Револад таблетки покрытые пленочной оболочкой по 50 мг 2 блистера по 7 шт

1 таблетка содержит (действующее вещество) 50 мг элтромбопага (в форме элтромбопага оламина).

Вспомогательные вещества: магния стеарат, манит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмалгликолят (тип А); оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Гиперчувствительность к элтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

Лечение элтромбопагом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения эльтромбопагом является не нормализация количества тромбоцитов.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Корректировка дозы базируется на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать элтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии элтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения приема препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет. Рекомендованная начальная доза элтромбопага - 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточноазиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет. Рекомендованная начальная доза элтромбопага - 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы.

После начала лечения элтромбопагом дозу нужно корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

В ходе лечения элтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу элтромбопага, основываясь на уровне тромбоцитов, как показано в таблице 1. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, нужно проводить каждую неделю к установлению устойчивого уровня тромбоцитов (≥ 50000/мкл по меньшей мере в течение 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется самая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТП (Таблица 1).

* Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, которые получат терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Элтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. Согласно клинического состояния следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения элтромбопагом.

Перед каждой новой корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недели после предыдущей корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством элтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы составляет 25 мг в сутки.

Прекращения лечения.

Применение элтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения элтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически нужно проводить клиническое обследование пациента и принимать решения о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.

При применении элтромбопага в сочетании с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в общем наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения элтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, что предупреждает риск кровотечений, обычно это 50000-75000/мкл. Уровня тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза элтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, что необходима для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз базируется на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная доза.

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно менять дозу пациентам восточноазиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и корректировка дозы.

Дозу элтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. таблицу 1).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, так как уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 2). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000-75000/мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшение дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии (Таблица 2).

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию элтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать восстанавливать лечение в дозе 25 мг через сутки.

Прекращения лечения.

Если после 2-недельной терапии элтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение элтромбопага следует прекратить.

Терапию элтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных тестов также требуют прекращения лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная доза.

Начальная доза элтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточноазиатского происхождения прием элтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если пациенты имеют установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и корректировка дозы.

Гематологически ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема элтромбопага. Дозу элтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а потом увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки не следует превышать. Во время терапии с применением элтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу элтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 3.

Корректировка дозы элтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени (таблица 3).

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, что продолжается по крайней мере 8 недель: доза элтромбопага может быть снижена на 50%.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием элтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до < 30 000/мкл, гемоглобин до < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 10⁹/л, прием элтромбопага может быть восстановлен в предыдущей эффективной дозе.

Прекращения лечения.

Если никакого гематологического ответа не наблюдается через 16 недель терапии, применение элтромбопага следует прекратить. Если не обнаружено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно ли продолжать принимать элтромбопаг. Применение элтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 2) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормальных.

Беременные

Нет достаточных данных относительно применения элтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.

«Револад» не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. «Револад» не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, что не пользуются средствами контрацепции.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли элтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. По данным исследований на животных, элтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения препаратом «Револад», учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность. Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сопоставимых с дозами элтромбопага для человека, не испытала воздействия. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Дети

«Револад», таблетки покрытые оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата.

Данных об эффективности и безопасности элтромбопага для детей и подростков (< 18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА нет. Данные отсутствуют.

Водители

Элтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций элтромбопага, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует учитывать при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы.

Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг элтромбопага. Сообщения о побочной реакции включали умеренное высыпание, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, что измерялся между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы АСТ, в 3,9 раза - для АЛТ и в 2,4 раза - для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000/мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение.

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять внутрь препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с элтромбопагом и ограничения абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение элтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку элтромбопага не выводится почками в большом количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации элтромбопага.

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей.

Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита С, у взрослых пациентов.

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными менее 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов.

Безопасность элтромбопага при апластической анемии тяжелой степени оценивали при проведении неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение > 6 месяцев, а 9 пациентов (21%) получали лечение в течение > 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, возросший уровень трансаминазы, экхимозы, артралгии, мягкие мышечные спазмы, боли в конечностях, усталость, фебрильную нейтропениею и пирексию.

Хранить при температуре ниже 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 4 года.

Действующее вещество : эльтромбопаг;

1 таблетка содержит 25 или 50 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина);

Другие составляющие : магния стеарат, маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмальгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромелоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), полисорбат 80 (для таблеток по 25 мг); Оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172) (для таблеток по 50 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства : таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны; таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Антигеморрагические средства, системные гемостатики.

Код АТХ В02В Х05.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, схожих, но не идентичных с запускаемыми эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костей.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП)

Два рандомизированных двойно слепых плацебо-контролируемых исследования фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения эльтромбопага взрослым пациентам.

Клиническое исследование, сравнивающее эльтромбопаг с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности эльтромбопага.

Дети (в возрасте 1-17 лет)

Безопасность и эффективность применения эльтромбопага детям изучали в двух исследованиях.

TRA115450 (PETIT2) : первичной конечной точкой был устойчивый ответ, определенный как доля лиц, получавших эльтромбопаг и достигших количества тромбоцитов ≥50 000/мкл в течение по меньшей мере 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 2-й и недели во время двойной слепой рандомизированной фазы. Участники имели подтвержденную хроническую ИТР в течение как минимум 1 года и не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТР или у них произошел рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТР по медицинской причине и имели количество тромбоцитов 92% пациентов. были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n=63) и плацебо (n=29) и стратифицированы до трех исходных групп. Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (40%), по сравнению с группой плацебо (3%) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9], p 1 ).

Таблица 1

Устойчивый ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТР по возрасту

ДВ - данные отсутствуют

Статистически меньшее количество пациентов, получавших эльтромбопаг, нуждалось в экстренной терапии во время рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p=0,032).

На исходном уровне 71% человек в группе эльтромбопага и 69% в группе плацебо сообщили о любом кровотечении (1-4-й степени по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших эльтромбопаг и сообщивших о любом кровотечении, уменьшилась до половины исходного уровня (36%). Для сравнения через 12 недель 55% пациентов, получавших плацебо, сообщили о любом кровотечении.

Участникам было разрешено уменьшить объем исходной терапии ИТР только в течение открытой фазы исследования, а 53% (8/15) пациентов могли уменьшить объем исходной терапии ИТР (n=1) или прекратить (n=7) такую терапию, преимущественно кортикостероиды, без необходимости в экстренной терапии.

TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥50 000/мкл по меньшей мере один раз в период между 1-й и 6-й неделей рандомизированного периода. Пациенты не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТР или у них произошел рецидив во время такой терапии и количество тромбоцитов (n=67). Во время рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n=45) и плацебо (n=22) и стратифицированы до трех исходных групп. Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (62%), по сравнению с группой плацебо (32%) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3] p=0,011 ).

Устойчивый ответ был отмечен у 50% тех, кто дал начальный ответ в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT.

Исследование с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С

Эффективность и безопасность эльтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с ВХС оценивали в двух рандомизированных двойно слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 – пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусные средства прямого действия.

Тяжелая апластическая анемия

Эльтромбопаг изучали в одноцентровом открытом испытании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по меньшей мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые имели количество тромбоцитов ≤30 000/м.

Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имеет первичное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие должного ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У остальных 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предварительное лечение. Все 10 получили по меньшей мере 2 предыдущих схем ИСТ, а 50% — по меньшей мере 3 предыдущие схемы ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не отвечающей на надлежащую терапию, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥50%, были исключены из исследования.

На исходном уровне медиана количество тромбоцитов составляло 20 000/мкл, уровни гемоглобина – 8,4 г/дл, АКН – 0,58×10 ⁹ /л, а абсолютное количество ретикулоцитов – 24,3×10 ⁹ /л. 86% пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91% от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили по меньшей мере 2 предыдущих курса ИСТ. Три пациента имели цитогенетические патологии на исходном уровне.

Первоначальной конечной точкой был гематологический ответ по оценке через 12 недель лечения эльтромбопагом. Гематологический ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: рост количества тромбоцитов до 20 000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение, по крайней мере, 8 недель; повышение уровня гемоглобина на >1,5 г/дл или уменьшение на ≥4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100% или увеличение АКН >0,5×10 ⁹ /л.

Частота гематологического ответа составила 40% (17/43 пациентов; 95% ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76%), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа по 2 показателям и 1 ответ по 3 показателям. Применение эльтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологический ответ или независимость от переливаний не были достигнуты. Ответившие пациенты продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения эльтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения – 20,6 месяца, диапазон – от 5,7 до 22,5 месяца). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое через рецидив через 3 месяца расширенной фазы.

Во время лечения эльтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 27 дням (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний тромбоцитов для ответивших был равен 287 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 29 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для ответивших был равен 266 дням (медиана).

Более 50% ответивших и зависевших от переливаний на исходном уровне достигли снижения на >80% потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем.

Предварительные данные подтверждающего исследования (исследования ELT116826), продолжающегося нерандомизированного открытого исследования фазы II в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерным ООО, продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52% пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45% пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), следующие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 8,01 мкг/мл (6,73 9,53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 108 мкг/ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/ч/мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 166 мкг/ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC – 301 мкг/ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день Сmax составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC – 354 мкг/ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВХС выше его экспозиции при лечении больных ИТР.

Абсорбция и биодоступность.

Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки существенно снижает концентрацию эльтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение эльтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC(0-¥), на 22% выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с фекалиями, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага составляет примерно 52%.

Распределение

Эльтромбопаг во многом связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм.

Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг соответствовал примерно 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых отвечает менее чем за 10% плазменной радиоактивности, также обнаружены. Основываясь на данных исследования о применении человеку меченого радиоактивного эльтромбопага, ожидается, что примерно 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии из нижнего отделения.

Элиминация.

Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Эльтромбопаг выводится преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы выявляется в моче в виде метаболитов. Неизмененный эльтромбопаг в моче не обнаружен. Неизмененный эльтромбопаг, экскретируемый с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения эльтромбопага из плазмы составляет примерно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия.

Основываясь на исследованиях с меченым радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за глюкуронизацию эльтромбопага. Эльтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGT in vitro . Клинически значимое медикаментозное взаимодействие с привлечением глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.

Приблизительно 21% дозы эльтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисление эльтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что эльтромбопаг не является ингибитором CYP энзимов.

В исследованиях in vitro было показано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP – breast cancer resistance protein); Эльтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением эльтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Эльтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкМ [1.2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также было показано, что эльтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]) .

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага снижалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% – у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% – у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью и при постоянном наблюдении, например путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность эльтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80% – у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% – у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику эльтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 – умеренное нарушение функции печени и 2 – тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% (95% ДИ: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели на 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТР и печеночной недостаточностью (шкала Чайлда – Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применение»).

Пациентам с печеночной недостаточностью следует применять эльтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТР и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение эльтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность.

Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТР (18 человек восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТР восточноазиатского происхождения значение AUC эльтромбопага оказалось приблизительно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом представителей европеоидной расы (см. Способ применения).

Влияние восточно/юго-восточного азиатского происхождения пациента (например, китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145–6 восточного азиатского). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточно-юго-восточного азиатского происхождения значения AUC эльтромбопага оказались приблизительно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас, главным образом у представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Пол.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТР (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТР значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без корректировки по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВХС значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 41% выше, чем у мужчин.

Возраст.

Влияние возраста на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациента с ВХС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики эльтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значение AUC эльтромбопага в плазме крови было на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет)

По данным клинических исследований, выведение эльтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Воздействие расы и пола на показатели фармакокинетики эльтромбопага у детей и взрослых пациентов совпадают. Значения AUC эльтромбопага в плазме крови у пациентов восточно-юго-восточного азиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC эльтромбопага в плазме крови у пациенток с ИТР были примерно на 25% выше, чем у пациентов мужского пола.

Параметры фармакокинетики эльтромбопага у детей с ИТР приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики эльтромбопага в равновесном состоянии детей с ИТР (50 мг 1 раз в день)

Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от одного года, не поддающихся лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.

Лечение взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии или тяжело подвергались предварительному лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие эльтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы.

Исследование in vitro продемонстрировало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также показало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием эльтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению Cmax розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 22 AUC0-∞ на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При совместном применении с эльтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP.

Использовать эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (в дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и 2C8 паклитаксел и диклофенак в качестве тестовых субстратов. Применение 75 мг эльтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВХС.

Корректировка дозы не требуется, если эльтромбопаг применяют совместно с телом или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 750 мг тела проверки каждые 8 часов не изменяет концентрации тела проверяемого в плазме.

Совместное назначение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC(0-t), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Воздействие других лекарственных средств на эльтромбопаг

Циклоспорин.

Исследования in vitro показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором резистентности белка рака молочной железы. Снижение влияния эльтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0- эльтромбопагу на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0- эльтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы эльтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, раз в неделю в течение 2–3 недель после назначения совместного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатное соединение)

Эльтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0- эльтромбопага в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного сочетания.

Взаимодействие с едой.

Применение эльтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например, пищей, включающей молочные продукты) значительно уменьшило AUC0-∞ и Сmax. И наоборот, применение эльтромбопага за 2 часа до или 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (

Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопага на 59%, а Cmaх – на 65%.

Прием однократной дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения вместе со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний AUC0-∞ эльтромбопага на 75% и средний Cmax на 7. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 ч до еды с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0-∞ уменьшилось на 20%, а среднее значение Cmax — на 14%). .

Продукты питания с низким содержанием кальция (

Лопинавир/ритонавир.

Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может снижать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единственной дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC0- эльтромбопага плазмы крови на 17%. Поэтому применять эльтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.

Эльтромбопаг метаболизируется несколькими способами, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации эльтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций эльтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВХС.

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или тела проверки 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентраций эльтромбопага в плазме клинически значимой.

Лекарственные средства для лечения ИТР.

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТР, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТР следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать его в пределах рекомендуемого диапазона (см. «Способ применения и дозы»).

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВХС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловлено, требуется тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия

Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

Риск гепатотоксичности.

Применение эльтромбопага может вызвать нарушение функции печени и оказывать серьезное токсическое влияние на печень, что может быть опасно для жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина перед началом лечения эльтромбопагом, каждые 2 недели при коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и косвенного билирубина. При появлении изменений в тестах печени необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушения подтвердятся, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (≥3×ВМН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3× исходного уровня или >5×ВМН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при:

- прогрессировании процесса;

- персистенция процесса ≥ 4 недель;

- сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;

– появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТР и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (16%). Пациенты с низким уровнем альбумина (35 г/л) или ≥ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками следует внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4%), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭУ). Эти тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭУ были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против MELD ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭУ, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥60 лет риск ТЭУ был у 2 раза выше по сравнению с младшими пациентами Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков.

Было установлено, что риск ТЭУ увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага дозой 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших эльтромбопаг, развились ТЭУ (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭУ развились у 2 из 145 (1%) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с эльтромбопагом у больных с ИТР, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать эльтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацеп хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше необходимого уровня следует решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всегда нужно учитывать баланс риска/пользы при лечении пациентов с риском возникновения ТЭУ любой этиологии.

В клинических испытаниях при рефрактерной ООО не было обнаружено ни одного случая ТЭУ, однако риск развития этих явлений не следует исключать в этой популяции пациентов из-за ограниченного количества больных, получавших лечение. Поскольку пациентам с показанием ООО назначается максимальная одобренная доза (150 мг/сут) и из-за характера реакции, развитие ТЭУ можно ожидать в этой популяции пациентов.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превосходить риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, эльтромбопаг для лечения больных с ИТР и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом.

После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТР может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения Револадом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 нед, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях вызывает кровотечения. Этот риск повышается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии эльтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется восстановить согласно существующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, просмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения эльтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов следует контролировать наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза.

Эльтромбопаг может повышать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозировки эльтромбопага ежемесячно следует проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови относительно выявления новых или углубления уже существующих морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окраску мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогрессирование.

Относительно агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые влекут за собой развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены главным образом на поверхности клеток миелоидного происхождения.

В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС к острому миелоидному лейкозу (ГМЛ).

Диагноз ИТР или ООО у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности, следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не установлены. Эльтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или какой-либо другой причины тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогрессирование МДС/ГМЛ у пациентов с ООО.

Известно, что у пациентов с ООО возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с ООО. В клиническом испытании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ООО возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых пациентов /41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии равнялась 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ООО, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов 31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3 месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6 месяце лечения.

В клинических испытаниях эльтромбопага с участием пациентов с ООО 4% пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 месяца от начала лечения эльтромбопагом.

Для пациентов с ООО, не подвергавшихся или тяжело подвергавшихся предварительной иммуносупрессивной терапии, рекомендуется проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием эльтромбопага, а затем на 3 и 6 мес лечения. Если выявятся новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения эльтромбопагом.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения

По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8% в группе эльтромбопага и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и эльтромбопаг (2% в группе эльтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT/QTc.

Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг эльтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О продлении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТР и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом.

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Дети

Указанные особенности применения эльтромбопага для лечения ИТР необходимо учитывать при назначении препарата детям.

Воздействие на показатели лабораторных анализов

Эльтромбопаг имеет сильно окрашенный, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших ^{Револад} , наблюдалось изменение цвета сыворотки и влияние на уровне общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно провести повторные анализы с использованием другого метода.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, т. е. практически свободно от натрия.

Беременность

Нет достаточных данных по применению эльтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револад не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Револад не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, не пользующихся средствами контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения Револадом, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сравнимых с дозами эльтромбопага для человека, не испытала влияния. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, включая головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение эльтромбопагом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования индивидуальный и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения эльтромбопагом является нормализация количества тромбоцитов.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл следует применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Корректировка дозы основана на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 нед после начала терапии эльтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 нед после прекращения применения препарата.

Взрослые пациенты и дети от 6 до 17 лет

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага – 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточно-юго-восточного азиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы – 25 мг 1 раз в сутки.

Дети от 1 до 5 лет

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага – 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и корректировка дозировки.

После начала лечения эльтромбопагом дозу следует корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг/сут.

В ходе лечения эльтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу эльтромбопага, основываясь на уровне тромбоцитов, как приведено в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, необходимо проводить (≥ 50000/мкл не менее 4 недель). После этого развернутый анализ крови производится ежемесячно.

Применяется наименьшая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 3

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с ИТР

* Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, получивших терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТР. Согласно клиническому состоянию следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТР во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения эльтромбопагом.

Перед каждой новой корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недель после предварительной корректировки дозы, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством эльтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы является 25 мг/сут.

Прекращение лечения.

Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически следует проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.

При применении эльтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 нед после начала лечения эльтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержание количества тромбоцитов на уровне, предупреждающем риск кровотечений, обычно это 50000-75000/мкл. Уровни тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, которая необходима для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная дозировка.

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не следует изменять дозу пациентам восточно-юго-восточного азиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и коррекция дозы.

Дозу эльтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому корректировать дозу сразу не следует (см. таблицу 3).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу эльтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, поскольку уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабильного уровня, обычно это 50000-75000/мкл. В дальнейшем каждый месяц необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг/сут.

Таблица 4

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии.

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновлять лечение в дозе 25 мг через сутки.

Прекращение лечения.

Если после 2-недельной терапии эльтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение эльтромбопага следует прекратить.

Терапию эльтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также нуждаются в прекращении лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная дозировка.

Начальная доза эльтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточно-юго-восточного азиатского происхождения прием эльтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если у пациентов установлены цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и коррекция дозы.

Гематологический ответ требует титрования дозы обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема эльтромбопага. Дозу эльтромбопага следует корректировать шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а затем уже увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг/сут не следует превышать. Во время терапии с применением эльтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, длится по крайней мере 8 недель: доза эльтромбопага может быть снижена на 50%.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием эльтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до гемоглобин до 9/л, прием эльтромбопага может быть восстановлен в предыдущей эффективной дозе.

Прекращение лечения.

Если ни один гематологический ответ не наблюдается через 16 недель терапии, применение эльтромбопага следует прекратить. Если нет новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно ли продолжать принимать эльтромбопаг. Применение эльтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях печеночных проб от нормальных.

Особые популяции.

Почечная недостаточность.

Менять дозу не нужно. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и проводить анализы мочи.

Печеночная недостаточность.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТР и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не будет превышать определенный риск портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если применение эльтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг/сут. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≤ 6) изменять дозу не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении эльтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. разделы «Особенности реакции»).

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ИТР в возрасте от 65 лет ограничены и нет клинического опыта применения препарата пациентами с ИТР в возрасте от 85 лет. В целом, по данным клинических исследований эльтромбопага, существенная разница в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и старше 65 лет не установлена. По данным других клинических наблюдений, не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

ПациентыВосточно-юго -восточного азиатского происхождения.

Для детей и взрослых пациентов из стран восточной и юго-восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза эльтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел Фармакокинетика).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и следовать стандартным критериям для дальнейшей модификации доз.

Дети.

Револад, таблетки покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей до 1 года с хронической ИТР в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата.

Данных относительно эффективности и безопасности эльтромбопага для детей и подростков (. Данные отсутствуют.

Симптомы.

Во время клинических исследований с участием больных ИТР наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг эльтромбопага. Сообщения о побочной реакции включали умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измеряемый между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхнего предела нормы для АСТ, в 3,9 раза – для АЛТ и в 2,4 раза – для общего билирубина. Количество тромбоцитов составило 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составил 929 000/мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение.

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принимать перорально препараты металлов, содержащие катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с эльтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение эльтромбопагом можно в соответствии с указанными рекомендациями (см. «Способ применения и дозы»).

Поскольку эльтромбопаг не выводится почками в значительном количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации эльтромбопага.

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТР и детей

Безопасность применения препарата Револад оценивали у взрослых пациентов (n=763) в рамках объединенных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациента получали, кроме данных, полученных по результатам завершенных открытых исследований (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали изучаемый препарат в течение до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы и боль в спине.

Безопасность применения препарата Револад детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченной ИТР была продемонстрирована в двух исследованиях (n=171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения препарата Револад (n=63) или плацебо (n=29) в течение 13 недель в рандомизированный период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения препарата Револад (n=44) или плацебо (n=21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сравним с наблюдавшимся у взрослых с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченными знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у детей с ИТР в возрасте от 1 года (≥3% и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боли в желудке, боли в ротоглотке, зубная боль и ринорея.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C , у взрослых пациентов

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, n=715 лечились эльтромбопагом) и ENABLE 2 (TPL108390 n=805) представляли собой рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности пациента. связанным с вирусом гепатита C, которые, в противном случае, имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойном слепом периоде во время Части 2 исследования ENABLE 1 (лечение препаратом Револад n=450, лечение плацебо n=232) и исследования ENABLE 2 (лечение препаратом Рево n=506, лечение плацебо (n=252). Пациенты анализировали в соответствии с примененной схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, препарат Револад n=955 и плацебо n=484).

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными при исследованиях терапии ИТР или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными по крайней мере 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВХС были головные боли, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боли в мышцах гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов

Безопасность Револада при апластической анемии тяжелой степени оценивалась во время проведения неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение > 6 месяцев, а 7 пациентов (16%) получали лечение в течение > 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, ротоглотку, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, увеличенный уровень трансаминазы, экхимоз, артралгию. язовые спазмы, боли в конечностях, усталость, фебрильную нейтропению и пирексию.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациентов младенческого возраста с ИТР, 1520 пациентов с ВХС, 43 пациентов с ООО и послерегистрационных отчетах, перечислены ниже по классификации MedDRA по частоте возникновения. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут наиболее часто встречающиеся побочные реакции. Частота возникновения каждой побочной реакции указана с применением такого условного разделения (CIOMS III): очень часто (1/10), часто (1/100 и 1/10), нечасто (1/1000 и 1/100), редко (1/ 10000 и 1/1000), очень редко (1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТР.

^♦ Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые во время педиатрических исследований (возраст от 1 до 17 лет).

^† Увеличение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

^‡Сгруппированное по преобладающим срокам острое нарушение функции почек и почечная недостаточность

При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

^†Сгруппированная по преимущественным срокам олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек

Популяция исследования ООО.

Описание некоторых побочных реакций

Тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с ИТР, лечившихся эльтромбопагом, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), легочную, острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. Особенности применения).

В плацебоконтролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 нед лечения перед инвазионными процедурами у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими болезнями печени, которые лечились эльтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен4 и у 5 ) пациентов с плацебо-группы возникло 3 тромбоэмболических осложнений. У 5 из 6 пациентов, лечившихся эльтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥200000/мкл, не были определены другие специфические риск-факторы пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 (4%), получавших эльтромбопаг, и 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развились тромбоэм. ). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против % получавших плацебо) (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или МЭЛД ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭУ, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭУ был в 2 раза выше по сравнению с младшими пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном)

Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопабо (11%). . У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥10 был зафиксирован в три раза больший риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»).

Риск гепатотоксичности

Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТР с применением эльтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина.

Эти нарушения были легкими (степень 1-2), носили обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТР у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы эльтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечение детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТР, уровни АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены у 4,7% и 0% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях у больных с ВХС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше ВМН, были установлены у 34% и 38% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага вместе с пегинтерфероном/рибофлавином связано с косвенной гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 х ВМН был установлен у 76% и 50% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

Во время несравнимого исследования фазы II монотерапии рефрактерной ООО уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше ВМН, и общего (косвенного) билирубина, более чем в 1,5 раза выше ВМН, наблюдались у 5% пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза выше ВМН, наблюдались у 14% пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное уменьшение уровня тромбоцитов ниже начального уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы эльтромбопага и 8% группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не были выявлены признаки клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ООО, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых (7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)). Медиана времени до появления цитогенетической патологии равнялась 2,9 месяцам.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ООО, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов 31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3 месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6 месяце лечения.

В ходе неконтролируемого открытого исследования ООО пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19%) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, которые имели изменения в хромосоме. (6%) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования.

По данным неконтролируемого открытого исследования ООО у 3 (7%) пациентов было диагностировано МДС после лечения эльтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов было диагностировано МДС и ГМЛ.

4 года.

Хранить при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере из полиамида/алюминиевой фольги/поливинилхлорида. По 4 блистера (для таблеток по 25 мг) или по 2 блистера (для таблеток по 50 мг) в картонной коробке.

По рецепту.

Глаксо Оперейшнс ЮК ЛТД, Великобритания/

Glaxo Operations UK LTD, United Kingdom (Производство, контроль качества)

Глаксо Веллком С. А., Испания/

Glaxo Wellcome SA, Spain (Производитель для первичной и вторичной упаковки и выпуска серии)

Местонахождение производителей и адрес места их деятельности.

Глаксо Оперейшнс ЮК ЛТД,

Прайори Стрит, Веа, SG12 0DJ, Великобритания/

Glaxo Operations UK LTD,

Priory Street, Ware, SG12 0DJ, Великобритания.

Глаксо Веллком С. А.,

Авда. Экстремадура, 3, Пол. И все. Аллендедуэро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания/

Glaxo Wellcome SA,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Испания.