Медрол таблетки по 4 мг флакон 30 шт

Фармакодинамика. метилпреднизолон относится к группе синтетических гкс. гкс проникают через клеточные мембраны и образуют комплексы со специфическими цитоплазматическими рецепторами. затем эти комплексы проникают в клеточное ядро, связываются с днк (хроматином), стимулируют транскрипцию мрнк и дальнейший синтез различных ферментов, чем и объясняется эффект при системном применении гкс. гкс оказывают выраженное влияние не только на активность воспалительного процесса и иммунный ответ, но и на углеводный, белковый и жировой обмен, сердечно-сосудистую систему, скелетные мышцы и цнс.

Влияние на воспалительный процесс и иммунный ответ. Большинство показаний к применению ГКС обусловлено их противовоспалительными, иммуносупрессивными и противоаллергическими свойствами. Благодаря этим свойствам достигаются такие терапевтические эффекты ГКС, как уменьшение количества иммуноактивных клеток вблизи очага воспаления; уменьшение вазодилатации; стабилизация лизосомальных мембран; ингибирование фагоцитоза; снижение синтеза простагландинов и родственных им соединений.

Метилпреднизолона ацетат в дозе 4,4 мг (эквивалентно 4 мг метилпреднизолона) по противовоспалительной активности эквивалентен 20 мг гидрокортизона. Метилпреднизолон обладает лишь минимальной минералокортикоидной активностью (метилпреднизолон в дозе 200 мг эквивалентен 1 мг дезоксикортикостерона).

Влияние на углеводный и белковый обмен. ГКС оказывают катаболическое действие на белковый обмен. Аминокислоты, которые при этом высвобождаются, превращаются в процессе глюконеогенеза в печени в глюкозу и гликоген. Потребление глюкозы в периферических тканях снижается, что может привести к гипергликемии и глюкозурии, особенно у больных, склонных к сахарному диабету.

Влияние на жировой обмен. ГКС обладают липолитическим действием, которое прежде всего проявляется в области конечностей. ГКС также оказывают липогенетическое влияние, наиболее выраженное в области грудной клетки, шеи и головы. Все это приводит к перераспределению жировых отложений. Максимальная фармакологическая активность ГКС проявляется уже после снижения С_max в плазме крови, поэтому действие препарата обусловлено, в первую очередь, влиянием на активность ферментов.

Фармакокинетика. Фармакокинетика метилпреднизолона является линейной, независимо от способа применения.

Абсолютная биодоступность метилпреднизолона у здоровых людей после перорального применения в целом высокая (82–89%). Метилпреднизолон быстро всасывается и C_max препарата в плазме крови достигается в течение 1,5–2,3 ч (в зависимости от дозы) после перорального приема этого лекарственного средства здоровыми людьми.

Метилпреднизолон широко распределяется в тканях, проникает через ГЭБ и выделяется в грудное молоко. Связывание метилпреднизолона с белками плазмы крови у людей составляет примерно 77%.

В организме людей метилпреднизолон метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Основными метаболитами являются 20-α-гидроксиметилпреднизолон и 20-β-гидроксиметилпреднизолон. Его метаболизм в печени происходит преимущественно с участием изофермента CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Метилпреднизолон, подобно многим субстратам CYP 3A4, может также служить субстратом для транспортного белка P-гликопротеина семьи АТФ-связывающих кассет, что влияет на его распределение в тканях и взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Средний T_½ общего количества метилпреднизолона составляет от 1,8 до 5,2 ч. Общий клиренс — около 5–6 мл/мин/кг.

Эндокринные заболевания

Первичная и вторичная недостаточность коры надпочечников (препаратами первого ряда при этом являются гидрокортизон или кортизон, а синтетические аналоги при необходимости можно применять сочетанно с минералокортикоидами; одновременное применение минералокортикоидов особенно важно при лечении детей); врожденная гиперплазия надпочечников; негнойный тиреоидит; гиперкальциемия при злокачественных опухолях.

Неэндокринные заболевания

1. Ревматические заболевания

Как дополнительная терапия для кратковременного применения (для купирования острого процесса или при обострении процесса) при таких заболеваниях, как псориатический артрит, ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит (в отдельных случаях может потребоваться проведение поддерживающей терапии в низких дозах), анкилозирующий спондилоартрит, острый и подострый бурсит, острый неспецифический тендосиновит, острый подагрический артрит, посттравматический остеоартроз, синовит при остеоартрозе, эпикондилит.

2. Коллагенозы

В период обострения или в отдельных случаях в качестве поддерживающей терапии при следующих заболеваниях: системная красная волчанка, системный дерматомиозит (полимиозит), острый ревмокардит, ревматическая полимиалгия при гигантоклеточном артериите.

3. Кожные заболевания

Пузырчатка, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелая мультиформная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), эксфолиативный дерматит, фунгоидный микоз, тяжелый псориаз, тяжелый себорейный дерматит.

4. Аллергические состояния

Для устранения следующих тяжелых и аллергических состояний в случае неэффективности стандартной терапии: сезонный или круглогодичный аллергический ринит, сывороточная болезнь, БА, медикаментозная аллергия, контактный дерматит, атопический дерматит.

5. Заболевания глаз

Тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз и придаточного аппарата, такие как: аллергические краевые язвы роговицы; поражение глаз, вызванное вирусом Herpes zoster; воспаление переднего сегмента глаза, диффузный задний увеит и хориоидит, симпатическая офтальмия, аллергический конъюнктивит, кератит, хориоретинит, неврит зрительного нерва, ирит и иридоциклит.

6. Заболевания органов дыхания

Симптоматический саркоидоз; синдром Леффлера, не поддающийся терапии другими средствами; бериллиоз, фульминантный или диссеминированный туберкулез легких (применяют в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией), аспирационный пневмонит.

7. Гематологические заболевания

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых, вторичная тромбоцитопения у взрослых, приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, эритробластопения (эритроцитарная анемия), врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия.

8. Онкологические заболевания

В качестве паллиативной терапии при лейкозе и лимфоме у взрослых, остром лейкозе у детей.

9. Отечный синдром

Для индукции диуреза или устранения протеинурии при нефротическом синдроме без уремии (идиопатического или обусловленного системной красной волчанкой).

10. Заболевания ЖКТ

Для выведения больного из критического состояния при таких заболеваниях, как язвенный колит, болезнь Крона.

11. Заболевания нервной системы

Рассеянный склероз в фазе обострения; отек мозга, вызванный опухолью мозга.

12. Заболевания других органов и систем

Туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или при угрозе развития блока, в комбинации с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией, трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда.

13. Трансплантация органов

Начальная доза препарата для взрослых может варьировать в зависимости от характера показания к применению. при менее тяжелых заболеваниях обычно бывает достаточным применение и в более низкой дозе, хотя отдельным больным может понадобиться и в более высоких стартовых дозах. высокие дозы могут потребоваться при таких заболеваниях и состояниях, как рассеянный склероз (200 мг/сут), отек мозга (200–1000 мг/сут), трансплантация органов (до 7 мг/кг массы тела в сутки).

Если через определенный период не достигнуто удовлетворительного клинического эффекта, терапию таблетками метилпреднизолона следует отменить и назначить пациенту альтернативную терапию. Если после длительной терапии препарат необходмо отменить, то рекомендуется проводить это постепенно, а не внезапно.

Если в результате терапии достигнут удовлетворительный эффект, следует подобрать больному индивидуальную поддерживающую дозу путем постепенного снижения начальной дозы через определенные промежутки времени до тех пор, пока не будет найдена самая низкая доза, которая позволит поддерживать достигнутый клинический эффект. Следует помнить, что необходим постоянный контроль дозирования. К ситуациям, при которых может возникнуть потребность в коррекции дозы препарата, относятся: изменения клинического состояния, обусловленные наступлением ремиссии или обострения заболевания; индивидуальный ответ больного на препарат, влияние на больного стрессовых ситуаций, прямо не связанных с основным заболеванием, на которое направлена терапия. В последнем случае может возникнуть необходимость повысить дозу метилпреднизолона на определенный период, что зависит от состояния больного. Следует подчеркнуть, что необходимая доза может варьировать и ее следует подбирать индивидуально, в зависимости от характера заболевания и реакции пациента на терапию.

Альтернирующая терапия — это такой режим дозирования ГКС, при котором удвоенную суточную дозу ГКС применяют через день в утренние часы. Целью альтернирующей терапии является достижение у больного, требующего длительного лечения, максимального преимущества от применения ГКС при сведении к минимуму некоторых нежелательных эффектов ГКС-терапии, таких как угнетение гипофизарно-надпочечниковой системы, синдром Кушинга, синдром отмены ГКС и угнетение роста у детей.

Системные грибковые инфекции. системные инфекции в тех случаях, когда специфическая противомикробная терапия не назначена. гиперчувствительность к компонентам препарата или метилпреднизолону в анамнезе.

Введение живых или живых аттенуированных вакцин противопоказано пациентам, применяющим ГКС в иммуносупрессивных дозах.

Нижеперечисленные побочные реакции, связанные с лечением, указаны по классу систем органов, частоте и степени тяжести. в каждой группе частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести. частота определена как: часто (≥1/100, 1/10), нечасто (≥1/1000, 1/100), редко (≥1/10 000, 1/1000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и паразитарные заболевания: часто — инфекции; частота неизвестна — оппортунистические инфекции, рецидив латентного туберкулеза.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленные (включая цисты и полипы): частота неизвестна — саркома Капоши.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — гиперчувствительность к лекарственному средству (включая анафилактические и анафилактоидные реакции), возможно угнетение реакций при проведении кожных тестов.

Метаболические и алиментарные нарушения: часто — задержка натрия, задержка жидкости в организме; частота неизвестна — гипокалиемический алкалоз, метаболический ацидоз, нарушение толерантности к глюкозе, повышенная потребность в инсулине или пероральных противодиабетических средствах при сахарном диабете, повышенный аппетит (что может привести к увеличению массы тела). Снижение толерантности к углеводам, возможно проявление латентного сахарного диабета и повышенная потребность в гипогликемических препаратах у пациентов с сахарным диабетом.

Психические нарушения: часто — аффективное расстройство (включая депрессивное настроение и состояние эйфории); частота неизвестна — психотическое расстройство (включая манию, бред, галлюцинации и обострение шизофрении), психотическое поведение, аффективное расстройство (включая аффективную лабильность, психологическую зависимость, суицидальные мысли), психическое расстройство, изменения личности, перепады настроения, спутанность сознания, патологическое поведение, тревожность, бессонница, раздражительность.

Со стороны сердца: частота неизвестна — изменения в водно-электролитном балансе, которые в отдельных случаях могут привести к АГ и застойной сердечной недостаточности (у пациентов со склонностью к этому), разрыв миокарда в зоне перенесенного инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов: часто — АГ; частота неизвестна — артериальная гипотензия, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — икота, легочная эмболия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — задержка роста, мышечная слабость; частота неизвестна — артралгия, атрофия мышц, миалгия, миопатия, нейропатическая артропатия, остеонекроз, остеопороз, патологические переломы.

Со стороны пищеварительной системы: часто — осложнения, влияющие на ЖКТ, которые могут вызвать или активизировать пептическую язву (с возможной перфорацией и кровотечением); частота неизвестна — вздутие живота, боль в животе, диарея, диспепсия, желудочное кровотечение, перфорация кишечника, тошнота, эзофагит, язвенный эзофагит, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — акне, атрофия кожи; частота неизвестна — ангионевротический отек, экхимозы, эритема, гирсутизм, гипергидроз, петехии, зуд, сыпь, стрии кожи, крапивница, телеангиоэктазия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — нерегулярные менструации.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — амнезия, когнитивное расстройство, судороги, головокружение, головная боль, повышение внутричерепного давления (с отеком диска зрительного нерва — доброкачественная внутричерепная гипертензия), эпидуральный липоматоз.

Со стороны эндокринной системы: часто — возникновение кушингоидного состояния; частота неизвестна — гипопитуитаризм, синдром отмены ГКС. Угнетение гипофизарно-надпочечниковой системы, особенно во время стресса. Подавление роста у детей.

Со стороны органа зрения: часто — субкапсулярная катаракта; частота неизвестна — глаукома и экзофтальм, истончение склеры и роговицы, центральная серозная хориоретинопатия.

Со стороны органа слуха и равновесия: частота неизвестна — вертиго.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — нарушение выздоровления; частота неизвестна — повышенная утомляемость, общее недомогание.

Исследования: часто — снижение уровня калия в крови; частота неизвестна — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ крови, снижение толерантности к углеводам, повышение внутриглазного давления, повышение уровня кальция мочи. Отрицательный баланс азота.

Травмы, отравления и осложнения процедур: частота неизвестна — компрессионный перелом позвоночника, разрыв сухожилия (особенно ахиллова сухожилия).

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Важно отчитываться о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и в дальнейшем контролировать соотношение польза/риск для лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях.

Иммунодепрессивные эффекты/повышенная восприимчивость к инфекциям. гкс могут повышать восприимчивость к инфекциям и маскировать некоторые симптомы инфекций, кроме того, на фоне гкс-терапии могут развиваться новые инфекции. при применении гкс может снижаться резистентность к инфекциям и наблюдаться неспособность организма локализовать инфекцию. инфекции, вызванные любым возбудителем, в том числе вирусами, бактериями, грибами, простейшими или гельминтами, любой локализации в организме, могут быть связаны с применением гкс в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами, влияющими на клеточный, гуморальный иммунитет или функцию нейтрофилов. эти инфекции могут быть как легкими, так и тяжелыми, а в некоторых случаях — летальными. при повышении дозы гкс частота развития инфекционных осложнений возрастает.

Пациенты, которые применяют лекарственные средства, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые люди. Ветряная оспа и корь, например, могут иметь более серьезные последствия или даже летальный исход у неиммунизированных детей или взрослых, принимающих ГКС.

Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов, которые получают ГКС в иммуносупрессивных дозах, противопоказано. Пациентам, получающим ГКС в иммуносупрессивных дозах, можно проводить вакцинацию, применяя убитые или инактивированные вакцины, однако их ответ на такие вакцины может быть ослабленным. Указанные процедуры иммунизации можно проводить пациентам, применяющим ГКС не в иммуносупрессивных дозах.

Применение ГКС при активном туберкулезе должно ограничиваться случаями фульминантного или диссеминированного туберкулеза, в этих случаях ГКС применяют в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией. Если ГКС показаны пациентам с латентным туберкулезом или с виражом туберкулиновых проб, то лечение следует проводить под наблюдением, поскольку возможна реактивация заболевания. Во время длительной ГКС-терапии таким пациентам необходимо получать химиопрофилактическое препараты.

Сообщалось о случаях саркомы Капоши у пациентов, получавших терапию ГКС. В таких случаях прекращение терапии ГКС может привести к клинической ремиссии.

Кроме того, ГКС следует с большой осторожностью применять у пациентов с подтвержденными или подозреваемыми паразитарными инфекциями, например в случае стронгилоидоза (заражение угрицами). У таких больных иммуносупрессия, индуцированная ГКС, может привести к стронгилоидозной гиперинфекции и диссеминации с распространенной миграцией личинок, что нередко сопровождается тяжелым энтероколитом и потенциально летальной септицемией, вызванной грамотрицательными микроорганизмами.

Не существует единого мнения относительно роли ГКС в терапии пациентов с септическим шоком. В ранних исследованиях сообщалось как о положительных, так и об отрицательных последствиях применения ГКС в этой клинической ситуации. Результаты исследований, проводившихся позже, свидетельствовали о том, что ГКС в качестве дополнительной терапии оказывали благоприятное влияние у пациентов с септическим шоком, у которых отмечали недостаточность надпочечников. Однако систематическое применение этих препаратов у пациентов с септическим шоком не рекомендуется. По результатам систематического обзора данных после коротких курсов ГКС в высоких дозах у этих пациентов сделан вывод об отсутствии доказательных данных в пользу такого применения этих препаратов. Однако, по данным метаанализа и одного обзора, установлено, что более длительные (5–11 дней) курсы лечения ГКС в низких дозах могут обусловливать снижение летальности, особенно у пациентов с септическим шоком, зависимым от вазопрессорной терапии.

Влияние на иммунную систему. Могут возникать аллергические реакции (например ангионевротический отек). Поскольку у пациентов, получавших терапию ГКС, кожные реакции и анафилактические/анафилактоидные реакции регистрировали редко, перед применением следует предпринять соответствующие меры, особенно если у пациента в анамнезе отмечена аллергия на любое лекарственное средство.

Влияние на эндокринную систему. Пациентам, которым проводят терапию ГКС и которые подвергаются воздействию стресса, показано повышение дозы быстродействующих ГКС до, во время и после стрессовой ситуации.

ГКС, применяемые в течение длительного периода в фармакологических дозах, могут приводить к угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (вторичной коры надпочечников). Степень и продолжительность адренокортикальной недостаточности варьируют у разных пациентов и зависят от дозы, частоты, времени применения, а также продолжительности терапии ГКС. Этот эффект может быть минимизирован при применении альтернирующей терапии.

При внезапной отмене ГКС может развиваться острая недостаточность надпочечников, что может привести к летальному исходу.

Надпочечниковая недостаточность, вызванная введением препарата, может быть минимизирована путем постепенного снижения дозы. Этот тип относительной недостаточности может удерживаться в течение нескольких месяцев после отмены терапии; так что если в этот период возникнут стрессовые ситуации, то гормональную терапию необходимо восстановить.

После резкого прекращения применения ГКС может также развиваться синдром отмены ГКС, на первый взгляд не связанный с недостаточностью коры надпочечников. К этому синдрому относятся такие симптомы, как анорексия, тошнота, рвота, вялость, головная боль, повышение температуры тела, боль в суставах, десквамация, миалгия, уменьшение массы тела и/или артериальная гипотензия, ринит, конъюнктивит, болезненные кожные узлы с ощущением зуда. Считается, что эти эффекты являются следствием внезапного изменения концентрации ГКС, а не низких уровней ГКС.

Поскольку ГКС могут вызывать или усиливать синдром Кушинга, пациентам с болезнью Кушинга следует избегать их применения.

Отмечается более выраженное влияние ГКС на больных с гипотиреоидизмом.

Расстройства метаболизма и питания. ГКС, включая метилпреднизолон, могут повышать содержание глюкозы в крови, ухудшать состояние пациентов с имеющимся сахарным диабетом и обусловливать предрасположенность к сахарному диабету у пациентов, применяющих ГКС длительно.

Психические расстройства. При применении ГКС возможны разные психические расстройства от эйфории, бессонницы, изменений настроения, изменений личности до тяжелой депрессии с выражением психотических манифестаций. Кроме того, на фоне приема ГКС может усиливаться уже существующая эмоциональная нестабильность и склонность к психотическим реакциям.

При применении системных ГКС могут развиваться потенциально тяжелые психические расстройства (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Симптомы обычно возникают в течение нескольких дней или недель с момента начала терапии. Большинство реакций исчезают после снижения дозы или отмены препарата, хотя может потребоваться специальное лечение. Отмечали реакции со стороны психики при отмене ГКС; их частота неизвестна. Пациентам/лицам, которые ухаживают за этими больными, следует рекомендовать обращаться к врачу, если у пациента развиваются любые нарушения со стороны психики, особенно при подозрении на то, что он/она находится в депрессивном настроении или у него/нее возникли суицидальные мысли. Пациенты/лица, которые за ними ухаживают, должны проявлять бдительность в отношении возможных психических расстройств, которые могут возникнуть при применении или сразу после постепенного снижения дозы или отмены системных ГКС.

Нарушения со стороны нервной системы. Пациентам с судорогами, а также с миастенией гравис следует применять ГКС с осторожностью (см. информацию о миопатии в разделе Со стороны опорно-двигательного аппарата).

Хотя в контролируемых клинических исследованиях установлена эффективность ГКС относительно ускорения уменьшения обострения рассеянного склероза, они не продемонстрировали влияния ГКС на конечный результат или естественное течение этого заболевания. Согласно результатам этих исследований для достижения значительного эффекта необходимо применять ГКС в относительно высоких дозах (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Нарушения со стороны органа зрения. При поражении глаз, вызванном вирусом простого герпеса, ГКС следует применять с осторожностью, поскольку при этом возможна перфорация роговицы. При длительном применении ГКС может развиться задняя субкапсулярная катаракта и ядерная катаракта (особенно у детей), экзофтальм или повышение внутриглазного давления, что может привести к глаукоме с возможным поражением зрительного нерва. У пациентов, применяющих ГКС, возрастает вероятность развития вторичных инфекций глаза, вызванных грибами и вирусами.

Применение ГКС связано с развитием центральной серозной хориопатии, которая может приводить к отслоению сетчатки.

Нарушения со стороны сердца и сосудов. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью системные ГКС следует применять с осторожностью и только в случае крайней необходимости.

Негативное влияние ГКС на сердечно-сосудистую систему, такое как развитие дислипидемии и АГ, может склонять пациентов с уже существующими факторами риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы к развитию дополнительных сердечно-сосудистых эффектов, если применять их в высоких дозах и длительными курсами. В связи с этим ГКС следует благоразумно применять таким пациентам, а также учитывать модификацию риска и при необходимости — дополнительно мониторить сердечную деятельность.

Сообщалось о случаях тромбоза, в том числе тромбоэмболии при применении ГКС. Пациентам, имеющим или с подверженным тромбоэмболическим расстройством, следует соблюдать осторожность при применении ГКС.

Пациентам с АГ следует соблюдать осторожность при применении ГКС.

Нарушения со стороны пищеварительной системы. Нет единого мнения по поводу того, что именно ГКС вызывают развитие язвы желудка в ходе терапии. Однако ГКС-терапия может маскировать симптомы пептической язвы, поэтому возможно возникновение перфорации или кровотечения без выраженного болевого синдрома. В комбинации с НПВП риск развития пептической язвы повышается.

ГКС следует назначать с осторожностью при неспецифическом язвенном колите, если имеется риск перфорации, образования абсцесса или другой гнойной инфекции; при дивертикуле; в случае недавно наложенных кишечных анастомозов; при активной или латентной пептической язве.

Расстройства гепатобилиарной системы. ГКС в высоких дозах могут вызвать развитие острого панкреатита.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о случаях острой миопатии при применении ГКС в высоких дозах, что чаще всего отмечали у пациентов с расстройствами нервно-мышечной передачи (например миастенией гравис) или у лиц, применяющих терапию антихолинергическими средствами, такими как средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (например панкуроний). Эта острая генерализованная миопатия может поражать мышцы глаз и дыхательные мышцы и приводить к квадрипарезу. Возможно повышение уровня КФК. Для улучшения клинического состояния или выздоровления после отмены ГКС может потребоваться от нескольких недель до нескольких лет.

Остеопороз является распространенным (но редко диагностированным) побочным эффектом, ассоциированным с длительным применением ГКС в высоких дозах.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы. ГКС следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью.

Исследования. При применении гидрокортизона или кортизона в средних и высоких дозах возможны повышение АД, задержка солей и воды, увеличение экскреции калия. Эти эффекты отмечают реже при применении синтетических производных этих препаратов, кроме случаев, когда их применяют в высоких дозах. Рекомендуется назначение диеты с ограничением потребления соли и прием калиевых пищевых добавок. Все ГКС повышают выведение кальция.

Травмы, отравления и осложнения процедур. Системные ГКС не предназначены для лечения при черепно-мозговых травмах и поэтому не должны быть применены в случае таких травм. Результаты многоцентрового исследования свидетельствуют о повышении смертности через 2 нед или через 6 мес после травмы у пациентов, получавших метилпреднизолона натрия сукцинат, по сравнению с пациентами группы плацебо. Причинная связь с лечением метилпреднизолона натрия сукцинатом не установлена.

Другое. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции. Препарат содержит сахарозу, что следует учитывать больным сахарным диабетом.

Поскольку осложнения при лечении ГКС зависят от дозы препарата и продолжительности терапии, в каждом случае следует проводить тщательную оценку соотношения пользы от применения препарата и потенциального риска при определении как дозы и продолжительности лечения, так и выбора режима применения — ежедневного или прерывистым курсом.

При проведении лечения ГКС следует назначать самую низкую дозу, которая обеспечивает достаточный терапевтический эффект, и когда становится возможным снижение дозы, это снижение следует проводить постепенно.

Ацетилсалициловая кислота и НПВП необходимо с осторожностью применять в комбинации с ГКС.

После применения системных ГКС сообщалось о развитии феохромоцитомного криза, который может привести к летальному исходу. ГКС следует назначать пациентам с подозреваемой или установленной феохромоцитомой только после соответствующей оценки соотношения риск/польза.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Результаты исследований на животных показали, что введение самкам ГКС в высоких дозах может приводить к возникновению пороков развития у плода. Однако, судя по всему, ГКС, применяемые у беременных, не обусловливают возникновения врожденных пороков развития.

Несмотря на результаты исследований у животных, при применении этого лекарственного средства в период беременности возможность причинения вреда плоду маловероятна. Адекватных исследований влияния ГКС на репродуктивную функцию человека не проводили. Поскольку нет надлежащих доказательных данных по безопасности ГКС при их применении у беременных, эти препараты в период беременности следует назначать только в случае острой необходимости.

Некоторые ГКС легко проникают через плацентарный барьер. В одном ретроспективном исследовании у применявших ГКС в период беременности отмечали повышение частоты случаев малой массы тела новорожденных при рождении. Хотя недостаточность надпочечников у новорожденных, подвергавшихся воздействию ГКС внутриутробно, отмечают редко, дети, рожденные от матерей, получавших ГКС в достаточно высоких дозах в период беременности, должны находиться под тщательным наблюдением для возможности своевременного выявления признаков недостаточности надпочечников.

Влияние ГКС на течение и последствия родов неизвестно.

У младенцев, матери которых в период беременности получали длительное лечение ГКС, отмечали катаракту.

Период кормления грудью. ГКС проникают в грудное молоко и в связи с этим могут подавлять рост и влиять на эндогенную продукцию ГКС у детей, находящихся на грудном вскармливании. Поскольку надлежащих исследований по изучению влияния ГКС на репродуктивную функцию людей не проводили, эти лекарственные средства у кормящих грудью следует применять лишь в тех случаях, когда польза от применения препарата превышает потенциальный риск для ребенка.

Репродуктивная функция. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что ГКС снижают репродуктивную функцию.

Дети. Препарат применяют в педиатрической практике.

Следует тщательно следить за особенностями развития и роста новорожденных и детей более старшего возраста при применении у них длительной терапии ГКС.

У детей, получающих ГКС ежедневно в течение длительного времени, по несколько раз в сутки, может отмечаться задержка роста. Поэтому такой режим дозирования следует использовать только по наиболее неотложным показаниям. Применение альтернирующей терапии, как правило, позволяет избежать этого побочного эффекта или свести его к минимуму (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Альтернирующая терапия).

Младенцы и дети, длительно получающие терапию ГКС, имеют особый риск повышения внутричерепного давления.

Применение ГСК в высоких дозах может вызвать панкреатит у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние ГКС на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами систематически не оценено. После лечения ГКС возможно возникновение таких побочных реакций, как головокружение, нарушения со стороны органа зрения, усталость. В этом случае пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Метилпреднизолон — субстрат фермента цитохрома p450 (cyp), метаболизируется преимущественно с участием изофермента cyp 3a4. cyp 3a4 является доминирующим ферментом наиболее распространенного подвида cyp в печени взрослых людей. он катализирует 6-β-гидроксилирование стероидов, которое является ключевым этапом i фазы метаболизма как для эндогенных, так и для синтетических гкс. многие другие соединения также являются субстратами cyp 3a4, некоторые из них (как и другие лекарственные средства) изменяют метаболизм гкс, индуцируя (усиливая активность) или ингибируя изофермент cyp 3a4.

Ингибиторы CYP 3A4 — лекарственные средства, ингибирующие активность CYP 3A4. Как правило, снижают печеночный клиренс и повышают концентрации лекарственных средств — субстратов CYP 3A4, таких как метилпреднизолон, в плазме крови. В присутствии ингибитора CYP 3A4, возможно, потребуется титровать дозу метилпреднизолона во избежание стероидной токсичности. К ингибиторам CYP 3A4 относят: грейпфрутовый сок; макролидные антибиотики — тролеандомицин, изониазид.

Индукторы CYP 3A4 — лекарственные средства, стимулирующие активность CYP 3A4. Как правило, повышают печеночный клиренс, что приводит к снижению концентраций лекарственных средств — субстратов CYP 3A4 — в плазме крови. При одновременном применении этих препаратов может потребоваться повышение дозы метилпреднизолона для достижения желаемого результата. К таким лекарственным средствам относятся антибиотик, противотуберкулезное средство — рифампицин; противосудорожные средства — фенобарбитал, фенитоин.

Субстраты CYP 3A4 — наличие другого субстрата CYP 3A4 может приводить к ингибированию или индукции печеночного клиренса метилпреднизолона, при этом необходима соответствующая коррекция дозы. Возможно, побочные реакции, связанные с применением одного из таких лекарственных средств в качестве монотерапии, будут более вероятными при их одновременном применении. К таким относятся иммунодепрессанты: циклофосфамид, такролимус.

Индукторы и субстраты CYP 3A4 — противосудорожные средства: карбамазепин.

Ингибиторы и субстраты CYP 3A4:

• противорвотные средства: апрепитант, фосапрепитант;
• противогрибковые средства: итраконазол, кетаконазол;
• блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем;
• контрацептивные средства (для перорального применения): этинилэстрадиол/норэтиндрон;
• макролидные антибиотики: кларитромицин, эритромицин;
• иммунодепрессанты: циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина с метилпреднизолоном может происходить взаимное ингибирование метаболизма, в результате чего могут повышатся концентрации одного из этих лекарственных средств или обоих в плазме крови. В связи с этим, возможно, побочные явления, связанные с применением одного из этих лекарственных средств в качестве монотерапии, будут более вероятными при их одновременном применении;
• сообщалось о развитии судорог на фоне одновременного применения метилпреднизолона и циклоспорина;
• противовирусные препараты — ингибиторы ВИЧ-протеазы: ингибиторы протеазы, такие как индинавир и ритонавир, могут приводить к повышению концентраций ГКС в плазме крови;
• ГКС могут индуцировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, в результате чего снижаются их концентрации в плазме крови.

Ингибиторы ароматазы — аминоглутетимид.

Угнетение коры надпочечников, вызванное аминоглутетимидом, может обострять эндокринные изменения, вызванные длительным лечением ГКС.

Антикоагулянты (для перорального применения). Влияние метилпреднизолона на антикоагулянты для перорального применения является вариабельным.

Поступали сообщения как об увеличении, так и уменьшении выраженности эффектов антикоагулянтов при их одновременном применении с ГКС. В связи с этим необходимо тщательно следить за показателями свертывания крови для поддержания желаемого уровня антикоагулянтного действия.

Антихолинергические средства. ГКС могут влиять на эффекты антихолинергических средств:

• сообщалось о случаях острой миопатии при одновременном применении ГКС в высоких дозах и антихолинергических средств, блокирующих нервно-мышечную передачу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• сообщалось об антагонизме с эффектами блокады нервно-мышечной передачи панкурония и векурония у пациентов, применяющих ГКС. Это взаимодействие возможно для всех конкурентных блокаторов нервно-мышечной передачи.

Антидиабетические средства. Поскольку ГКС могут повышать концентрацию глюкозы в крови, может возникнуть необходимость в коррекции дозы противодиабетических средств.

НПВП. Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах:

• при одновременном применении ГКС с НПВП может повышаться частота желудочно-кишечных кровотечений и язв;
• метилпреднизолон может приводить к увеличению клиренса ацетилсалициловой кислоты, которую применяли в высоких дозах. Это может привести к снижению уровня салицилата в плазме крови. Отмена метилпреднизолона может приводить к повышению уровня салицилата в плазме крови, что может обусловить повышение риска токсичности салицилата.

Стероиды могут понижать терапевтический эффект антихолинэстеразных средств при лечении миастении гравис.

В случае применения ГКС с препаратами, которые выводят калий (таких как диуретики), пациенты должны находиться под пристальным наблюдением относительно возможного развития гипокалиемии. Также существует повышенный риск развития гипокалиемии в случае применения ГКС вместе с амфотерицином B, ксантеном или β₂-агонистами.

Терапевтический эффект от применения гипогликемических (включая инсулин), антигипертензивных лекарственных средств и диуретиков подавляется ГКС. Гипокалиемический эффект от применения ацетазоламида, петлевых и тиазидных диуретиков, карбеноксолона повышается.

Не зарегистрировано клинического синдрома острой передозировки гкс. сообщения об острой токсичности и/или смерти после передозировки гкс поступали редко. в случае передозировки не существует специфического антидота; проводится поддерживающее и симптоматическое лечение. метилпреднизолон подвергается диализу.

При температуре не выше 25 °c.

Действующее вещество: метилпреднизолон;

1 таблетка содержит метилпреднизолона 4 мг или 16 мг, 32 мг;

Вспомогательные вещества: таблетки, содержащие 4 мг метилпреднизолона, - лактоза моногидрат, крахмал кукурузный сахароза; кальция стеарат

Таблетки, содержащие 16 мг метилпреднизолона, - лактоза моногидрат, крахмал кукурузный сахароза; кальция стеарат масло минеральное;

Таблетки, содержащие 32 мг метилпреднизолона, - лактоза моногидрат, крахмал кукурузный сахароза; кальция стеарат масло минеральное.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 4 мг - белые таблетки полуовальной эллиптической формы с тиснением «MEDROL 4» на одной стороне и крестообразной насечкой на другой

Таблетки по 16 мг - белые выпуклые таблетки эллиптической формы с тиснением «MEDROL 16" на одной стороне и крестообразной насечкой на другой

Таблетки по 32 мг - белые выпуклые таблетки эллиптической формы с крестообразной насечкой на одной стороне и маркировкой «UPJOHN 176» на другом.

Крестообразная насечка на таблетках не является функциональной и не предназначена для разделения таблетки.

Кортикостероиды для системного применения. Глюкокортикоиды. Код АТХ H02A B04.

Метилпреднизолон - это мощный противовоспалительный стероид. Он имеет более выраженную противовоспалительную активность и меньшую склонность к задержке натрия и воды, чем преднизолон. Относительная активность метилпреднизолона и гидрокортизона составляет по меньшей мере четыре к одному.

Фармакологические.

Метилпреднизолон относится к группе синтетических глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды проникают через клеточные мембраны и образуют комплексы со специфическими цитоплазматическими рецепторами. Затем эти комплексы проникают в клеточное ядро, связываются с ДНК (хроматином), стимулируют транскрипцию мРНК и последующий синтез протеинов различных ферментов, чем и объясняется эффект при системном применении глюкокортикоидов. Глюкокортикоиды не только оказывают существенное влияние на воспалительный процесс и иммунный ответ, а также влияют на углеводный, белковый и жировой обмен, сердечно-сосудистую систему, скелетные мышцы и центральную нервную систему.

Влияние на воспалительный процесс и иммунный ответ.

Большинство показаний к применению ГКС обусловлены их противовоспалительными, иммуносупрессивными и противоаллергическими свойствами. Благодаря этим свойствам достигаются такие терапевтические эффекты:

- уменьшение количества имуноактивних клеток вблизи очага воспаления;

- уменьшение вазодилатации;

- стабилизация лизосомальных мембран;

- ингибирование фагоцитоза;

- уменьшение продукции простагландинов и родственных соединений.

Доза 4,4 мг метилпреднизолона ацетата (4 мг метилпреднизолона) оказывает такое же ГКС (противовоспалительное) действие, и 20 мг гидрокортизона. Метилпреднизолон оказывает лишь минимальную минералокортикоидное действие (200 мг метилпреднизолона эквивалентны 1 мг дезоксикортикостерона).

Влияние на углеводный и белковый обмен.

Глюкокортикоиды оказывают катаболическое действие в отношении белков. Аминокислоты, которые высвобождаются, превращаются в процессе глюконеогенеза в печени в глюкозу и гликоген. Всасывания глюкозы в периферических тканях снижается, что может привести к гипергликемии и глюкозурии, особенно у больных, склонных к сахарному диабету.

Влияние на жировой обмен.

Глюкокортикоиды оказывают липолитическое действие, в первую очередь проявляется в тканях конечностей. ГКС также проявляют липогенетическое действие, наиболее выраженная в области грудной клетки, шеи и головы. Все это приводит к перераспределению жировых отложений. Максимальная фармакологическая активность ГКС проявляется тогда, когда пиковая концентрация в плазме крови уже пройдена, поэтому считается, что подавляющее большинство терапевтических эффектов препаратов обусловлена в первую очередь модификацией активности ферментов, а не прямым действием препарата.

Фармакокинетика

Фармакокинетика метилпреднизолона является линейной независимо от способа применения.

Всасывания.

Метилпреднизолон быстро всасывается, и максимальная концентрация метилпреднизолона в плазме у здоровых добровольцев достигается в течение 1,5-2,3 часа (в зависимости от дозы) после приема этого лекарственного средства. Биодоступность метилпреднизолона у здоровых добровольцев после приема внутрь в целом высокая (82-89%).

Распределение.

Метилпреднизолон широко распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер и выделяется в грудное молоко. Объем распределения метилпреднизолона составляет примерно 1,4 л/кг. Связывание метилпреднизолона с белками плазмы у человека составляет примерно 77%.

Метаболизм.

В организме человека метилпреднизолон метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Основными метаболитами являются 20-α-гидроксиметилпреднизолон и 20-β-гидроксиметилпреднизолон. Его метаболизм в печени происходит преимущественно при участии фермента CYP3A4 (для перечень лекарственных взаимодействий, основанные на метаболизме, опосредованном ферментами CYP3A см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метилпреднизолон, подобно многим субстраты CYP3A4, может также быть субстратом для транспортного белка Р-гликопротеина семьи АТФ-связывающих кассет (ABC), что влияет на его распределение в тканях и взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Вывод.

Период полувыведения метилпреднизолона составляет от 1,8 до 5,2 часа. Общий клиренс - около 5-6 мл/мин / кг.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Метилпреднизолон выводится путем гемодиализа.

Эндокринные заболевания.

Первичная и вторичная недостаточность коркового слоя надпочечников (при этом препаратами первого ряда являются гидрокортизон или кортизон, в случае необходимости синтетические аналоги можно применять в сочетании с минералокортикоидами одновременное применение минералокортикоидов особенно важно для лечения детей раннего возраста).

Врожденная гиперплазия надпочечников.

Негнойный тиреоидит.

Гиперкальциемия при злокачественных опухолях.

Неэндокринных заболевания.

1. ревматические заболевания.

Как дополнительная терапия для кратковременного применения (для выведения из острого состояния или при обострении процесса) при следующих заболеваниях:

· Псориатический артрит

· Ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит (в отдельных случаях может потребоваться поддерживающая терапия низкими дозами);

· Анкилозирующий спондилит;

Острый и подострый бурсит,

Острый неспецифический тендосиновит;

Острый подагрический артрит

· Посттравматический остеоартрит;

· Синовит при остеоартрите;

· Эпикондилит.

2. Коллагенозы.

В период обострения или в отдельных случаях в качестве поддерживающей терапии при следующих заболеваниях:

· Системная красная волчанка,

· Системный дерматомиозит (полимиозит)

Острый ревмокардит;

· Ревматическая полимиалгия при гигантоклеточном артериите.

3. Кожные заболевания.

· Пузырчатка;

· Буллезный герпетиформный дерматит

· Тяжелая мультиформная эритема (синдром Стивенса - Джонсона)

· Эксфолиативный дерматит

· Фунгоидный микоз,

· Тяжелый псориаз;

· Тяжелый себорейный дерматит.

4. Аллергические состояния.

Для лечения нижеперечисленных тяжелых и инвалидизирующих аллергических состояний в случае неэффективности стандартного лечения:

· Сезонный или круглогодичный аллергический ринит

· Сывороточная болезнь,

· Бронхиальная астма;

· Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам;

· Контактный дерматит

· Атопический дерматит.

5. Заболевания глаз.

Тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз и придаточного аппарата, такие как:

· Аллергические краевые язвы роговицы

· Поражение глаз, вызванное Herpes zoster;

· Воспаление переднего отдела глаза;

· Диффузный задний увеит и хориоидеи;

· Симпатическая офтальмия;

· Аллергический конъюнктивит

· Кератит,

· Хориоретинит,

· Неврит зрительного нерва

· Ирит и иридоциклит.

6. Заболевания органов дыхания.

· Симптоматический саркоидоз,

· Синдром Леффлера, не поддающийся терапии другими методами;

· Бериллиоз,

· Фульминантной или диссеминированный туберкулез легких (применяется в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией);

· Аспирационный пневмонит.

7. Гематологические заболевания.

· Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых,

· Вторичная тромбоцитопения у взрослых,

· Приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия

· Эритробластопения (эритроцитарная анемия);

· Врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия.

8. Онкологические заболевания.

Как паллиативная терапия при следующих заболеваниях:

· Лейкозы и лимфомы у взрослых,

Острый лейкоз у детей.

9. Отечный синдром.

Для индукции диуреза или устранения протеинурии при нефротическом синдроме без уремии, идиопатического или обусловленного системной красной волчанкой.

10. Заболевания пищеварительного тракта.

Для выведения больного из критического состояния при таких заболеваниях:

· Язвенный колит

· Болезнь Крона.

11. Заболевания нервной системы.

· Рассеянный склероз в фазе обострения;

· Отек мозга, вызванный опухолью мозга.

12. Заболевания других органов и систем.

· Туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или при угрозе развития блока, в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией;

· Трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда.

13. Трансплантация органов.

- Системные грибковые инфекции.

- Системные инфекции в тех случаях, когда специфическая противомикробное терапия не назначена.

- гиперчувствительность к метилпреднизолона или к компонентам препарата, указанных в разделе «Состав».

Введение живых или живых ослабленных вакцин противопоказано пациентам, которые получают иммуносупрессивные дозы кортикостероидов.

Метилпреднизолон является субстратом фермента цитохрома P450 (CYP) и метаболизируется с участием фермента CYP3A4. CYP3A4 является доминирующим ферментом наиболее распространенного подвида CYP в печени взрослых людей. Он катализирует 6-β-гидроксилирование стероидов, является ключевым этапом I фазы метаболизма как для эндогенных, так и для синтетических кортикостероидов. Многие другие соединений также субстратами CYP3A4, некоторые из них (как и другие лекарственные средства) изменяют метаболизм глюкокортикоидов, индуцируя (усиливая активность) или ингибируя фермент CYP3A4.

Ингибиторы CYP3A4 - лекарственные средства, ингибирующие активность CYP3A4, как правило, снижают печеночный клиренс и повышают плазменные концентрации лекарственных средств-субстратов CYP3A4, таких как метилпреднизолон. В присутствии ингибитора CYP3A4, возможно, потребуется титровать дозу метилпреднизолона избежание стероидной токсичности. К ингибиторам CYP3A4 относятся грейпфрутовый сок; макролидных антибиотиков тролеандомицин; фармакокинетический усилитель кобицистат.

Индукторы CYP3A4 - лекарственные средства, которые стимулируют активность CYP3A4, как правило, повышают печеночный клиренс, что приводит к снижению плазменных концентраций лекарственных средств-субстратов CYP3A4. При одновременном применении этих лекарственных средств может потребоваться увеличение дозы метилпреднизолона для достижения желаемого результата. К таким лекарственным средствам относятся антибактериальный и противотуберкулезное средство рифампицин; противосудорожные средства фенобарбитал, фенитоин.

Субстраты CYP3A4 - присутствие другого субстрата CYP3A4 может приводить к воздействию на печеночный клиренс метилпреднизолона, при этом необходимо соответствующее корректировки дозы. Возможно, побочные реакции, связанные с применением одного из таких лекарственных средств в качестве монотерапии, будут более вероятными при их одновременном применении. К таковым относятся иммунодепрессанты: циклофосфамид, такролимус.

Результаты взаимодействия с другими лекарственными средствами (которые не являются ферментами CYP3A4) - другие взаимодействия и их результаты описаны в таблице ниже.

Перечень и описание наиболее частых и / или клинически важных взаимодействий или результатов взаимодействия метилпреднизолона с другими лекарственными средствами.

Иммуносупрессивные эффекты / повышенная восприимчивость к инфекциям.

ГКС могут повышать восприимчивость к инфекциям; они могут маскировать некоторые симптомы инфекций; кроме того, на фоне кортикостероидов могут развиваться новые инфекции. При применении кортикостероидов может снижаться резистентность к инфекциям и может наблюдаться неспособность организма локализовать инфекцию. Инфекции, вызванные любым возбудителем, в том числе вирусами, бактериями, грибками, простейшими или гельминтами в любой части организма, могут быть связаны с применением кортикостероидов в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами, влияющих на клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет или функцию нейтрофилов. Эти инфекции могут быть легкими, но могут быть и тяжелыми, а в некоторых случаях - летальными. При увеличении дозы кортикостероидов частота развития инфекционных осложнений увеличивается.

Пациенты, принимающие лекарственные средства, подавляющие иммунную систему, более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые люди. Ветряная оспа и корь, например, могут иметь более серьезные или даже летальные исходы в неиммунизированных детей или взрослых, которые принимают кортикостероиды.

Применение живых или живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают кортикостероиды в иммуносупрессивных дозах, противопоказано. Пациентам, получающим кортикостероиды в иммуносупрессивных дозах, можно проводить вакцинацию, применяя убиты или инактивированные вакцины, однако их ответ на такие вакцины может быть ослабленной. Указанные процедуры иммунизации можно проводить пациентам, которые получают кортикостероиды не в иммуносупрессивных дозах.

Применение кортикостероидов при активном туберкулезе должна ограничиваться случаями фульминантного или диссеминированного туберкулеза и сочетаться с соответствующей противотуберкулезной терапией. Если кортикостероиды показаны пациентам с латентным туберкулезом или с виражом туберкулиновых проб, то лечение следует проводить под наблюдением, поскольку возможна реактивация заболевания. Во время длительной кортикостероидной терапии таким пациентам необходимо получать химиопрофилактическое препараты.

Сообщалось о случаях саркомы Капоши у пациентов, получавших терапию кортикостероидами. В таких случаях прекращения терапии кортикостероидами может привести к клинической ремиссии.

Не существует единого мнения о роли кортикостероидов в терапии пациентов с септическим шоком. В ранних исследованиях сообщалось как о положительных, так и о негативных последствиях применения кортикостероидов в этой клинической ситуации. Результаты исследований, проводившихся позже, свидетельствовали о том, что кортикостероиды в качестве дополнительной терапии имели благотворное влияние у пациентов с установленным септическим шоком, в которых отмечалась недостаточность надпочечников. Однако рутинное применение этих препаратов пациентам с септическим шоком не рекомендуется. По результатам систематического обзора данных после коротких курсов высоких доз кортикостероидов таким пациентам был сделан вывод об отсутствии доказательных данных в пользу такого применения этих препаратов. Однако по данным метаанализа и одного обзора было показано, что более длительные (5-11 дней) курсы лечения кортикостероидами в низких дозах могут обусловливать уменьшение летальности, особенно у пациентов с септическим шоком, требующих вазопрессорной терапии.

Влияние на иммунную систему.

Могут возникать аллергические реакции (например ангионевротический отек). У пациентов, получавших терапию кортикостероидами, редко возникали кожные реакции и анафилактические / анафилактоидные реакции, перед применением кортикостероидов следует принять соответствующие меры, особенно если у пациента в анамнезе наблюдалась аллергия на любое лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит лактозу, полученную из коровьего молока. Пациентам с известной или подозреваемой гиперчувствительностью к белку коровьего молока, его составляющих или других молочных продуктов следует быть осторожными, поскольку препарат может содержать микроэлементы молочных составляющих.

Влияние на эндокринную систему.

Пациентам, которым проводят терапию кортикостероидами и которые подвергаются воздействию необычного стрессовой ситуации, показано повышение дозы быстродействующих кортикостероидов до, во время и после стрессовой ситуации.

Кортикостероиды, применяемые в течение длительного периода времени в фармакологических дозах, могут приводить к угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (вторичная коры надпочечников). Степень и продолжительность адренокортикальной недостаточности варьируют у разных пациентов и зависят от дозы, частоты, времени применения, а также продолжительности терапии ГКС. Этот эффект может быть минимизирован путем применения альтернирующей терапии (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

При внезапной отмене глюкокортикоидов может развиваться острая недостаточность надпочечников, что может привести к летальному исходу.

Коры надпочечников, вызванная введением препарата, может быть минимизирована путем постепенного снижения дозы. Этот тип относительной недостаточности может удерживаться в течение месяцев после отмены терапии следовательно, если в этот период возникнет любая стрессовая ситуация, то гормональную терапию необходимо восстановить. Поскольку возможное негативное влияние на секрецию минералокортикоидов, следует одновременно применять минералокортикоиды и / или употреблять соль.

После резкого прекращения применения глюкокортикоидов может также развиваться синдром отмены стероидов, на первый взгляд не связан с недостаточностью коры надпочечников. Симптомами такого синдрома являются: анорексия, тошнота, рвота, летаргия, головная боль, повышение температуры тела, боль в суставах, десквамация, миалгия, уменьшение массы тела и / или артериальная гипотензия. Считается, что эти эффекты являются следствием внезапного изменения концентрации глюкокортикоидов, а не низких уровней кортикостероидов.

Поскольку глюкокортикоиды могут вызывать или усиливать синдром Кушинга, пациентам с болезнью Кушинга следует избегать их применения.

Отмечается более выраженное влияние кортикостероидов на больных с гипотиреоидизме.

Расстройства метаболизма и питания.

Кортикостероиды, включая метилпреднизолон, могут увеличивать содержание глюкозы в крови, ухудшать состояние пациентов с имеющимся сахарным диабетом и обусловливать предрасположенность к сахарному диабету пациентов, принимающих кортикостероиды длительно.

Психические расстройства.

При применении кортикостероидов возможно возникновение различных психических расстройств: от эйфории, бессонницы, изменений настроения, изменения личности и тяжелой депрессии до выраженных психотических манифестаций. Кроме того, на фоне приема кортикостероидов может усиливаться уже существующая эмоциональная нестабильность и склонность к психотических реакций.

При применении системных стероидов могут развиваться потенциально тяжелые психические побочные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»). Симптомы обычно возникают в течение нескольких дней или недель с момента начала терапии. Большинство реакций исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата, хотя может потребоваться специальное лечение. Сообщалось о возникновении реакций со стороны психики при отмене кортикостероидов; их частота неизвестна. Пациентам и лицам, которые за ними ухаживают, следует рекомендовать обращаться к врачу, если у пациента развиваются любые нарушения со стороны психики, особенно если есть подозрения на развитие депрессивного настроения или возникновения суицидальных мыслей. Пациенты и лица, которые за ними ухаживают, должны проявлять бдительность в отношении возможных психических расстройств, которые могут возникнуть при применении или сразу после постепенного снижения дозы или отмены системных стероидов.

Увеличение дозы быстродействующих кортикостероидов до, во время и после стрессовой ситуации показано пациентам, принимающим кортикостероиды и подвергаются воздействию необычного стрессовой ситуации.

Со стороны нервной системы.

Пациентам с судорогами, а также с миастенией гравис следует применять кортикостероиды с осторожностью (см. Сведения о миопатии в подразделе «Со стороны опорно-двигательного аппарата» этого же раздела).

Хотя в контролируемых клинических исследованиях была установлена эффективность кортикостероидов по ускорению устранения обострения рассеянного склероза, они не продемонстрировали влияния кортикостероидов на конечный результат или естественное течение этого заболевания. Согласно результатам этих исследований для достижения значительного эффекта нужно применять относительно высокие дозы кортикостероидов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Поступали сообщения о возникновении эпидурального липоматоза в пациентов, принимающих кортикостероиды, обычно при их длительном приеме в высоких дозах.

Со стороны органов зрения.

При системном и местном применении кортикостероидов возможные сообщения о нарушениях зрения. При наличии таких симптомов, как затуманенное зрение или другие нарушения зрения, следует рассмотреть возможность направления пациента к офтальмологу для выявления возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или такую редкую болезнь, как центральная серозная хориоретинопатия, о возникновении которых сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов. Центральная серозная хориоретинопатия может привести к отслоению сетчатки глаза.

При поражении глаз, вызванном вирусом простого герпеса, кортикостероиды следует применять с осторожностью, так как при этом возможна перфорация роговицы. При длительном применении кортикостероидов может развиться задняя субкапсулярная катаракта и ядерная катаракта (особенно у детей), экзофтальм или повышение внутриглазного давления, что может привести к глаукоме с возможным поражением зрительного нерва. У пациентов, принимающих глюкокортикоиды, возрастает вероятность развития вторичных инфекций глаза, вызванных грибами и вирусами.

Применение кортикостероидов было связано с развитием центральной серозной хориоретинопатии, которая может приводить к отслоению сетчатки.

Со стороны сердца.

Побочные реакции, связанные с применением глюкокортикоидов, со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как развитие дислипидемии и артериальной гипертензии, могут вызвать склонность пациентов с уже существующими факторами риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы к развитию дополнительных сердечно-сосудистых эффектов, если применять их в высоких дозах и длительными курсами. В связи с этим кортикостероиды следует благоразумно применять таким пациентам, а также учитывать модификацию факторов риска и в случае необходимости дополнительно мониторить сердечную деятельность. Низкие дозы и альтернирующее терапия могут снизить частоту возникновения осложнений при проведении терапии кортикостероидами.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью системные кортикостероиды следует применять с осторожностью и только в случае крайней необходимости.

Со стороны сосудов.

Сообщалось о случаях тромбоза, в том числе венозной тромбоэмболии, при применении кортикостероидов. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении кортикостероидов пациентам, которые имеют тромбоэмболические расстройства или могут быть подвержены им.

Кортикостероиды следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Высокие дозы кортикостероидов могут вызвать развитие острого панкреатита.

Не существует единого мнения по поводу того, что именно кортикостероиды вызывают развитие язвенной болезни желудка в ходе терапии. Однако ГКС может маскировать симптомы язвенной болезни, поэтому возможно возникновение перфорации или кровотечения без выраженного болевого синдрома. Терапия ГКС может маскировать перитонит или другие признаки или симптомы, которые ассоциируются с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как перфорация, обструкция или панкреатит. В комбинации с НПВП риск развития желудочно-кишечных язв повышается.

Кортикостероиды следует назначать с осторожностью при неспецифическом язвенном колите, если есть риск перфорации, образование абсцесса или другой гнойной инфекции; при дивертикулах; в случае недавно наложенных кишечных анастомозов; при активной или латентной пептической язве.

Со стороны пищеварительной системы.

Сообщалось о гепатобилиарные расстройства, имели обратимый характер после отмены препарата. Итак, надлежащий мониторинг необходимо.

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Сообщалось о случаях острой миопатии при применении кортикостероидов в высоких дозах, чаще всего встречались у пациентов с расстройствами нервно-мышечной передачи (например миастенией гравис) или у пациентов, получающих терапию антихолинергическими средствами, такими как препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу (например панкуроний). Эта острая миопатия - генерализованная, может поражать мышцы глаз и дыхательные мышцы и может приводить к тетрапарез. Возможно повышение уровня КФК. Для улучшения клинического состояния или выздоровления после отмены кортикостероидов может потребоваться от нескольких недель до нескольких лет.

Остеопороз является распространенным (но редко диагностированным) побочным эффектом, ассоциированным с длительным применением высоких доз глюкокортикоидов.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Применять с осторожностью пациентам с системной склеродермией, поскольку наблюдалось увеличение количества случаев возникновения склеродермическое почечного криза при применении кортикостероидов, в том числе метилпреднизолона. Кортикостероиды следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью. Исследования.

Применение гидрокортизона или кортизона в средних и высоких дозах может вызвать повышение артериального давления, задержку солей и воды и увеличение экскреции калия. Вероятность возникновения таких эффектов ниже при применении синтетических производных этих препаратов, кроме случаев, когда применяются высокие дозы. Может потребоваться назначение диеты с ограничением потребления соли и прием калиевых пищевых добавок. Все кортикостероиды повышают выведение кальция.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Системные кортикостероиды не показаны и поэтому не должны применяться для лечения черепно-мозговых травм. Многоцентровое исследование выявило увеличение смертности через 2 недели и через 6 месяцев после травмы у пациентов, принимавших метилпреднизолон, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Причинно-следственной связи с лечением метилпреднизолоном не установлено.

Другие.

Поскольку осложнения при лечении ГКС зависят от дозы препарата и продолжительности терапии, в каждом случае следует проводить тщательную оценку соотношения пользы от применения препарата и потенциального риска при определении как дозы и продолжительности лечения, так и выбора режима применения - ежедневного или прерывистым курсом.

При проведении лечения кортикостероидами следует назначать по лучшей дозу, обеспечивающую достаточный терапевтический эффект, и когда становится возможным снижение дозы, это снижение следует проводить постепенно.

Считается, что при одновременном применении с ингибиторами CYP3A, в том числе препаратами, содержащими кобицистат, повышается риск возникновения системных побочных эффектов. Такой комбинации следует избегать, если только польза не превышает повышенный риск возникновения системных побочных реакций при применении кортикостероидов; в таких случаях необходимо осуществлять наблюдение за пациентами по развитию системных побочных реакций, связанных с применением кортикостероидов.

Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты необходимо с осторожностью применять в комбинации с кортикостероидами.

После применения системных кортикостероидов сообщалось о развитии феохромоцитомного кризис, который может привести к летальному исходу. Пациентам с подозреваемой или установленной феохромоцитомой кортикостероиды следует назначать только после соответствующей оценки соотношения риск / польза.

Препарат содержит лактоза, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Препарат содержит сахарозу, поэтому пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Беременность.

Результаты некоторых исследований на животных показали, что введение самкам кортикостероидов в высоких дозах может приводить к возникновению пороков развития плода. Хотя нет доказательств того, что кортикостероиды обусловливающие возникновение врожденных пороков развития при применении беременными женщинами, результаты исследований при лечении беременных полностью не исключают поражения плода.

Поскольку адекватных исследований влияния метилпреднизолона в организм человека не проводилось, это лекарственное средство следует назначать при беременности только после тщательного оценивания соотношение риск / польза для матери и плода.

Некоторые кортикостероиды легко проникают через плацентарный барьер. В одном ретроспективном исследовании отмечалось увеличение частоты случаев низкой массы тела у новорожденных, матери которых принимали кортикостероиды. Было обнаружено, что у людей риск рождения с низким весом дозозависим и может быть минимизирован путем применения низких доз кортикостероидов. Младенцы, матери которых в период беременности получали достаточно высокие дозы кортикостероидов, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков недостаточности коры надпочечников, хотя эта недостаточность у новорожденных, подвергавшихся воздействию кортикостероидов внутриутробно, отмечается редко.

Влияние кортикостероидов на течение и исход родов неизвестно.

У новорожденных, матери которых в период беременности получали длительное лечение кортикостероидами, наблюдались случаи возникновения катаракты.

Период кормления грудью.

Кортикостероиды проникают в грудное молоко и могут подавлять рост и влиять на эндогенную продукцию глюкокортикоидов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Это лекарственное средство следует применять кормящим грудью, только после тщательного оценивания соотношение риск / польза для матери и младенца.

Фертильность.

Доказано, что кортикостероиды снижают фертильность при введении крысам, однако данных этих исследований недостаточно.

Влияние кортикостероидов на скорость реакции при управлении автотранспортом и / или другими механизмами ни был систематически оценен. Во время лечения кортикостероидами возможно возникновение таких побочных реакций, как головокружение, нарушения со стороны зрения, усталость. В этом случае пациентам не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Крестообразная насечка на таблетках не является функциональной и не предназначена для разделения таблетки.

Начальная доза лекарственного средства может варьировать в зависимости от показаний. При менее тяжелых заболеваниях обычно бывают достаточными более низкие дозы, хотя отдельным пациентам могут потребоваться и более высокие начальные дозы. Терапия высокими дозами может быть применена при таких клинических ситуациях, как отек мозга (200-1000 мг/сут), трансплантация органов (до 7 мг/кг / сут) и рассеянный склероз. В лечении рассеянного склероза в фазе обострения пероральное применение метилпреднизолона по 500 мг/сут в течение 5 дней или по 1000 мг/сут в течение 3 дней является эффективным. Если через надлежащий период времени удовлетворительного клинического эффекта не достигнуто, терапию таблетками метилпреднизолона следует отменить и назначить пациенту альтернативную терапию. Если после длительной терапии препарат нужно отменить, то рекомендуется проводить это постепенно, а не внезапно.

После достижения удовлетворительного эффекта, следует подобрать индивидуальную поддерживающую дозу путем постепенного уменьшения начальной дозы через определенные промежутки времени до самой низкой дозы, позволит поддерживать достигнутый клинический эффект. Следует помнить, что необходим постоянный контроль дозирования препарата. К ситуациям, при которых может возникнуть потребность в коррекции дозы препарата, относятся: изменения клинического состояния, обусловленные наступлением ремиссии или обострения заболевания; индивидуальный ответ пациента на препарат; воздействие на пациента стрессовых ситуаций, прямо не связанные с основным заболеванием, которое направлено терапия. В последнем случае может возникнуть необходимость увеличить дозу метилпреднизолона на определенный период времени, в зависимости от состояния пациента.

Следует подчеркнуть, что нужна доза может варьировать и ее следует подбирать индивидуально, в зависимости от характера заболевания и реакции пациента на терапию.

Альтернирующие терапия (АО)

Альтернирующее терапия - это такой режим дозирования кортикостероидов, при котором удвоенная суточная доза ГКС назначается через день, утром. Целью такого вида терапии является достижение у пациента, который нуждается в длительной терапии, максимальных преимуществ применения кортикостероидов при сведении к минимуму некоторых нежелательных эффектов, включая угнетение гипофизарно-надпочечниковой системы, кушингоидный состояние, синдром отмены кортикостероидов и угнетение роста у детей.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Следует тщательно следить за особенностями развития и роста младенцев и детей при применении в них длительной терапии кортикостероидами.

У детей, получающих глюкокортикоиды ежедневно в течение длительного времени по несколько раз в сутки, может отмечаться задержка роста. Такой режим дозирования следует использовать только по наиболее неотложными показаниям. Применение альтернирующей терапии, как правило, позволяет избежать этого побочного эффекта или свести его к минимуму (см. Раздел «Способ применения и дозы. Альтернирующая терапия»).

Младенцы и дети, которые получают длительную терапию ГКС, имеют особый риск повышения внутричерепного давления.

Высокие дозы кортикостероидов могут вызвать панкреатит у детей.

Не зарегистрирована клинического синдрома острой передозировки кортикостероидами. Сообщение об острой токсичности и / или смерть после передозировки кортикостероидами поступали редко. Специфического антидота при передозировке не существует; проводится поддерживающее и симптоматическое лечение. Метилпреднизолон подвергается диализу.

Побочные реакции, связанные с лечением, указано ниже классами систем органов MedDRA и частотой. Частота побочных реакций отражена как: часто (от ≥ 1/100 до

Инфекции и паразитарные заболевания: часто инфекции (включая повышенную восприимчивость к возникновению инфекций и повышение тяжести инфекций с супрессией клинических симптомов); неизвестно: оппортунистические инфекции, рецидив латентного туберкулеза, перитонит ^†.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно: лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: неизвестно: гиперчувствительность к лекарственному средству, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: часто кушингоидный синдром неизвестно: гипопитуитаризм.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленные (включая цисты и полипы): неизвестно: саркома Капоши.

Метаболические и алиментарные нарушения: часто: задержка натрия, задержка жидкости в организме неизвестно: метаболический ацидоз, гипокалиемический алкалоз, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине (или пероральных противодиабетических средствах при сахарном диабете), липоматоз, повышенный аппетит (что может привести к увеличению массы тела), эпидуральное липоматоз.

Психические расстройства: часто аффективное расстройство (в том числе депрессивное настроение и эйфорическое настроение) неизвестно: психозы (в том числе мания, бред, галлюцинации и шизофрения), психотическое поведение, аффективные расстройства (включая аффективную лабильность, психологическую зависимость, суицидальные мышление), психическое расстройство, изменения личности, спутанность сознания, тревожность, перепады настроения, патологическое поведение, бессонница, раздражительность.

Со стороны нервной системы: неизвестно: повышение внутричерепного давления (с отеком диска зрительного нерва (доброкачественная внутричерепная гипертензия)), судороги, амнезия, когнитивное расстройство, головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: редко затуманенное зрение (см. Раздел «Особенности применения»); часто: катаракта; неизвестно: глаукома, экзофтальм, истончение склеры и роговицы, хориоретинопатия.

Со стороны органов слуха и равновесия: неизвестно: вертиго.

Со стороны сердца: неизвестно: застойная сердечная недостаточность (у пациентов со склонностью к этому), разрыв миокарда в области перенесенного инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов: часто артериальная гипертензия; неизвестно: артериальная гипотензия, артериальная эмболия, тромботические явления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно: легочная эмболия, икота.

Со стороны пищеварительного тракта: часто язва (с возможной перфорацией и кровотечением) неизвестно: перфорация кишечника, желудочное кровотечение, панкреатит, язвенный эзофагит, эзофагит, вздутие живота, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота.

Со стороны пищеварительной системы: неизвестно: повышение уровня печеночных ферментов (например АлАТ, АсАТ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто атрофия кожи, акне неизвестно ангионевротический отек, гирсутизм, петехии, экхимозы, эритема, гипергидроз, стрии кожи, сыпь, зуд, крапивница, телеангиэктазии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто мышечная слабость, задержка роста; неизвестно: миалгия, миопатия, атрофия мышц, остеопороз, остеонекроз, патологические переломы, Нейропатическая артропатия, артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно: нерегулярные менструации.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: нарушение заживления ран, неизвестно: периферические отеки, утомляемость, общее недомогание, симптомы синдрома отмены (слишком резкое снижение дозы кортикостероидов после длительного применения может привести к острой недостаточности коры надпочечников, артериальной гипотензии и летальному исходу) (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование:Часто: снижение уровня калия в крови неизвестно: повышение внутриглазного давления, снижение толерантности к углеводам, повышение уровня кальция в моче, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня мочевины в крови, угнетение реакций при проведении кожных тестов *.

Травмы, отравления и осложнения процедур: неизвестно: разрыв сухожилия (в частности ахиллова сухожилия), компрессионный перелом позвоночника.

^† Перитонит может быть первичной главным признаком или симптомом расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как перфорация, обструкция или панкреатит (см. Раздел «Особенности применения»).

Имя срока не относится к классификации MedDRA.

Частота предполагаемых побочных реакций, ассоциировались с применением кортикостероидов, включая гипоталамо-питуитарной-адреналовую супрессии, коррелирует с относительной активностью лекарственного средства, дозировке, время приема и длительности терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Отчет о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с локальной системы отчетности.

Для таблеток, содержащих 4 мг метилпреднизолона - 3 года; для таблеток, содержащих 16 мг метилпреднизолона - 5 лет; для таблеток, содержащих 32 мг метилпреднизолона - 3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Таблетки по 4 мг по 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке

Таблетки по 16 мг: по 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке

Таблетки по 32 мг: по 10 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Италия С. р. л. /

Pfizer Italia Srl

Адрес

Локалита Марино дель Тронто - 63100 Асколи песен (АП), Италия /

Localitа Marino del Tronto - 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.