатальний розвиток. Однак при відсутності клінічних даних Ксенікал^® не слід призначати вагітним жінкам.

Виведення орлістату з грудним молоком не вивчалося, тому його не слід застосовувати у період годування груддю.

Не впливає.

Рекомендована доза препарату Ксенікал^® для дорослих – по 1 капсулі 120 мг разом із водою безпосередньо перед прийомом їжі під час кожного основного прийому їжі або не пізніше ніж через 1 годину після їди. Якщо прийом їжі пропущений або якщо їжа не містить жиру, то застосування препарату Ксенікал^® також можна пропустити.

Пацієнтам необхідно отримувати збалансовану, помірно гіпокалорійну дієту, яка містить приблизно 30 % калорій у вигляді жирів. Рекомендується харчування, багате на фрукти та овочі. Добову кількість жирів, білків та вуглеводів слід розподіляти на 3 основні прийоми їжі.

Збільшення дози препарату Ксенікал^® понад рекомендовану (120 мг 3 рази на добу) не призводить до посилення його терапевтичного ефекту. Застосування орлістату супроводжується збільшенням виділення жиру з фекаліями через 24−48 годин після прийому препарату. Впродовж 48−72 годин після припинення лікування виділення жиру з фекаліями звичайно повертається до рівня, що визначався перед застосуванням препарату Ксенікал^®.

Ефект застосування препарату Ксенікал^® у хворих із порушеннями функцій нирок та/або печінки, а також у дітей та пацієнтів літнього віку не досліджувався.

Діти.

Клінічні дослідження застосування препарату Ксенікал^® дітям не проводилися. Немає відповідних показань до застосування препарату Ксенікал® у дітей.

У клінічних дослідженнях в осіб із нормальною масою тіла і хворих на ожиріння застосування разових доз 800 мг орлістату або багаторазове застосування препарату по 400 мг 3 рази на добу впродовж 15 днів не супроводжувалося появою істотних небажаних явищ. Крім того, у хворих на ожиріння є досвід застосування орлістату по 240 мг 3 рази на добу впродовж 6 місяців.

Впродовж постмаркетингового спостереження у більшості випадків передозування орлістату або повідомлялось про відсутність небажаних явищ, або небажані явища не відрізнялись від тих, які спостерігалися при застосуванні препарату у терапевтичних дозах.

У разі вираженого передозування орлістату рекомендується контролювати стан пацієнта впродовж 24 годин. За даними досліджень з участю добровольців і на тваринах, будь-який системний ефект, який можна було б пов’язати з ліпазо-інгібуючими властивостями орлістату, повинен швидко минати.

Клінічні дослідження.

Побічні ефекти препарату Ксенікал^® у більшості випадків проявляються з боку шлунково-кишкового тракту. Кількість випадків побічних реакції зменшується при подальшому лікуванні орлістатом.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до

Нижче наведено побічні реакції (перший рік дослідження), що виникли з частотою > 2 % і з поширеністю, на ≥ 1 % більшою, ніж при прийомі плацебо, під час клінічних досліджень тривалістю 1 та 2 роки.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – інфекції верхніх дихальних шляхів; часто – інфекції нижніх дихальних шляхів.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – абдомінальний біль/дискомфорт, жирні виділення з прямої кишки, виділення газів з кишечнику (метеоризм) з деякою кількістю випорожнень, імперативні позиви до дефекації, стеаторея, метеоризм, рідкі випорожнення, маслянисті виділення, почастішання дефекації; часто – біль чи дискомфорт у прямій кишці, м’які випорожнення, нетримання калу, здуття живота*, ураження зубів, ураження ясен.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – інфекції сечовивідних шляхів.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже часто – гіпоглікемія*.

Інфекції та інвазії: дуже часто – грип.

Організм у цілому: часто – слабкість.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: часто – дисменорея.

Психічні розлади: часто – тривожний стан.

*Лише специфічні побічні реакції, які виникли з частотою >2 % і з поширеністю, на ≥1 % більшою, ніж при прийомі плацебо, у пацієнтів з ожирінням і цукровим діабетом 2 типу.

У клінічних дослідженнях, що тривали 4 роки, загальна структура розподілу побічних явищ була подібною до такої, яка повідомлялась у дослідженнях тривалістю 1 і 2 роки. При цьому загальна частота побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, які виникли впродовж першого року, зменшувалася з кожним роком впродовж 4-річного періоду.

Досвід постмаркетингового застосування (на основі спонтанних повідомлень, частота невідома).

Лабораторні дослідження: підвищення активності печінкових трансаміназ і лужної фосфатази. При одночасному призначенні орлістату і антикоагулянтів зареєстровано випадки зниження протромбіну, підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) та незбалансованості лікування антикоагулянтами, які призводять до зміни параметрів гемостазу.

З боку шлунково-кишкового тракту: ректальна кровотеча, дивертикуліт, панкреатит.

З боку шкіри і її придатків: бульозне висипання.

З боку імунної системи: гіперчутливість, яка проявлялася свербежем, висипаннями, кропив’янкою, ангіоневротичним набряком, бронхоспазмом та анафілаксією.

З боку гепатобіліарної системи: холелітіаз, гепатит, що може бути серйозним. Повідомлялося про окремі летальні наслідки або випадки, що вимагали трансплантації печінки.

З боку нирок та сечовидільної системи: оксалатна нефропатія, що може призвести до порушення функцій нирок.

3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи та світла.

Блістерна упаковка з ПВХ/ПЕ/ПВДХ/фольги алюмінієвої або ПВХ/ПВДХ/фольги алюмінієвої.

По 21 капсулі у блістері.

По 1 блістеру (21 капсула) або по 2 блістери (42 капсули), або по 4 блістери (84 капсули) у картонній упаковці.

За рецептом.

ЧЕПЛАФАРМ Арцнайміттель ГмбХ, Німеччина.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Germany.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження діяльності.

Цігельхоф 23-24, Грайфсвальд, Мекленбург-Форпоммерн, 17489, Німеччина

Ziegelhof 23-24, Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, 17489, Germany