Торговое название | НовоНорм |
Действующие вещества | Репаглинид |
Количество действующего вещества: | 2 мг |
Форма выпуска: | таблетки для внутреннего применения |
Количество в упаковке: | 30 таблеток |
Первичная упаковка: | блистер |
Способ применения: | Оральные |
Взаимодействие с едой: | До |
Температура хранения: | от 15°C до 25°C |
Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
Признак: | Импортный |
Происхождение: | Химический |
Рыночный статус: | Оригинал |
Производитель: | КАТАЛЕНТ ДЖЕРМАНИ ШОРНДОРФ ГМБХ |
Страна производства: | Германия |
Заявитель: | Novo Nordisk |
Условия отпуска: | По рецепту |
Код АТС A Препараты влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ A10 Средства для лечения сахарного диабета A10B Гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов A10BX Прочие гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов A10BX02 Репаглинид |
Фармакодинамика. новонорм — быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. репаглинид быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект препарата зависит от количества функционирующих β-клеток, которые сохранились в островках поджелудочной железы.
Репаглинид блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране β-клеток специальным белком. Это вызывает деполяризацию наружных мембран β-клеток и приводит к открытию кальциевых каналов, увеличивает приток в клетку ионов кальция, стимулирующих секрецию инсулина.
У больных диабетом II типа повышение концентрации инсулина в плазме крови происходит на протяжении 30 мин после приема внутрь репаглинида. Это обеспечивает снижение уровня глюкозы в плазме крови на протяжении всего периода усвоения принятой пищи. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижается, ее низкий уровень отмечают у больных диабетом II типа на протяжении 4 ч после его приема. После приема 0,5—4 мг репаглинида больными диабетом II типа было установлено дозозазависимое снижение концентрации глюкозы. На основании результатов клинических исследований рекомендуется принимать репаглинид до еды (препрандиальный прием). Препарат обычно принимают за 15 мин до еды, однако время приема может варьировать от приема непосредственно до еды — 30 мин до приема пищи.
Фармакокинетика. Репаглинид легко всасывается в ЖКТ, что приводит к быстрому повышению концентрации препарата в плазме крови.
Cmax достигается через 1 ч после приема. После достижения максимума уровень концентрации препарата в плазме крови быстро снижается и репаглинид элиминируется на протяжении 4–6 ч. Т½ из плазмы крови составляет около 1 ч. Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью (63%, коэффициент вариации 11%), низким объемом распределения (30 л, что соответствует распределению во внутриклеточной жидкости) и быстрой элиминацией из плазмы крови. В клинических исследованиях была отмечена высокая (60%) вариабельность концентрации репаглинида в плазме крови разных больных; у одного и того же больного ее уровень колеблется от низкого до умеренного (35%). Поскольку подбор дозы репаглинида основывается на клинической реакции больного, высокая вариабельность у разных больных не влияет на эффективность препарата.
Почечная недостаточность. У больных диабетом II типа с почечной недостаточностью разной тяжести определяли показатели фармакокинетики репаглинида после приема одной дозы, а также в стабильном состоянии. У больных с нормальной функцией почек и с ее нарушениями легкой и средней степени значения AUC и Cmax были одинаковыми (соответственно 56,7 и 57,2 нг/(мл/ч); 37,5 и 37,7 нг/мл). У больных с выраженным снижением функции почек значения этих показателей были немного повышенными (98,0 нг/(мл/ч) и 50,7 нг/мл). Однако в этом исследовании была выявлена слабая корреляция между уровнем репаглинида и клиренсом креатинина. Для больных с дисфункцией почек не обязательно подбирать начальную дозу репаглинида. Следующее повышение доз для больных диабетом II типа с тяжелыми нарушениями функции почек или почечной недостаточностью, которая нуждается в гемодиализе, следует проводить с осторожностью.
Печеночная недостаточность. В открытом с приемом одной дозы исследовании, проведенном с участием 12 здоровых добровольцев и 12 больных с хронической патологией печени (тяжесть которой устанавливали по шкале Чайлд-Пью и клиренсом кофеина), установлено, что у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени концентрация в сыворотке крови общего и свободного репаглинида выше и сохраняется дольше, чем у здоровых лиц (AUC у здоровых — 91,6 нг/(мл/ч), у больных — 368,9 нг/(мл/ч); Cmax у здоровых — 46,7 нг/мл, у больных — 105,4 нг/мл). Значения AUC коррелировали с уровнем клиренса кофеина. Профиль концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов обеих обследованных групп был одинаковым. При приеме в обычных дозах больные с нарушениями функции печени подвергаются влиянию более высоких концентраций репаглинида и его метаболитов, чем здоровые. Вот почему для пациентов с нарушениями функции печени репаглинид следует применять с осторожностью. При применении препарата необходимо увеличить интервалы приема для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного.
Репаглинид легко связывается (98%) с белками плазмы крови.
Прием репаглинида непосредственно до еды (за 15 или 30 мин) или натощак существенным образом не влияет на значение показателей фармакокинетики. Репаглинид полностью метаболизируется в основном при участии ферментов CYP 2C8 и CYP 3А4. Его метаболиты не вызывают клинически значимой гипогликемии.
Репаглинид и его метаболиты экскретируются преимущественно с желчью; небольшую долю принятой дозы препарата (около 8%) выявляют в моче в виде метаболитов, 2% активного вещества — в кале.
Сахарный диабет ii типа (инсулиннезависимый), когда с помощью диеты, уменьшения массы тела и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови.
Применение репаглинида в комбинации с метформином или тиазолидиндионами также показано больным сахарным диабетом ІІ типа, у которых не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии приемом этих препаратов по отдельности. Лечение необходимо начинать как дополнение к диете и физическим нагрузкам для снижения уровня глюкозы в крови, введение препарата должно быть приурочено к приемам пищи.
Репаглинид принимают перед каждым основным приемом пищи (то есть препрандиально), при этом индивидуально подбирают дозу, чтобы оптимизировать контроль гликемии. кроме самоконтроля пациентом уровня глюкозы в крови и моче, врач должен периодически проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови больных, чтобы определить минимальную эффективную дозу препарата. уровень гликозилированного гемоглобина также является информативным показателем при мониторинге реакции больного на лечение. периодический контроль необходим для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови менее нижнего допустимого уровня (то есть первичной недостаточности), а также для выявления отсутствия соответствующего снижения уровня глюкозы в крови после эффективного начального периода лечения (то есть вторичной недостаточности).
Препарат обычно принимают в течение 15 мин от начала приема пищи, однако время приема может варьировать от непосредственно перед едой до 30 мин до приема пищи (то есть препрандиально при 2-, 3- и 4-разовом питании). Если больной пропустил прием пищи (или имел дополнительный прием пищи), он должен, соответственно, пропустить (или добавить) прием дозы препарата.
Начальная доза. Подбор дозы препарата осуществляется врачом в соответствии с реакцией больного, которая определяется по уровню глюкозы в крови. Больным, которые ранее не получали гипогликемизирующие препараты, рекомендуется начинать с дозы 0,5 мг на каждый прием пищи. Подбор дозы начинают через 1–2 нед (срок определяется по реакции больного на лечение). Если больной принимал другое пероральное гипогликемизирующие средство, то рекомендованная начальная доза составляет 1 мг.
Поддерживающая терапия. Максимальная рекомендованная однократная доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.
Перевод больных с приема других пероральных гипогликемизирующих препаратов. Больных можно сразу перевести с других пероральных гипогликемизирующих препаратов на прием репаглинида. Точного соотношения между дозами репаглинида и других пероральных сахароснижающих препаратов не установлено. Рекомендованная максимальная начальная доза для больных, которых переводят на прием репаглинида, составляет 1 мг перед приемом пищи.
Комбинированная терапия. Если уровень глюкозы в крови недостаточно эффективно контролируется приемом метформина, тиазолидиндионов или репаглинида, эти препараты можно принимать одновременно. Начальная доза репаглинида такая же, как и при монотерапии. Дозу каждого препарата следует подбирать, основываясь на изменениях уровня глюкозы в крови.
Повышенная чувствительность к репаглиниду или какому-либо другому компоненту препарата новонорм; сахарный диабет i типа (инсулинзависимый сахарный диабет, с-пептид отрицательный диабет); диабетический кетоацидоз с развившимся или неразвившимся коматозным состоянием; тяжелые нарушения функции печени; период беременности и кормления грудью; одновременное применение с гемфиброзилом.
Наиболее часто выявляемые побочные эффекты связаны с изменениями уровня глюкозы в крови, то есть гипергликемия и гипогликемия. частота возникновения таких реакций зависит как от особенностей лечения, так и от индивидуальных особенностей больного — привычек в питании, дозы препарата, физических нагрузок и стресса.
Основываясь на опыте применения репаглинида и других гипогликемизирующих препаратов, отмечены следующие побочные эффекты: часто (≥1/100 до 1/10); нечасто (≥1/1 000 до ≤1/100); редко (≥1/10 000 до ≤1/1000) или очень редко (≤1/10 000); частота возникновения не установлена (на основании имеющихся данных дать оценку не представляется возможным).
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — аллергия; генерализованные реакции повышенной чувствительности (то есть анафилактические реакции) или иммунные реакции, такие как васкулиты.
Нарушения обмена веществ: часто — гипогликемия; частота не установлена: гипогликемическая кома и гипогликемия с потерей сознания.
При применении репаглинида, как и других сахароснижающих препаратов, может возникнуть гипогликемия. Ее симптомы включают чувство тревоги, головокружение, повышенное потоотделение, тремор, чувство голода и затруднение концентрации внимания. Обычно эти реакции проявляются в легкой степени и их можно купировать приемом пищи, содержащей углеводы. В тяжелых случаях, требующих медицинской помощи, может возникнуть необходимость в/в введения глюкозы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами может повысить риск развития гипогликемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушения остроты зрения: очень редко — нарушения зрения.
Колебания уровня глюкозы могут вызвать временные нарушения остроты зрения, особенно в начале лечения гипогликемическими средствами. Обычно эти изменения носят преходящий характер.
Кардиоваскулярные расстройства: редко — сердечно-сосудистые заболевания.
Диабет II типа связан с повышением риска возникновения кардиоваскулярной патологии. В одном эпидемиологическом исследовании выявлено повышение риска развития острого коронарного синдрома у больных, получавших репаглинид, по сравнению с метформином или акарбозой. Однако причинно-следственной связи при этом не установлено.
Желудочно-кишечные расстройства: редко — боль в животе, диарея; очень редко — рвота, запор; частота не установлена — тошнота.
В клинических исследованиях отмечены такие желудочно-кишечные расстройства, как боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор. Частота и выраженность этих симптомов не отличались от таковых при приеме других пероральных стимуляторов секреции инсулина.
Гепатобилиарные расстройства: очень редко — нарушения функции печени.
Тяжелые нарушения функции печени отмечают очень редко, при этом не установлена их связь с приемом репаглинида; очень редко — повышение активности печеночных ферментов. В большинстве случаев оно было умеренным и кратковременным. Лишь очень малое количество больных было вынуждено прервать лечение препаратом из-за повышения активности печеночных ферментов.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: частота не установлена — реакции гиперчувствительности.
Реакции гиперчувствительности на препарат могут проявляться в виде покраснения, зуда и крапивницы.
Репаглинид назначают в случаях неудовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови на фоне диеты и физических упражнений.
Репаглинид, подобно другим стимуляторам секреции инсулина, может вызвать развитие гипогликемии. При комбинированном лечении риск возникновения гипогликемии повышается. Если больной, у которого с помощью пероральных гипогликемизирующих препаратов достигнута стабилизация контроля гликемии, подвергается стрессу (лихорадка, травма, инфекционные заболевания или оперативные вмешательства), у него возможно ухудшение контроля гликемии. В таких случаях может возникнуть необходимость прервать прием репаглинида и временно перейти на введение инсулина.
У многих больных с увеличением периода приема пероральных гипогликемизирующих препаратов снижается их гипогликемический эффект. Это может быть связано с прогрессированием тяжести диабета или с ослаблением реакции организма на препарат. Этот феномен называется вторичной недостаточностью, ее следует отличать от первичной недостаточности, при которой больной не реагирует на препарат, принятый впервые.
Перед тем как установить диагноз вторичной недостаточности, необходимо попытаться изменить дозу, а также проверить точность выполнения пациентом рекомендаций по режиму питания и физических нагрузок.
До настоящего времени не проведено клинических исследований у пациентов в возрасте 18 и 75 лет.
Подбор доз ослабленным и истощенным больным следует проводить особенно тщательно, чтобы избежать развития гипогликемии (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Особые группы больных
Печеночная недостаточность. При приеме обычных доз у больных с нарушениями функции печени концентрация репаглинида и его метаболитов может быть выше, чем с нормальной функцией печени. Вот почему пациентам с нарушенной функцией печени необходимо соблюдать осторожность при приеме репаглинида (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Следует увеличить интервалы при приеме дозы для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного (см. Фармакокинетика).
Почечная недостаточность. Хотя между уровнем репаглинида и клиренсом креатинина отмечена слабая корреляция, клиренс этих соединений в плазме крови больных с тяжелой почечной недостаточностью снижается. Поскольку у больных диабетом, осложненным почечной недостаточностью, чувствительность к инсулину повышается, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозы препарата (см. Фармакокинетика).
Период беременности и кормления грудью. Исследования по применению репаглинида у беременных и кормящих грудью не проводились. Вот почему не представляется возможным оценить безопасность его применения у беременных. В опытах на животных показано, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Нетератогенные пороки развития конечностей выявлены у плодов и новорожденных крысят, рожденных крысами, которым в последнюю стадию беременности и в период лактации вводили высокие дозы препарата. Репаглинид выявлен в молоке экспериментальных животных.
Дети. Репаглинид не рекомендуют применять у детей в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных о безопасности и/или эффективности у этой группы пациентов.
Способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При гипогликемии у больных возможно снижение способности концентрировать внимание и быстроты реакции. Это может представлять определенный риск в ситуациях, когда эти способности становятся особенно важными (например при управлении транспортными средствами или механизмами).
Больным следует советовать принимать предупредительные меры во избежание гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех, у кого маловыражены симптомы — предвестники гипогликемии, или тех, у кого часто возникают приступы гипогликемии. В этих условиях следует оценить целесообразность управления транспортным средством.
Как известно, некоторые препараты могут оказывать влияние на обмен глюкозы. это следует учитывать при подборе доз репаглинида.
По данным in vitro, в метаболизме репаглинида в основном принимают участие ферменты CYP 2C8 и CYP 3A4. Репаглинид активно поступает в клетки печени при участии белка, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В — organic anion transporting protein). В исследовании на здоровых добровольцах показано, что наиболее важным ферментом метаболизма репаглинида является CYP 2C8. В то же время блокирование CYP 2C8 приводит к незначительному снижению метаболизма репаглинида, поскольку при этом повышается относительный вклад CYP 3A4. Соответственно, метаболизм и клиренс репаглинида могут изменяться при приеме препаратов, ингибирующих активность или индуцирующих синтез ферментов семейства цитохромов Р450. Особую осторожность следует соблюдать при приеме репаглинида одновременно с ингибиторами CYP 2C8 и CYP 3A4. Препараты, ингибирующие ОАТР1В (например циклоспорин), могут также потенциально повышать концентрацию репаглинида в плазме крови.
Следующие препараты могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемичекий эффект репаглинида: гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, другие противодиабетические препараты, ингибиторы МАО, неселективные блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, салицилаты, НПВП, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь.
При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов, проведенном на здоровых добровольцах, установлено, что после одновременного приема 2 раза в сутки 600 мг гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и ОАТР1В1) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значение AUC увеличилось в 8,1 раза, а его Сmax в крови — в 2,4 раза. Длительность его T½ из крови увеличилась с 1,3 до 3,7 ч, что может усилить и пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида. Сочетанное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ),
После одновременного приема 2 раза в сутки по 160 мг триметоприма (слабого ингибитора CYP 2C8) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значение AUC увеличилось в 1,6 раза, его Сmax — в 1,4 раза, a T½ — в 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови не выявлено. Прием субтерапевтических доз репаглинида не вызывал фармакодинамического эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации была установлена для репаглинида в дозе не выше 0,25 мг, а триметоприма — в дозе 320 мг, одновременный прием этих препаратов следует проводить с осторожностью. Если будет принято решение о необходимости лечения комбинацией этих препаратов, то следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния больного.
Рифампицин, мощный индуктор СУР ЗА4 и СУР2 С8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглинида. Прием в течение 7 дней рифампицина в дозе 600 мг с добавлением на 7-й день репаглинида (4 мг 1 раз в сутки) привело к снижению значения AUC на 50% (результат комбинированной индукции и ингибирования). Если репаглинид принимали через 24 ч после приема последней дозы рифампицина, значение AUC уменьшалось на 80% (результат индукции).
При одновременном лечении рифампицином и репаглинидом необходимо подобрать дозу последнего, которая должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в следующие сроки: в начале приема рифампицина (острое ингибирование), через несколько дней приема рифампицина (комбинированная индукция и ингибирование), после отмены приема рифампицина (только индукция) и через 1 нед после прекращения приема рифампицина, когда пройдет его индуктивный эффект.
Прием 2 раза в сутки по 200 мг кетоконазола (мощный ингибитор СУР ЗА4) одновременно с репаглинидом (4 мг 1 раз в сутки) увеличивает значения AUC и Сmax в 1,2 раза; при этом профиль концентрации глюкозы изменяется менее чем на 8%.
Одновременное с репаглинидом применение 100 мг итраконазола (ингибитора СУР ЗА4) также исследовали на здоровых добровольцах. Установлено, что при этом значение AUC увеличивается в 1,4 раза. Существенных изменений уровня глюкозы в крови у испытуемых не отмечено.
После приема 2 раза в сутки по 250 мг кларитромицина (ингибитор СУР ЗА4) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) AUC увеличивалась в 1,4 раза, Сmax — в 1,7 раза. При этом значения площади под кривой «концентрация инсулина в сыворотке крови — время» увеличились в 1,5 раза (Сmax — в 1,6 раза). Механизм этого взаимодействия пока не выяснен.
В исследовании на практически здоровых добровольцах, принимавших репаглинид (0,25 мг), показано, что циклоспорин (100 мг), который является ингибитором цитохрома ЗА4 (СУР ЗА4) и мощным ингибитором ОАТР1В, в 1,8 раза повышает Сmax репаглинида и в 2,5 раза увеличивает AUC.
Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы гипогликемии.
Одновременный прием циметидина, нифедипина, эстрогена или симвастатина (субстраты СУР ЗА4) с репаглинидом существенно не влияет на значения показателей его фармакокинетики.
Исследования взаимодействия лекарственных препаратов, проведенные на здоровых добровольцах, свидетельствуют, что репаглинид не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина, теофилина и варфарина. Поэтому при приеме этих средств одновременно с репаглинидом не следует проводить подбор доз.
Следующие препараты могут ослаблять гипогликемический эффект репаглинида: пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, тиазиды, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. Одновременный прием пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) существенно не влияет на общую биодоступность репаглинида, хотя при этом пик его концентрации достигается раньше. Репаглинид не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность левоноргестрела, хотя его влияние на биодоступность этинилэстрадиола не может быть исключено. При назначении или отмене приема перечисленных выше препаратов у больных, получающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать изменения уровня гликемии.
В клинических исследованиях больные сахарным диабетом ii типа в течение 6 нед получали репаглинид в еженедельно повышающихся дозах от 4 до 20 мг перед каждым из четырех приемов пищи. при этом зарегистрировано небольшое число побочных реакций, не связанных со снижением уровня глюкозы в крови. поскольку в этом исследовании возможности возникновения гипогликемии препятствовала повышенная калорийность пищи, относительная передозировка могла привести к выраженному снижению концентрации глюкозы в крови и развитию симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, тремор, головная боль и др.). при возникновении таких симптомов следует принять адекватные меры, направленные на нормализацию уровня глюкозы в крови (прием углеводов внутрь). при более тяжелой гипогликемии, сопровождающейся судорогами, потерей сознания или коматозным состоянием, следует ввести глюкозу в/в.
В сухом месте при температуре 15–25 °с. хранить в оригинальной упаковке.
Описание препарата НовоНорм табл. 2мг №30 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Аналогами со сходным терапевтическим эффектом являются:
Упаковка / 30 шт.
312.70 грн.Действующее вещество: репаглинид;
1 таблетка содержит:
Таблетка 1 мг - репаглинида 1 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (E 460), кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, калия полакрилин, повидон К25, глицерин 85%, магния стеарат, меглюмин, полоксамер 188, оксид железа желтый (Е172) - краситель для таблеток 1 мг;
Таблетка 2 мг - репаглинида 2 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (E 460), кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, калия полакрилин, повидон К25, глицерин 85%, магния стеарат, меглюмин, полоксамер 188, оксид железа красный (Е172) - краситель для таблеток 2 мг.
Таблетки.
Основные физико-химические свойства:
Таблетки по 1 мг: желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, одна сторона маркированы символом компании Ново Нордиск;
Таблетки по 2 мг: коричневато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, одна сторона маркированы символом компании Ново Нордиск.
Противодиабетические препараты. Другие гипогликемизирующие препараты, за исключением инсулинов. Код АТХ А10В Х02.
Механизм действия. Репаглинид - быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. Репаглинид быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект препарата зависит от количества функционирующих b-клеток в островках железы.
Репаглинид закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране b-клеток специальным белком, отличным от других стимуляторов секреции инсулина. Это приводит деполяризацию b-клеток и приводит к открытию кальциевых каналов, увеличивает вход в клетку ионов кальция, которые стимулируют секрецию инсулина.
Эффекты, связанные фармакокинетики препарата. У больных сахарным диабетом 2 типа повышения концентрации инсулина в крови происходит в течение 30 минут после приема внутрь репаглинида. Это снижает уровень глюкозы в крови в течение всего периода усвоения принятой пищи. Повышенный уровень инсулина сохраняется только в течение пищевой нагрузки. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижается, его низкий уровень отмечается у больных сахарным диабетом 2 типа в течение 4 часов после его приема.
Клиническая эффективность и безопасность. После приема от 0,5 до 4 мг репаглинида больными сахарным диабетом 2 типа было показано дозозависимое снижение уровня глюкозы. На основании результатов клинических исследований рекомендуется принимать репаглинид во время основных приемов пищи (препрандиальный прием). Препарат обычно следует принимать за 15 минут до еды, однако время приема может варьировать от приема непосредственно перед едой до 30 минут перед едой. В одном эпидемиологическом исследовании было высказано предположение об увеличении риска острого коронарного синдрома у пациентов, принимавших репаглинид, по сравнению с пациентами, которые принимали препараты сульфонилмочевины (смотрите разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Абсорбция. Репаглинид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, что приводит к быстрому повышению концентрации препарата в плазме крови. Пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 1 час после приема. После достижения пика концентрация в плазме крови быстро снижается. Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью 63% (коэффициент вариации 11%). Прием репаглинида непосредственно перед едой, за 15 минут или 30 минут до еды или натощак существенно не влияет на его фармакокинетику. В ходе клинических исследований была отмечена высокая (60%) вариабельность концентрации репаглинида в плазме крови разных больных; у одного и того же больного ее уровень колеблется от низкого до умеренного (35%). Поскольку подбор дозы репаглинида основывается на клинической реакции больного, высокая вариабельность у разных больных не влияет на эффективность препарата.
Распределение. Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким объемом распределения - 30 л (что соответствует распределению в внутриклеточной жидкости), pепаглинид легко связывается (более 98%) с белками плазмы крови человека.
Выведение. Pепаглинид быстро выводится из крови в течение 4-6 часов. Период полувыведения составляет примерно 1 час. Репаглинид почти полностью метаболизируется. Его метаболиты вызывают клинически значимый сахароснижающий эффект.
Репаглинид и его метаболиты выделяются в основном с желчью. Небольшая фракция (менее 8%) введенной дозы обнаружено в моче в виде метаболитов. Менее 1% дозы обнаружено в кале.
Особые группы пациентов
Влияние репаглинида увеличивается у больных с печеночной недостаточностью и у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста. AUC (средняя ошибка) после однократного приема дозы 2 мг (4 мг для пациентов с печеночной недостаточностью) составил 31,4 нг/мл/ч (28,3) у здоровых добровольцев, 304,9 нг/мл/ч (228,0) у больных с печеночной недостаточностью и 117,9 нг/мл/ч (83,8) у больных сахарным диабетом 2 типа пожилого возраста.
После 5 дней лечения репаглинидом (2 мг 3 раза в сутки) у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-39 мл/мин) результаты показали статистически значимое двукратное увеличение экспозиции (AUC) и периода полувыведения (t½) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Дети.
Данные отсутствуют.
Данные по доклинической безопасности.
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторяющихся доз, генотоксичности и канцерогенного воздействия, не выявили никакой опасности для человека.
В опытах на животных было показано, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Эмбриотоксичность, пороки развития конечностей были обнаружены у плодов и новорожденных крысят, рожденных крысами, которым на последней стадии беременности и в период лактации вводили высокие дозы препарата. Репаглинид был обнаружен в молоке экспериментальных животных.
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет), когда с помощью диеты, снижение массы тела и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля за уровнем глюкозы в крови. Применение репаглинида в комбинации с метформином также показано больным сахарным диабетом 2 типа, в которых не удается достичь удовлетворительного контроля за гликемии приемом метформина отдельно.
Лечение следует начинать как дополнение к диете или физических нагрузок, чтобы уменьшить обусловлен приемами пищи уровень глюкозы в крови.
Как известно, ряд препаратов может влиять на метаболизм репаглинида. Возможность такого взаимодействия должен учитывать врач при назначении препарата.
По данным in vitro, в метаболизме репаглинида в основном участвуют ферменты CYP2C8 и CYP3А4. Исследование при участии здоровых добровольцев показало, что самым важным ферментом метаболизма репаглинида является CYP2C8, тогда как CYP3А4 играет незначительную роль. Однако блокировки CYP2C8 приводит к повышению относительного вклада CYP3А4. Соответственно, метаболизм и клиренс репаглинида могут изменяться при применении препаратов, ингибирующих активность или индуцируют синтез ферментов семейства цитохрома Р450. Особую осторожность следует проявлять при применении репаглинида одновременно с ингибиторами CYP2C8 и CYP3А4. По данным in vitro, репаглинид активно поступает в клетки печени с участием белка, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В1 - organic anion transporting protein). Препараты, ингибирующие ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут также потенциально повышать в плазме крови концентрацию репаглинида.
Препараты, которые могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемический эффект репаглинида.
Гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, деферасирокс, клопидогрел, другие противодиабетические средства, ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь.
После одновременного приема 2 раза в сутки 600 мг гемфиброзила (ингибитора CYP2C8 и ОАТР1В1) и репаглинида (разовая доза 0,25 мг) значения площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC) у здоровых добровольцев увеличилось в 8,1 раза, а его максимальная концентрация (Cmax) в крови - в 2,4 раза. Продолжительность его полувыведения (t½) из крови увеличилось с 1,3 часа до 3,7 часа, что может усиливать и пролонгировать сахароснижающую действие репаглинида. При применении гемфиброзила концентрация репаглинида в плазме крови в течение 7 часов увеличилась в 28,6 раза. Одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано (см. «Противопоказания»).
Между фенофибратом и репаглинидом лекарственного взаимодействия не выявлено.
После одновременного приема 2 раза в сутки по 160 мг триметоприма (слабого ингибитора CYP2C8) и репаглинида (разовая доза 0,25 мг) значения площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC) увеличилось в 1,6 раза, его Cmax - в 1,4 раза, а t½ - в 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови обнаружено не было. Прием субтерапевтической доз репаглинида не привел фармакодинамического эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации не установлена для репаглинида в дозе выше 0,25 мг, а триметоприма в дозе 320 мг, одновременный прием этих препаратов следует проводить с осторожностью. При необходимости лечение комбинацией этих препаратов следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния больного.
Рифампицин,Мощный индуктор CYP3А4 и CYP2C8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглинида. Прием в течение 7 суток рифампицина в дозе 600 мг с добавлением на седьмой день репаглинида (однократная доза 4 мг) привело к снижению значения площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC) на 50% (результат комбинированной индукции и ингибирования). Если репаглинид принимали через 24 часа после приема последней дозы рифампицина, значение площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC) уменьшилось на 80% (результат индукции). При одновременном лечении рифампицином и репаглинидом необходимо подобрать дозу последнего, которая должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в следующие сроки: в начале приема рифампицина (острое ингибирование), через несколько дней приема рифампицина (комбинированная индукция и ингибирование), после прекращения приема рифампицина (только индукция) и через 2 недели после прекращения приема рифампицина, когда пройдет его индуктивный эффект. Не исключено, что другие индукторы, такие как, например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный, могут иметь подобный эффект.
Влияние кетоконазола (мощный конкурентный ингибитор CYP3А4) на фармакокинетику репаглинида исследовали у здоровых добровольцев. Прием кетоконазол 2 раза в сутки по 200 мг одновременно с репаглинидом (однократная доза 4 мг) увеличивает значение площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC) и Cmax в 1,2 раза; при этом профиль концентрации глюкозы меняется менее чем на 8%.
Совместное применение 100 мг итраконазола (ингибитор CYP3А4) также исследовали с участием здоровых добровольцев. Было показано, что при этом значение площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC) увеличилось в 1,4 раза. Существенных изменений уровня глюкозы в крови у обследованных отмечено не было.
При одновременном применении 250 мг кларитромицина (ингибитор CYP3A4) и репаглинида у здоровых добровольцев значение площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC) увеличивалось в 1,4 раза, Cmax - в 1,7 раза. При этом значение площади под кривой «концентрация инсулина в сыворотке крови - время» (AUC) увеличилось в 1,5 раза (Cmax - в 1,6 раза). Механизма этого взаимодействия пока не выяснено.
Исследование при участии здоровых добровольцев, принимавших репаглинид (разовая доза 0,25 мг), показало, что циклоспорин (повторные дозы 100 мг), который является ингибитором CYP3A4 и ОАТР1В1, в 1,8 раза повышает максимальную концентрацию репаглинида и в 2, 5 раза увеличивает площадь под кривой (AUC). Поскольку безопасность этой комбинации не установлена для репаглинида в дозе выше 0,25 мг одновременного приема этих препаратов следует избегать. При необходимости лечение комбинацией этих препаратов следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния больного.
Одновременное назначение деферасирокса (умеренный ингибитор CYP2C8 и CYP3A4) в дозе из расчета 30 мг/кг массы тела в сутки в течение 4 дней и репаглинида (разовая доза 0,5 мг) у здоровых добровольцев привело к повышению продолжительности воздействия репаглинида (площади под кривой «концентрация - время »- AUC) в 2,3 раза (90% доверительный интервал [2,03-2,63]) и максимальной концентрации (Cmax) в 1,6 раза (90% доверительный интервал [1,42-1, 84]), что привело к незначительному (но статистически достоверного) снижению уровня глюкозы в крови. Поскольку взаимодействия этих препаратов в дозах для репаглинида выше 0,5 мг установлено не было, следует избегать их одновременного назначения. При необходимости лечение комбинацией этих препаратов следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния больного (см. Раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение ингибитора CYP2C8 клопидогреля (доза насыщения 300 мг) увеличило значение площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC0-∞) в 5,1 раза, а продолжение применения (суточная доза 75 мг) увеличило значение площади под кривой «концентрация репаглинида - время» (AUC0-∞) в 3,9 раза. Наблюдалось незначительное статистически значимое снижение уровня глюкозы в крови. Если репаглинид и клопидогрел применять одновременно, необходим тщательный мониторинг клинического состояния больного и мониторинг уровня глюкозы в крови (см. Раздел «Особенности применения»).
b-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
Одновременный прием циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (субстраты CYP3A4) с репаглинидом существенно не влияет на значения показателей его фармакокинетики.
Исследование взаимодействия лекарственных препаратов, которые были проведены с участием здоровых добровольцев, показали, что репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетику дигоксина, теофиллина и варфарина. Поэтому при применении этих средств одновременно с репаглинидом не нужно проводить подбор дозы.
Препараты, которые могут ослаблять гипогликемический эффект репаглинида.
Пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, тиазиды, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. При назначении или отмене этих препаратов у больных, принимающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать изменения уровня гликемии. Во время приема репаглинида вместе с другими лекарственными средствами, которые по репаглинид в основном выделяются с желчью, любые возможные взаимодействия должны быть рассмотрены.
Дети
Никаких исследований взаимодействия лекарственных средств с участием детей и подростков не проводили.
Репаглинид следует назначать в случае неудовлетворительного контроля за уровнем глюкозы в крови путем соблюдения диеты, физических нагрузок и снижения массы тела.
Если больной, у которого с помощью пероральных сахароснижающих препаратов достигнуто стабильного контроля за гликемией, подвергается стрессу (лихорадка, травма, инфекционные заболевания или оперативные вмешательства), то у него возможны нарушения этого контроля. В таких случаях может возникнуть необходимость прекратить прием репаглинида и временно перейти на введение инсулина.
Гипогликемия
Репаглинид, подобно другим стимуляторам секреции инсулина, может привести к развитию гипогликемии.
Комбинация с секретагогами инсулина
У многих больных с увеличением продолжительности приема пероральных сахароснижающих препаратов уменьшается их гипогликемический эффект. Это может быть связано с прогрессированием тяжести сахарного диабета или со снижением реакции организма на препарат. Этот феномен называется вторичной недостаточностью, ее следует отличать от первичной недостаточности, при которой больной не реагирует на препарат, принятый впервые. Прежде чем поставить диагноз вторичной недостаточности, необходимо попытаться изменить дозу, а также проверить тщательность соблюдения больным рекомендаций по режиму питания и физических нагрузок.
Репаглинид действует через определенный участок связывания с коротким воздействием на b-клетки. Применение репаглинида в случае вторичной недостаточны для секретагогов инсулина, не исследовалась в клинических испытаниях.
Испытания в которых исследовалась бы его комбинация с другими секретагогамы инсулина не проводились.
Комбинированное лечение с нейтральным протамином Хагедорна (НПХ-инсулином) или Тиазолидиндионы.
Были проведены исследования по комбинированного лечения с НПХ-инсулином или Тиазолидиндионы. Однако необходима оценка соотношения риск/польза относительно других видов комбинированного лечения.
Комбинированное лечение с метформином.
При комбинированном лечении с метформином риск возникновения гипогликемии повышается.
Острый коронарный синдром.
Лечение репаглинидом может быть ассоциировано с повышенным риском развития острого коронарного синдрома (например инфаркта миокарда), смотрите разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамическое свойства».
Комбинированное лечение
Пациентам, получающим препараты, влияющие на метаболизм репаглинида, лекарственное средство следует применять с осторожностью либо не принимать вообще (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если комбинированное лечение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния больного.
Особые группы больных
Пациентов пожилого возраста. Клинических исследований с участием пациентов в возрасте от 75 лет не проводили.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не влияет на репаглинид. 8% дозы репаглинида выводится почками и общий клиренс репаглинида при почечной недостаточности снижается. Поскольку у больных сахарным диабетом, осложненным почечной недостаточностью, чувствительность к инсулину повышается, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозы препарата.
Печеночная недостаточность. Клинических исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводили.
Ослабленные и истощенные больные. Подбор начальной и поддерживающих доз, а также титрования препарата ослабленным и истощенным больным следует проводить особенно тщательно, чтобы предотвратить развитие гипогликемии.
Больные, принимающие другие пероральные гипогликемизирующие препараты
Больных можно сразу перевести из других пероральных сахароснижающих препаратов на прием репаглинида. Однако точного соотношения между дозами репаглинида и других пероральных сахароснижающих препаратов не установлено. Максимальная рекомендуемая доза для больных, переводят на прием репаглинида, составляет 1 мг перед основными приемами пищи.
Если уровень глюкозы в крови недостаточно эффективно контролируется приемом метформина, тиазолидиндионов, к нему можно добавить репаглинид. В этом случае дозу метформина следует оставить без изменения и одновременно назначить репаглинид. Стартовая доза репаглинида составляет 0,5 мг. Титрования дозы проводить в соответствии с концентрацией глюкозы в крови.
Беременность. Исследований по применению репаглинида беременным не проводилось. Применение репаглинида следует избегать в период беременности.
Кормление грудью. Исследований по применению репаглинида кормления грудью не проводили. Репаглинид не следует применять кормящим грудью.
Фертильность. Информация о исследований репродуктивной токсичности на животных приведена в разделе «Данные по доклинической безопасности».
Новонорм не имеет непосредственного влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, но может привести к гипогликемии.
Больным следует рекомендовать принимать предупредительные меры для предотвращения гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех, у кого ослаблены симптомы-предвестники гипогликемии, или тех, у кого часто возникают эпизоды гипогликемии. В этих условиях следует оценить целесообразность управления транспортными средствами вообще.
Дозы
Репаглинид принимают внутрь перед каждым основным приемом пищи, при этом следует индивидуально подбирать дозу, чтобы оптимизировать контроль за гликемии. Кроме самоконтроля пациентом уровня глюкозы в крови и/или мочи, врач периодически должен проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови больных для того, чтобы определить минимальную эффективную дозу препарата. Уровень гликозилированного гемоглобина также является информативным показателем при мониторинге реакции больного на лечение. Проведение периодического мониторинга необходимо для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови при применении максимальной рекомендуемой дозы (т. е. первичной недостаточности), а также для выявления отсутствия соответствующего снижения уровня глюкозы в крови после эффективного начального периода лечения (то есть вторичной недостаточности).
Пациентам с сахарным диабетом 2 типа, обычно хорошо контролирующие уровень глюкозы с помощью диеты, но в которых отмечается временная потеря контроля за гликемией, может быть достаточным проведение короткого курса терапии репаглинидом.
Начальная доза
Подбор доз препарата осуществляет врач в соответствии с реакцией больного. Рекомендованная начальная доза составляет 0,5 мг. Подбор дозы начинать через 1-2 недели при этом ориентируются на уровень глюкозы в крови, как на показатель реакции на лечение). Если больного переводят на репаглинид с других пероральных сахароснижающих средств, то рекомендуемая доза составляет 1 мг.
Поддерживающая терапия
Максимальная рекомендуемая однократная доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.
Препарат следует принимать внутрь обычно за 15 минут до начала приема пищи, однако время приема может варьировать от непосредственно перед едой до 30 минут до еды (то есть препрандиально при двух-, трех- и четырехкратном питании). Если больной пропустил прием пищи (или имел дополнительный прием пищи), он должен соответственно пропустить (или добавить) прием дозы препарата.
Дети.
Репаглинид не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности применения препарата этой группе больных.
В течение 6 недель репаглинид применяли в нарастающих еженедельно дозах от 4 до 20 мг четыре раза в сутки. Никаких опасений по безопасности не было зарегистрировано. Поскольку в этом исследовании возможности возникновения гипогликемии предотвращали благодаря повышенной калорийности пищи, относительная передозировка могло привести к выраженному снижению концентрации глюкозы в крови и развитие симптомов гипогликемии (головокружение, потливость, тремор, головная боль). При возникновении таких симптомов следует принять адекватные меры, направленные на нормализацию уровня глюкозы в крови (прием углеводов). При более тяжелой гипогликемии, сопровождается судорогами, потерей сознания или коматозное состояние, необходимо ввести глюкозу.
Данные по безопасности
Чаще всего наблюдаются побочные эффекты, связанные с изменениями уровня глюкозы в крови, например гипогликемия. Частота возникновения таких реакций зависит от индивидуальных особенностей больного: привычки в питании, дозы препарата, уровня физических нагрузок и стресса.
Перечень нежелательных реакций
Опираясь на опыт применения репаглинида и других сахароснижающих препаратов, можно выделить такие побочные эффекты, которые возникают: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота возникновения не определена (по имеющимся данным, дать оценку невозможно).
Со стороны иммунной системы
Очень редко: аллергические реакции.*
Со стороны обмена веществ
Часто: гипогликемия.
Частота не определена: гипогликемия с потерей сознания и гипогликемическая кома.
Со стороны органов зрения
Очень редко: нарушение рефракции.*
Кардиоваскулярные расстройства
Редко: сердечно-сосудистые заболевания.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боль в животе,диарея.
Очень редко: рвота, запор.
Частота не определена: тошнота.
Со стороны пищеварительной системы:
Очень редко: нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов.*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Частота не определена: реакции гиперчувствительности.*
* См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».
Описание отдельных побочных реакций
Аллергические реакции.
Генерализованные реакции гиперчувствительности (например анафилактические реакции) или иммунные реакции, такие как васкулит.
Нарушения рефракции.
Колебания уровня глюкозы в крови может привести к временным нарушениям остроты зрения, особенно в начале лечения. О таких нарушениях сообщалось лишь в очень небольшом количестве после начала лечения репаглинидом. В клинических исследованиях не было зарегистрировано, чтобы эти случаи приводили к прекращению лечением репаглинидом.
Нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов.
При лечении репаглинидом были отмечены единичные случаи повышения уровня печеночных ферментов. В большинстве случаев оно было умеренным и кратковременным, и очень мало больных были вынуждены прекратить лечение препаратом из-за повышения уровня печеночных ферментов. Тяжелые нарушения функции печени наблюдались очень редко.
Реакции гиперчувствительности.
Реакция гиперчувствительности к препарату может проявляться в виде покраснения, зуда, сыпи и крапивницы. В связи с разной химической структурой нельзя подозревать возможную перекрестную аллергическую реакцию с препаратами сульфонилмочевины.
5 лет.
Не принимать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 15 таблеток в блистере из алюминиевой фольги с обеих сторон; по 2 или 6 блистеров в картонной пачке.
По рецепту.
Производитель/заявитель.А/Т Ново Нордиск, Дания/Novo Nordisk A/S, Denmark.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности/местонахождение заявителя.
Ново Алле, Багсваерд, 2880, Дания.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}