Рамитон А капсулы твердые 10 мг/10 мг 5 блистеров по 6 шт

• 1 капсула содержит 10 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,868 мг бесилата амлодипина);
• вспомагательные вещества капсулы по 10 мг/10 мг: целлюлоза микрокристаллическая; кальция гидрофосфат безводный; крахмал кукурузный прежелатинизированный; крахмал кукурузный прежелатинизированный низкой влажности; натрия крахмалгликолят (тип А); натрия стеарилфумарат; железа оксид красный (Е 172); титана диоксид (Е 171); желатин.

Повышенная чувствительность к рамиприлу, амлодипину, производным дигидропиридинов, ингибиторов АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) или любому вспомогательному веществу.

Артериальная гипотензия или гемодинамические нестабильные состояния.

ІІ и ІІІ триместр беременности.

Рекомендуемая начальная суточная доза – 1 капсула.

Лекарственное средство следует принимать ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от еды.

Не следует разжевывать или измельчать капсулу.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии гипертензии.

В случае необходимости, дозу лекарственного средства можно изменить или индивидуально титровать компоненты свободной комбинации.

Суточную дозу можно повысить до максимальной – 10 мг/10 мг (1 капсула по 10 мг/10 мг 1 раз в сутки).

Рекомендуется применять лекарственное средство с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих диуретики, поскольку возможна потеря объема и/или количество соли. Следует контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови.

Беременный

Не рекомендуется использовать ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в течение II и III триместра беременности.

Дети

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения в этой возрастной категории пациентов.

Водители

После приема первой дозы или при увеличении дозы не рекомендуется управлять автотранспортом и работать с другими механизмами в течение нескольких часов. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале терапии.

Рамиприл.

Симптомы, вызванные передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать в себя чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность. Состояние пациента следует тщательно контролировать.

Амлодипин.

Данные о случаях преднамеренной передозировки человека ограничены.

Симптомы. На основании имеющихся данных предполагают, что сильная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии, выраженной и длительной системной артериальной гипотензии, включая кардиогенный шок с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нарушение слуха, звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка, бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа, рак легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспаление в пищеварительном тракте, расстройства пищеварения, желудочно-кишечный дискомфорт, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто панкреатит (единичные случаи с летальным исходом при применении ингибиторов АПФ).

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Действующие вещества: ramipril, amlodipine;

1 капсула содержит 5 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,934 мг амлодипина бесилат) или 10 мг рамиприла и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,934 мг амлодипина бесилат), или 5 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,868 мг амлодипина бесилат ), или 10 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,868 мг амлодипина бесилат)

Вспомогательные вещества:

Капсулы по 5 мг / 5 мг или 5 мг / 10 мг или 10 мг / 5 мг целлюлоза микрокристаллическая кальция гидрофосфат безводный крахмал кукурузный кукурузный; крахмал кукурузный кукурузный низкой влажности; натрия крахмала (тип А); натрия стеарилфумарат; железа оксид красный (Е172) титана диоксид (Е 171) желатин;

Капсулы по 10 мг / 10 мг целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, крахмал кукурузный кукурузный, крахмал кукурузный кукурузный с низким содержанием влаги, натрия крахмала (тип А), натрия стеарилфумарат, железа оксид желтый (Е172), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы твердые 5 мг / 5 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1, крышка: непрозрачная, розового цвета корпус: непрозрачный, белого цвета содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы твердые 5 мг / 10 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1, крышка: непрозрачная, красно-коричневого цвета корпус: непрозрачный, белого цвета содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы твердые 10 мг / 5 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1, крышка: непрозрачная, темно-розового цвета корпус: непрозрачный, белого цвета содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы твердые 10 мг / 10 мг: твердые желатиновые капсулы, размер № 1, крышка: непрозрачная, коричневого цвета корпус: непрозрачный, белого цвета содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Комбинированные лекарственные средства ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Рамиприл и амлодипин. Код АТХ C09BB07.

Фармакологические.

Механизм действия рамиприла.

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет энзим дипептидилкарбоксипептидазу (синонимы: АПФ, кининаза II). В плазме крови и тканях этот энзим катализирует превращение ангиотензина I в активную сосудосуживающим субстанцию ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение распада брадикинина приводит к вазодилатации.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерона. Средний показатель ответы на монотерапии ингибиторами АПФ был ниже у чернокожих пациентов (африканцев) с артериальной гипертензией (как правило, с низким уровнем ренина), чем у белокожих пациентов.

Фармакодинамическая действие.

Применение рамиприла вызывает выраженное снижение периферического сопротивления артерий. В общем существенных изменений почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня артериального давления в горизонтальном и вертикальном положениях без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало антигипертензивного действия однократной дозы рамиприла наступает через 1-2 часа после перорального применения лекарственного средства. Максимальный эффект после однократного приема обычно достигается через 3-6 часов после перорального применения. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом проявляется через 3-4 недели. Показано, что антигипертензивный эффект при длительной терапии сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не влечет к быстрому и чрезмерному рикошетного повышение артериального давления.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, имели по крайней мере еще один дополнительный фактор риска (документально подтверждена микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).

Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта при применении как отдельно, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Исследование HOPE: основные результаты

В процессе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было предварительно запланировано в рамках исследования HOPE, изучалось эффект, возникающий при добавлении рамиприла в дозе 10 мг имеющейся схемы лечения по сравнению с плацебо в 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болела сахарным диабетом 2-го типа (и имела минимум один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа показали, что в 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и в 149 (8,4%) участников, получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ [3-40], p = 0,027.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС).

В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния тельмизартана качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследования нефропатии при сахарном диабете, Спонсируемые Министерством по делам ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии по почечных и / или сердечно-сосудистых последствий и смертности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и / или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая подобные фармакодинамические характеристики указанных препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE (исследование влияния алискиреном на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискиреном по сравнению с группой приема плацебо, было отмечено большую частоту летальных случаев из-за сердечно-сосудистые заболевания и инсульт, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).

Педиатрическая популяция.

В процессе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6-16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения в них плазменных концентраций рамиприлата, которые соответствуют диапазону доз для взрослых 1,25 мг 5 мг и 20 мг из расчета по массе тела. Через 4 недели было выявлено, что рамиприл неэффективен по конечной точки - снижение систолического артериального давления, однако он снижает диастолическое давление при применении высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в процессе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены препарата и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет (в 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В процессе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетной повышение как диастолического, так и систолического артериального давления, однако оно не было статистически значимым для возвращения давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625-2,5 мг) средние дозы (2,5-10 мг) или высокие дозы (5-20 мг)] из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической рамиприл не проявлял линейного дозозависимый эффект.

Механизм действия амлодипина.

Амлодипин угнетает трансмембранный поток ионов кальция в клетках сердца и гладких мышцах сосудов (медленный блокатор кальциевых каналов или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксационным воздействием амлодипина на гладкие мышцы сосудов, способствует снижению системного периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин устраняет стенокардию, до конца не выяснен, но он может иметь такие два действия:

1) амлодипин расширяет периферические артериолы, уменьшая таким образом общее периферическое сопротивление (после нагрузки). Поскольку он не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление миокардом энергии и потребность в кислороде будет уменьшаться;

2) благодаря описанному механизму действия амлодипин увеличивает поступление кислорода в миокард даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамические свойства.

У больных артериальной гипертензией разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 часов в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии.

У больных стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время возможного физической нагрузки, задерживает начало приступа стенокардии и увеличивает время к существенному угнетению сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в таблетках глицерилтринитрату.

Амлодипин не проявляет неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, поэтому он пригоден для лечения больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

В длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью классов III и IV по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных результатов, свидетельствующих об ишемической болезни, которые получают стабильные дозы ингибиторов АПФ, наперстянки и диуретиков, амлодипин не влиял на общую сердечно-сосудистую смертность. В этой же популяции амлодипин ассоциировался с увеличением сообщений о отек легких.

Лечение для предупреждения сердечного приступа (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа» (ALLHAT) для сравнения более новых методов лечения: амлодипин 2,5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапии первой линии в терапии тиазидным диуретиком хлорталидоном 12,5-25 мг/сут при легкой и умеренной гипертензии.

В общем 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем 4,9 года. У пациентов был по крайней мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе предыдущий инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до зачисления) или документально подтверждены другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (в среднем 51,5%), сахарный диабет 2-го типа (36,1%), липопротеины высокой плотности

Первичной конечной точкой была ИБС со смертельным исходом или нефатальный инфаркт миокарда. Не было существенной разницы в первичной конечной точке между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95% ДИ (0,90-1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент составленной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидону (10,2% против 7,7%, ВР 1,38, 95% ДИ [1,25 -1,52] г.

Педиатрическое населения (в возрасте от 6 лет)

В исследовании, в котором участвовали 268 детей 6-17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение дозы 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление значительно больше, чем плацебо. Разница между двумя дозами ни была статистически значимой.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долгосрочная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлена.

Фармакокинетика

Рамиприл.

Абсорбция.

После приема рамиприл быстро абсорбируется в пищеварительном тракте: максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1:00. Учитывая вывода рамиприла с мочой, степень абсорбции составляет не менее 56%, и на него существенно не влияет наличие пищи в пищеварительном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45%.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единого активного метаболита рамиприла достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови в условиях применения обычных доз (1 раз в сутки) достигается на 4 день лечения.

Распределение.

Связывание рамиприла с белками крови составляет примерно 73%, а рамиприлата - 56%.

Метаболизм.

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновои кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Вывод.

Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно почками.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит за несколько фаз. Благодаря мощному насыщающих связке с АПФ и медленной диссоциации с энзима рамиприлат характеризуется пролонгированным терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема многократных доз рамиприла эффективный период полувыведения рамиприлата составляет 13-17 часов после приема дозы 5-10 мг длиннее после приема низких доз 1,25-2,5 мг. Разница обусловлена насыщающей способностью фермента связываться с Рамиприлат.

После однократного приема дозы рамиприла и его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечная экскреция рамиприлата снижена у пациентов с нарушенной функцией почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла в рамиприлата замедлен, что обусловлено пониженной активностью печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальная концентрация рамиприлата в этих пациентов не отличались от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Кормления грудью.

После приема внутрь однократной дозы 10 мг рамиприла его уровень в грудном молоке ни определялся. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Педиатрическая популяция.

Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией, возраст которых составлял 2-16 лет, а масса тела> 10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизувався к рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2-3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелирует с логарифмом массы тела (p

Амлодипин.

Абсорбция.

После приема внутрь амлодипин почти полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6-12 часов после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность лекарственного средства. Биодоступность составляет 64-80%.

Распределение.

Объем распределения составляет 21 л/кг массы тела. Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг / мл) достигается в течение 7-8 дней применения препарата. В исследованиях in vitro было выявлено, что примерно 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение.

Амлодипин активно метаболизируется в печени (около 90%) до неактивных производных пиридина.

10% исходного соединения и 60% неактивных метаболитов выводится с мочой, 20-25% - с калом.

Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный период полувыведения из плазмы составляет около 35-50 часов с учетом приема лекарственного средства 1 раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин / кг (для пациентов с массой тела 60 кг - 25 л/ч). У больных пожилого возраста - 19 л / час.

Применение у лиц пожилого возраста.

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, одинаковый как у пациентов пожилого возраста, так и в более молодых пациентов. У людей пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и периода полувыведения. Было зарегистрировано увеличение AUC и периода полувыведения лекарственного средства у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в неактивные метаболиты. 10% от начальной соединения выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек. Этих пациентов можно лечить с помощью обычной дозы амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушением функции печени.

Информация о применение амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению продолжительности периода полураспада и к увеличению AUC примерно на 40-60%.

Педиатрическая популяция.

Исследования фармакокинетики проводили с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 12 до 17 лет (также 34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), получавших амлодипин в дозе 1,25-20 мг в сутки за 1 или 2 приема. Обычно клиренс при пероральном применении (CL / F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков в возрасте от 13 до 17 лет составил 22,5 и 27,4 л / час соответственно для мальчиков и 16,4 и 21,3 л / час соответственно для девочек. Наблюдается значительная вариабельность экспозиции у разных пациентов. Информация о пациентов в возрасте до 6 лет ограничено.

Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов, артериальное давление которых должным образом контролируется рамиприлом и амлодипином, что назначают одновременно в той же дозе, что и в комбинации.

Повышенная чувствительность к рамиприла, амлодипина, производных дигидропиридина, ингибиторов АПФ (АПФ) или к вспомогательному веществу.

Противопоказания, связанные с применением рамиприла:

- ангионевротический отек (наследственный, идиопатический или вследствие предыдущего применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II) в анамнезе

- одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 2) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические») ;

- одновременное применение с сакубитрилом / вальзартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Цилазаприл не следует начинать принимать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрилу / валсартана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);

- экстракорпоральное лечения, что приводит к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»;

- выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии в одной функционирующей почке;

- артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния;

- II и III триместры беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Противопоказания, связанные с применением амлодипина:

- выраженная артериальная гипотензия

- шок (включая кардиогенный шок);

- сужение выходного отдела левого желудочка (например, выраженный стеноз устья аорты);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Рамиприл.

Противопоказаны комбинации.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых), а также аферез липопротеинов низкой плотности с декстран сульфатом, за повышенного риска тяжелых анафилактических реакций. Если нужно такое лечение, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или иного класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом / вальзартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение цилазаприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрилу / валсартана. Лечение сакубитрилом / вальзартаном не следует начинать раньше чем через 36 часов после последней дозы цилазаприлу (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Применять с осторожностью.

Двойная блокада РААС: данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (среди которых развитие острой почечной недостаточности) по сравнению с применением только одного средства, влияет на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин: наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ, рацекадотрилом и ингибиторы mTOR (например, темисиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Осторожно следует применять в начале терапии.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители соли, содержащие калий: хотя калий в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, которые получают цилазаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении цилазаприлу с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и Бисептол (триметоприм / сульфаметоксазол), поскольку триметоприм, как известно, действует как калийсберегающих диуретиков амилорид. Поэтому комбинация цилазаприлу с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин:Гиперкалиемия может возникнуть во время одновременного применения ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин:Во время одновременного применения ингибиторов АПФ с гепарином может наблюдаться гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, увеличивающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.

Триметоприм и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазол (Бисептол): у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ и триметоприм, и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазол (Бисептол), наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии. Известно, что у некоторых пациентов, которые получают цилазаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении цилазаприлу с другими лекарственными средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол), поскольку триметоприм, как известно, действует как калийсберегающих диуретиков амилорид. Поэтому комбинация цилазаприлу с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие средства, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, альфузосин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможно усиление риска артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут снижать антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется контроль артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови: повышенная вероятность гематологических реакций.

Соли лития ингибиторы АПФ могут уменьшать выведение лития, и поэтому может повышаться его токсичность. Рекомендуется контроль уровня лития в крови.

Противодиабетические средства, включая инсулин: возможные гипогликемические реакции. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетилсалициловая кислота возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек и увеличение уровня калия в крови.

Ингибиторы неприлизину (НЭП): сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ (таких как рамиприл) и ингибиторов НЭП (таких как рацекадотрил).

Амлодипин.

Амлодипин безопасен при совместном применении с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, нитроглицерином для сублингвального, НПВС, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

Влияние других лекарственных средств на амлодипин:

- ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 мощной или умеренной действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значимому повышению экспозиции амлодипина, что может привести к повышению риска возникновения гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

- Индуктры CYP3A4 При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может отличаться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и учитывать регулирования дозы во время и после одновременного приема лекарств, особенно в случае применения с сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты зверобоя).

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта лекарственного средства.

Клинические исследования взаимодействия показали, что циметидин, алюминий / магний (антацид) и силденафил не влияли на фармакокинетику амлодипина.

Такролимус. При одновременном введении лекарственного средства амлодипина риск увеличения концентрации такролимуса в крови.

Для того чтобы избежать токсичности такролимуса, назначение амлодипина пациенту, принимает такролимус, требует мониторинга уровней такролимуса в крови и корректировки его дозы в случае необходимости.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина в млекопитающие). Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать их экспозицию.

Дантролен (инфузии). У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, что ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена в. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.

Амлодипин может усиливать эффект других антигипертензивных лекарственных средств.

Клинические исследования взаимодействия не показали влияния амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола, варфарина или циклоспорина. Амлодипин не влияет на лабораторные показатели.

Циклоспорин. Никаких исследований взаимодействия циклоспорина с амлодипином не проводилось у здоровых добровольцев или других популяциях, за исключением пациентов после трансплантации почки, где наблюдалось увеличение переменной остаточной концентрации циклоспорина (в среднем 0-40%). Следует учитывать необходимость мониторинга уровня циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, получающих амлодипин; при необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы циклоспорина.

КларитромицинЯвляется ингибитором CYP3A4. У пациентов, получающих кларитромицин с амлодипином, возможен повышенный риск гипотонии. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг вызывало рост экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением симвастатина отдельно. Для пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина должна быть ограничена до 20 мг в сутки.

Рекомендуется применять препарат с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают диуретики, поскольку возможна потеря объема и / или количество соли. Следует контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови.

Рамиприл.

Двойная блокада РААС. Есть доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшение функции почек (в частности развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические»).

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходима, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при частого контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Особые категории пациентов.

Беременность. Ингибиторы АПФ следует применять во время беременности. Если продолжения терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациентам, которые планируют беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При диагностировании беременности следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ и в случае необходимости начать лечение альтернативными лекарственными средствами (см. Разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии.

Пациенты со значительным повышением активности РААС. У пациентов со значительным повышением активности РААС риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшение функции почек вследствие угнетения АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности РААС, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью

- с гемодинамически значимой препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана)

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки

- в которых имеется или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики);

- с циррозом печени и / или асцитом;

- каким выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением лекарственных средств, вызывающих артериальную гипотонию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить относительно риска возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистувальна сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения необходим тщательный медицинский контроль.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство.

Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек.

Функцию почек нужно оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль нужен пациентов с нарушением функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Есть риск ухудшения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Ангионевротический отек.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. Раздел «Побочные реакции»).

В случае развития ангионевротического отека прием лекарственного средства следует прекратить. Нужно немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по меньшей мере 12-24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек кишечника (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой / рвотой или без них).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом / вальзартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом / вальзартаном не следует начинать раньше чем через 36 часов после последней дозы цилазаприлу. Лечение цилазаприлом не следует начинать раньше чем через 36 часов после последней дозы сакубитрилу / валсартана (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску отека Квинке (например, отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Следует соблюдать осторожность при применении рацекадотрилу, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимусу) и вилдаглиптину пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

У пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), может быть повышен риск развития ангионевротического отека, например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации.

При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием рамиприла.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. В группу риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, которые принимают соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм / сульфаметоксазол), или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеупомянутых лекарственных средств считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Калий в сыворотке крови.

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемии, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. Эффект обычно не является значительным у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и / или у пациентов, принимающих добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм / сульфаметоксазол, особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникнуть гиперкалиемия. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипонатриемия.

У некоторых пациентов, которые принимали рамиприл, наблюдался синдром нарушения секреции АДГ с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, которые имеют риск развития гипонатриемии.

Нейтропения / агранулоцитоз.

Случаи нейтропении / агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдали редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и пациентов с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Побочные реакции »).

Этнические различия.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженной у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель.

При применении ингибиторов АПФ сообщали о возникновении кашля. Характерно, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Амлодипин.

Безопасность и эффективность применения амлодипина для купирования гипертонического кризиса не были установлены.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациенты с сердечной недостаточностью требуют особого подхода. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота случаев отека легких была выше в группе, лечилась амлодипином, чем в группе плацебо (см. Раздел «Фармакологические»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличить риск будущих сердечно-сосудистых событий и смертности.

Применение пациентам с нарушением функции печени.

У больных с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, однако рекомендаций относительно дозирования лекарственного средства пока нет. Поэтому применение амлодипина следует начинать с нижнего уровня диапазона дозирования и следует соблюдать осторожность как при начальном лечении, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный контроль.

Применение у пациентов пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Этой категории пациентов следует применять обычные дозы лекарственного средства. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек. Амлодипин не удаляется путем диализа.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Важная информация о вспомогательные вещества.

Это лекарственное средство содержит натрий, поэтому пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия, следует быть осторожными во время его применения.

Беременность.

Рамиприл.

Не рекомендуется применять ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности (см. Раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано в течение II и III триместра беременности (см. Раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжения терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, который имеет установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если установлена беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяют во II триместре беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа плода. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на наличие артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Амлодипин.

Безопасность применения амлодипина при беременности у человека не установлена.

В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении в высоких дозах.

Применение в период беременности рекомендуется только тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда сама болезнь несет больший риск для матери и плода.

Учитывая вышеприведенную информацию, не рекомендуется применять этот препарат в I триместре беременности и противопоказано во II и III триместрах беременности.

Кормления грудью.

Рамиприл.

Поскольку нет достаточной информации по применению рамиприла в период кормления грудью, его не рекомендуют применять и предпочитают альтернативным средствам лечения, особенно в случае, когда кормят грудью новорожденного или преждевременно родившегося малыша.

Амлодипин.

Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля материнской дозы, которую получает ребенок, оценивали в диапазоне 3-7%, максимально 15%. Эффект амлодипина на младенца неизвестен.

Решение о продлении / прекращении кормления грудью или продолжение / прекращение терапии амлодипином должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы применения амлодипина матери.

Учитывая вышеприведенную информацию, это лекарственное средство не рекомендуется применять во время кормления грудью. Решение о продлении / прекращении грудного вскармливания или продолжение / прекращение терапии следует принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии амлодипином для матери.

Фертильность. Были сообщения о оборотные биохимические изменения в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, которые принимали блокаторы кальциевых каналов. Достаточных клинических данных о потенциального влияния амлодипина на фертильность нет. В одном исследовании на крысах выявлено неблагоприятное влияние на фертильность мужчин.

Возможен незначительный или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушить способность сосредоточиться и реагировать, поэтому это может повлиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эти побочные реакции наблюдались в начале лечения или при переходе с других лекарственных средств. После приема первой дозы или при увеличении дозы не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами в течение нескольких часов. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале терапии.

Лекарственное средство показан пациентам, артериальное давление которых должным образом контролируется отдельно назначаемыми монокомпонентными лекарственными средствами в тех дозах, рекомендованных для фиксированной комбинации.

Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула.

Лекарственное средство следует принимать ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Не следует разжевывать или измельчать капсулу.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии артериальной гипертензии.

В случае необходимости дозу лекарственного средства можно изменить или индивидуально титровать компоненты свободной комбинации.

Суточную дозу можно повысить до максимальной - 10 мг / 10 мг (1 капсула 10 мг / 10 мг 1 раз в сутки).

Взрослые.

Пациентам, которые лечатся диуретиками, следует соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов может происходить чрезмерное выведение жидкости и / или хлорида натрия из организма. Функция почек и уровень калия в сыворотке крови должны быть под контролем.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с нарушением функции печени лечение рамиприлом следует начинать только под наблюдением врача.

Максимальная суточная доза должна составлять 2,5 мг рамиприла, поэтому данный препарат не применяется у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Оптимальная начальная и поддерживающая доза для больных с почечной недостаточностью должна быть скорректирована индивидуально, путем отдельного титрования дозы рамиприла и амлодипина.

Суточную дозу рамиприла для пациентов с почечной недостаточностью следует рассчитывать на основе показателей клиренса креатинина:

- если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, нет необходимости корректировать начальную дозу (2,5 мг в сутки) максимальная суточная доза составляет 10 мг

- если клиренс креатинина 30-60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг

- если клиренс креатинина 10-30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг в сутки, а максимальная суточная доза - 5 мг

- для пациентов с артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе:

· При гемодиализе рамиприл выводится незначительно;

· Начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза - 5 мг

· Лекарственное средство следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы амлодипина не нужна.

Амлодипин не подвергается диализу. Амлодипин следует с особой осторожностью назначать пациентам, которые находятся на диализе.

Во время лечения лекарственным средством следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек применения лекарственного средства следует прекратить, а дозы его компонентов необходимо адекватно откорректировать.

Пациенты пожилого возраста.

Начальные дозы рамиприла должны быть как можно ниже; дальнейшее титрование дозы должно осуществляться более постепенно из-за вероятности развития побочных реакций. Применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам в возрасте от 75 лет или очень ослабленным пациентам.

Пациентам пожилого возраста можно назначать обычные дозы амлодипина, однако при повышении дозы следует соблюдать осторожность.

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения этой возрастной категории пациентов.

Рамиприл.

Симптомы, вызванные передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной артериальной гипотензии, шоком), брадикардия, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность. Состояние пациента следует тщательно контролировать. Назначается симптоматическое и поддерживающее лечение. Предложенные меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, прием сорбентов) и средства для восстановления гемодинамической стабильности, включая назначение агонистов α-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамиду).

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из общего кровообращения путем гемодиализа.

Амлодипин.

Данные о случаях преднамеренного передозировки человека ограничены.

Симптомы. На основе имеющихся данных предполагают, что сильное передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии, выраженной и длительной системной артериальной гипотензии, включая кардиогенный шок с летальным исходом.

Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активных мер лечения, включая частый контроль показателей сердечной и дыхательной функции, горизонтальное положение пациента с приподнятыми нижними конечностями, контроль за объемом циркулирующей крови и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов и уровня артериального давления может оказаться полезным применение сосудосуживающего лекарственного средства, если нет противопоказаний для его назначения. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов может оказаться эффективным введение глюконата кальция.

В некоторых случаях может оказаться эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2:00 после приема 10 мг амлодипина снижало скорость абсорбции амлодипина.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, эффективность диализа маловероятна.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении активных компонентов в отдельности, указанные в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - нечасто (≥ 1/1 000 - не могут быть оценены по имеющимся данным) .

Рамиприл.

Профиль безопасности рамиприла включает такие побочные реакции, как устойчивый сухой кашель и реакции, вызванные гипотонией. К серьезным побочным реакциям относятся инсульт, инфаркт миокарда, отек Квинке, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, кожные реакции и нейтропения / агранулоцитоз.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения, включая нечеткость зрения; редко - конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко - нарушение слуха, шум в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка нечасто - бронхоспазм, в том числе обострение астмы, заложенность носа; частота неизвестна - рак легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - воспаление в пищеварительном тракте, расстройства пищеварения, желудочно-кишечный дискомфорт, диспепсия, диарея, тошнота, рвота нечасто- панкреатит (единичные случаи с летальным исходом при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту редко - глоссит; частота неизвестна - стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение уровня печеночных ферментов и / или конъюгированного билирубина редко - холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в редких случаях - с летальным исходом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, усиление диуреза, обострение уже имеющейся протеинурии, повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром нарушения секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто - повышение уровня калия в крови нечасто - анорексия, снижение аппетита частота неизвестна - снижение уровня натрия в крови.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение нечасто - вертиго, парестезии, агевзия, дисгевзия; редко - тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна - церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушения психомоторных функций, жжение, паросмия.

Со стороны психики: нечасто - депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая сонливость редко - спутанность сознания; частота неизвестна - нарушение внимания.

Со стороны сердца: нечасто - ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, сердцебиение, периферические отеки

Со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия, ортостатическая снижение артериального давления, обмороки; нечасто - приливы, гиперемия редко - стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит частота неизвестна - синдром Рейно.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия; редко - уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению и агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов; частота неизвестна - недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, в частности макулопопульозни; нечасто - ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может иметь летальный исход), зуд, повышенная потливость; редко - эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз; очень редко - реакция фоточувствительности; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная сыпь или энантема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы, миалгия нечасто - артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто - транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо частота неизвестна - гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - боль в грудной клетке, слабость, нечасто - пирексия; редко - астения.

Амлодипин.

При применении амлодипина чаще сообщали о таких побочных реакциях: сонливость, головокружение, головная боль, пальпитация, приливы, боль в животе, тошнота, отеки голеней, отеки и усталость.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (включая диплопии).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит очень редко - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), тошнота нечасто - рвота, сухость во рту очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гипертрофический гингивит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - желтуха *, гепатит * (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения) нечасто - тремор, расстройства вкуса, обмороки, гипестезия, парестезии очень редко - артериальная гипертензия, периферическая нейропатия; частота неизвестна - экстрапирамидный расстройство.

Со стороны психики: нечасто - изменение настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия редко - спутанность сознания.

Со стороны сердца: часто - учащенное сердцебиение; очень редко - инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий)

Со стороны сосудов: часто - гиперемия, приливы; нечасто - артериальная гипотензия очень редко - васкулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, усиленное потоотделение, зуд, сыпь, сыпь; очень редко - ангионевротический отек, отек Квинке, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, светочувствительность; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто - отек голеностопного сустава нечасто - артралгия, миалгия, мышечные спазмы, боли в спине.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - отек, утомляемость; нечасто - боль за грудиной, астения, боль, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение или уменьшение массы тела очень редко - повышение уровня печеночных ферментов *.

* В большинстве случаев с холестазом.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза / риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 6 капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке.

По рецепту.

ЗАО «Фармацевтическая фирма« Дарница ».

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Адамед Фарма С. А.

Адрес

Ул. Школьная 33, Ксаверов, 95-054, Польша.

Ул. Маршала Юзефа Пилсудского 5, Пабьянице, 95-200, Польша.