Топиромакс 25 таблетки покрытые пленочной оболочкой по 25 мг 3 блистера по 10 шт

Фармакодинамика. топирамат, являющийся действующим веществом таблеток топиромакс, — противоэпилептический препарат, относящийся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. точный механизм противосудорожного и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестен. выявлено три фармакологических свойства топирамата, которые могут быть связаны с его противоэпилептической эффективностью. топирамат блокирует натриевые каналы и угнетает возникновение повторных потенциалов действия на фоне продолжительной деполяризации мембраны нейрона. топирамат повышает активность гамк относительно некоторых подтипов гамк-рецепторов, а также модулирует активность самих гамк-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует об усилении топираматом активности этого ингибиторного нейротрансмиттера; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/ампк (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность n-метил-d-аспартата (nmda) относительно подтипа nmda-рецепторов. эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме крови 1–200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах 1–10 мкмоль. кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. по выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору угольной ангидразы, из-за чего эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептического действия.

Фармакокинетика. Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими средствами характеризуется длительным T_½, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками плазмы крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является потенциальным индуктором ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови.

Абсорбция и распределение. Топирамат всасывается быстро и эффективно. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. Биодоступность — 81%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность топирамата. С белками плазмы крови связывается 13–17% топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения меняется обратно пропорционально дозе. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55–0,8 л/кг. Объем распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм и выведение. После перорального приема метаболизируется около 20% принятой дозы. Но у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81%) и его метаболитов являются почки. При применении 50 и 100 мг топирамата 2 раза в сутки почечный клиренс составляет около 18 и 17 мл/мин соответственно. После перорального применения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин. Топирамат имеет низкую индивидуальную вариабельность концентрации в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства прогнозируемы. Фармакокинетика топирамата имеет линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз 100–400 мг увеличивается пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения постоянной концентрации в плазме крови может понадобиться 4–8 дней. C_max после многократного перорального применения 100 мг препарата 2 раза в сутки составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема в дозе по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний T_½ топирамата из плазмы крови составляет около 21 ч.

Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональное повышение концентрации топирамата в плазме крови.

У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина ≤70 мл/мин). Как следствие при заданной дозе ожидаются более высокие постоянные концентрации топирамата в плазме крови у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами, у которых нет заболеваний почек. Пациентам с известными нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесной концентрации после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей доз.

У лиц пожилого возраста без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не изменяется. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови с помощью гемодиализа. Длительный срок гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для профилактики приступов. При подборе доз необходимо учитывать: 1) продолжительность диализа; 2) скорость клиренса используемой диализной системы; 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, который находится на диализе. У больных с нарушением функции печени от умеренно выраженной до тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем до 26%.

Фармакокинетика у детей в возрасте до 12 лет. Фармакокинетические свойства топирамата у детей, выявленные при изучении дополнительной терапии, как и у взрослых, имеют линейный характер с дозонезависимым клиренсом и стабильным уровнем концентрации в плазме крови, который повышается пропорционально дозе. Однако у детей отмечают более высокий уровень клиренса и более короткий T_½. Таким образом, концентрация топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела может быть ниже для детей по сравнению с таковой у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуцируют печеночные ферменты, снижают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

Монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте старше 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично-генерализованных приступов и с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами;

дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте старше 2 лет с парциальными эпилептическими приступами с или без вторично-генерализованных приступов или с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами и лечения при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто;

профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Как у взрослых, так и у детей, лечение следует начинать с минимальной дозы, в дальнейшем постепенно подбирая эффективную дозу. дозу препарата и уровень ее повышения следует подбирать в соответствии с эффектом лечения. препарат можно применять независимо от приема пищи.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать коррекции дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина при сопроводительной терапии топираматом может потребовать коррекции дозы препарата.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность возникновения приступов и повышения частоты приступов независимо от наличия приступов или эпилепсии в анамнезе. Суточные дозы снижать на 50–100 мг с 1-недельным интервалом у взрослых, больных эпилепсией, и на 25–50 мг у взрослых, получавших топирамат в дозах до 100 мг/сут для профилактики мигрени. Детям отмену топирамата проводить постепенно в течение 2–8 нед.

Эпилепсия. Монотерапия. Применение монотерапии топираматом необходимо базировать на наблюдениях за проявлениями судорожных приступов при отмене сопроводительной терапии противоэпилептическими средствами. Если из соображений безопасности нет необходимости в срочной отмене сопутствующих противоэпилептических средств, рекомендуется последовательное снижение их дозы примерно на ¹/₃ от предыдущей дозы в течение 2 нед. После прекращения приема лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, уровень топирамата повышается. Состояние здоровья больного может потребовать снижения доз топирамата.

Взрослые. Подбор дозы следует начинать с приема 25 мг топирамата на ночь в течение недели. В дальнейшем дозу можно повышать на 25–50 мг с 1- или 2-недельным интервалом и принимать ее в 2 приема. Если пациент не успевает приспособиться к повышению дозы, необходимо использовать менее значительные повышения дозы или бóльшие интервалы между повышениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемая начальная целевая доза препарата Топиромакс при монотерапии у взрослых составляет от 100 до 200 мг/сут, разделенная на 2 приема, а максимальная рекомендуемая доза — 500 мг/сут. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию препаратом Топиромакс в дозе 1000 мг/сут. Указанные рекомендации относительно дозирования могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая пациентов пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети в возрасте от 6 лет. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с приема 0,5–1 мг/кг массы тела топирамата на ночь в течение 1-й недели. В дальнейшем дозу можно повысить на 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки с 1- или 2-недельным интервалом; суточную дозу можно разделять на 2 приема. Если ребенок не может приспособиться к режиму подбора дозы, можно использовать менее значительное повышение дозы или более длительные интервалы между повышениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы препарата Топиромакс при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинического ответа (около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте 6–16 лет). В случае необходимости приема более низких доз следует применять другие препараты топирамата с возможностью такого дозирования.

Дополнительная терапия при эпилепсии и приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто

Взрослые. Лечение начинается с подбора дозы путем приема 25–50 мг на ночь в течение недели. В дальнейшем с 1- или 2-недельным интервалом дозу можно повышать на 25–50 мг и разделять ее на 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться терапевтическим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Минимальная эффективная доза — 200 мг. Поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут, принимать в 2 приема.

Приведенные рекомендации относительно дозирования могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети в возрасте от 2 лет. Рекомендуемая суточная доза препарата Топиромакс для дополнительной терапии составляет в среднем 5–9 мг/кг массы тела в 2 приема. Лечение начинать с подбора дозы путем приема 25 мг (или меньше, основываясь на дозировании 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем с 1- или 2-недельным интервалом дозу можно повышать на 1–3 мг/кг массы тела в сутки и принимать ее в 2 приема до достижения терапевтического эффекта. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтическим эффектом. В клинических исследованиях хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг массы тела в сутки.

Мигрень

Взрослые. Для профилактики приступов мигрени у взрослых рекомендуемая суточная доза топирамата составляет 100 мг, разделенная на 2 приема. Следует начинать с приема 25 мг вечером в течение недели. В дальнейшем дозу повышать на 25 мг/сут с интервалом в 1 нед после каждого повышения дозы. Можно использовать менее значительное повышение дозы или более длительные интервалы между повышениями, если пациент плохо переносит указанный режим подбора дозы.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг.

Такая дозировка может быть эффективной для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать с осторожностью вследствие предотвращения повышения частоты возникновения побочных эффектов. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Общие рекомендации дозирования препарата Топиромакс для особых групп пациентов. Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у таких пациентов снижен. Таким пациентам необходимо больше времени для достижения стабилизации состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат выводится из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется применять дополнительную дозу топирамата, которая составляет примерно половину суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приема и применять перед началом процедуры гемодиализа и после ее завершения. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для проведения гемодиализа, которое используется.

Нарушение функции печени. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая сниженный клиренс топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии у них нарушений функции почек.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не применяют эффективные методы контрацепции.

Наиболее частыми побочными реакциями являются анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушения экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и уменьшение массы тела.

По частоте побочные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10 000 до 1/1000) и неизвестно (не может быть установлено из доступных данных).

Инфекции и инвазии: часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — эозинофилия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения; редко — нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; неизвестно — аллергический отек, отек конъюнктивы.

Нарушение метаболизма и питания: часто — анорексия, снижение аппетита; нечасто — гипокалиемия, увеличение массы тела, метаболический ацидоз, повышение аппетита, полидипсия (патологическая жажда); редко — гиперхлоремический ацидоз.

Психические нарушения: очень часто — депрессия; часто — брадифрения, бессонница, нарушения экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, взволнованность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение; нечасто — суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорической настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, равнодушие, интрасомническое расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение; редко — мания, расстройства панического типа, ощущение отчаяния, гипомания; неизвестно — аноргазмия, нарушение сексуального возбуждения, снижение ощущений оргазма.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, парестезии, сонливость; часто — нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушения умственной деятельности, нарушения психомоторных функций, судороги, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто — угнетение сознания, большой эпилептический припадок, дефект поля зрения, комплексные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обмороки, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, ощущение жжения, нарушения чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение ползания мурашек; редко — апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органа зрения: часто — диплопия, нечеткость зрения, расстройства зрения; нечасто — снижение остроты зрения, скотома, острая миопия, необычные ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко — односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, измененное визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия; неизвестно — глаукома, макулопатия, расстройства движения глаз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго, тиннит, боль в ушах; нечасто — глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; редко — феномен Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель; нечасто — одышка при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезии слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глоссодиния.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, зуд, сыпь; нечасто — ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярные высыпания, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица; редко — синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, необычный запах кожи, периорбитальный отек, локализованная крапивница; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке; нечасто — отек суставов, мышечно-скелетная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость; редко — ощущение дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — дизурия, нефролитиаз, частое мочеиспускание (поллакиурия); нечасто — конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль; редко — камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Общие нарушения: очень часто — повышенная утомляемость; часто — пирексия, астения, раздражительность, нарушения походки, необычные ощущения, недомогание; нечасто — гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, вялость, похолодение конечностей, ощущение опьянения, чувство тревоги; редко — отек лица, кальциноз; очень редко — генерализованный отек.

Исследование: очень часто — уменьшение массы тела; часто — увеличение массы тела; нечасто — наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-походка», уменьшение количества лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов; редко — снижение уровня бикарбоната в крови.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. применение).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может повышаться частота приступов или могут появляться новые типы приступы при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, прогрессирования заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозависимых побочных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Олигогидроз. Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшение потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые подвергаются воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальные мысли. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, которые за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз. Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования конкрементов в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза является образование камней в анамнезе, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени прогнозировать возникновение конкрементов во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренс топирамата снижены у таких пациентов. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения состояния равновесных концентраций после приема каждой дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени Топиромакс следует назначать с осторожностью из-за возможности снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение 1-го месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, что редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная глаукома, связанная с применением топирамата, отмечена как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает как можно более быструю отмену топирамата и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения. У пациентов, получавших лечение топираматом, отмечены дефекты поля зрения, не зависящие от повышенного внутриглазного давления. Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев были обратимого характера и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, невысокий или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе 100 мг/сут и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении у детей). В некоторых случаях у пациентов отмечали снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных конкрементов и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовали ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания при лечении топираматом рекомендуется осуществлять соответствующие исследования, включая определение уровня бикарбонатов в плазме крови. При наличии симптомов или признаков (например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), указывающих на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в плазме крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется снизить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска развития метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций. Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В источниках литературы есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, что требовали снижения дозы или отмены лечения. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Особенности диеты. Если у пациента при применении Топиромакса уменьшается масса тела, может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание.

Препарат содержит лактозу, поэтому не рекомендован пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземией или синдромом нарушения всасывания глюкозы или галактозы.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Топирамат имел тератогенную активность у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.

Данные реестра беременностей Великобритании и Североамериканского реестра беременностей и противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на повышенный риск врожденных пороков развития (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) у младенцев при монотерапии топираматом в І триместр беременности. Данные реестра беременностей NAAED указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития и повышение частоты случаев рождения детей с малой массой тела (2500 г) при монотерапии топираматом по сравнению с контрольной группой, которая не принимала противоэпилептических препаратов.

Кроме того, данные этих реестров и других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с применением топирамата в качестве монотерапии.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Кормление грудью. Известно, что во время исследований на животных выявлено выделение топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко не изучалась в контролируемых исследованиях. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в больших количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или отмены препарата, учитывая степень его важности для матери.

Назначение при эпилепсии. В период беременности топирамат следует назначать только после тщательного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод.

Назначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют эффективные методы контрацепции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Дети. Монотерапия эпилепсии. Применять у детей в возрасте от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические припадки или припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто). Применять у детей в возрасте от 2 лет.

Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Топиромакс действует на ЦНС и может привести к возникновению сонливости, головокружению и другим подобным симптомам. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты достаточно слабо или умеренно выражены, но могут быть потенциально опасными для больных, управляющих автомобилем, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда больной еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Влияние препарата топиромакс на другие противоэпилептические препараты. одновременный прием препарата топиромакс и других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не влияет на их постоянные концентрации в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием топиромакса и фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (cyp 2c19). у каждого больного, принимающего фенитоин, и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджину не влияет на постоянную концентрацию ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг/сут. Кроме того, не выявлено изменений в постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза — 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP 2C19 и может интерферировать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на Топиромакс. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению препаратом Топиромакс может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз препарата Топиромакс.

Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не изучали.

Другие лекарственные взаимодействия. Дигоксин. При назначении (или отмене) препарата Топиромакс пациентам, которые принимают дигоксин, особое внимание необходимо уделять тщательному мониторингу концентрации дигоксина в плазме крови.

Средства, угнетающие ЦНС. Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топиромакс одновременно с алкоголем и препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска снижения плазменных концентраций топирамата и, соответственно, снижения эффективности. Но клинические исследования этого потенциального взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозах 50–800 мг/сут существенно не влиял на эффективность норэтиндрона и в дозах 50–200 мг/сут — на эффективность этинилэстрадиола. Дозы топирамата 200–800 мг/сут (у больных эпилепсией) приводили к дозозависимому снижению концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола отмечали при дозировке топирамата 200; 400 и 800 мг/сут (18; 21 и 30% соответственно), при одновременном применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость приведенных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений необходимо учитывать у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы вместе с препаратом Топиромакс. Пациентов, принимающих пероральные контрацептивы, необходимо просить сообщать о любых изменениях в менструальном цикле. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100; 250 и 400 мг/сут отмечали уменьшение AUC рисперидона, назначенного в дозах 1–6 мг/сут, до 16 и 33% для дозировок 250 и 400 мг топиромата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не были статистически значимыми. Зарегистрированы минимальные изменения в фармакокинетике активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксиперидон), и никаких изменений не отмечено относительно 9-гидроксирисперидона. Также выявлены клинически значимые изменения в фармакокинетике активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата (250–400 мг/сут) к терапии рисперидоном (1–6 мг/сут) отмечали повышение частоты возникновения побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90 и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата в терапию рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит повышение С_max топирамата на 27% и AUC топирамата — на 29%. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не поддавались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в плазме крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам препарата Топиромакс и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон, необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов для надлежащего контроля диабетического статуса.

Глибенкламид. У больных сахарным диабетом II типа при одновременном применении глибенкламида (5 мг/сут) и топирамата (150 мг/сут) отмечают уменьшение AUC₂₄ глибенкламида на 25%. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида также снижается на 13 и 15% соответственно. При сопутствующей терапии глибенкламидом не выявляли влияния на постоянные показатели фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибенкламида необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Другие препараты. Одновременное применение препарата Топиромакс и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения препаратом Топиромакс следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как непроизвольное снижение температуры тела до 35 °С, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после повышения суточной дозы.

Другие исследования лекарственного взаимодействия. При одновременном назначении амитриптилина концентрация его не изменяется, однако на 20% увеличиваются С_max и AUC для метаболита нортриптилина. Концентрацию топирамата при этом не исследовали.

Дигидроэрготамин (перорально и п/к). Отсутствуют изменения С_max и AUC дигидроэрготамина и топирамата.

При применении галоперидола С_max и AUC не изменялись, при этом на 31% увеличивалась AUC для метаболита, но не исследовалась концентрация топирамата.

При назначении топирамата в дозе 50 мг и пропранолола 40 и 80 мг С_max и AUC пропранолола не изменялись; на 17% повышалась С_max для 4-ОН-пропранолола; на 9 и 16% повышалась С_max и на 9 и 17% увеличивалась AUC топирамата.

Суматриптан (перорально и п/к). Отсутствуют изменения С_max и AUC суматриптана, концентрацию топирамата при этом не исследовали.

Пизотифен. Отсутствуют изменения С_max и AUC пизотифена и топирамата.

При назначении дилтиазема на 20% уменьшалась AUC для дилтиазема и на 18% снижалась концентрация дезацетилтиазема. Отсутствуют изменения С_max и AUC N-диметилдилтиазема; при этом на 20% увеличивается AUC топирамата.

Применение венлафаксина — отсутствуют изменения С_max и AUC венлафаксина и топирамата.

Флунаризин. При назначении дозы топирамата 50 мг на 16% увеличивается AUC флунаризина, при этом отсутствуют изменения С_max и AUC топирамата. AUC флунаризина увеличивается на 14% у пациентов, получающих только флунаризин. Повышение влияния, возможно, связано с его накоплением в период достижения стабильного состояния.

Симптомы: судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение или депрессия. в большинстве случаев клинические проявления были нетяжелыми, но были зарегистрированы летальные случаи вследствие передозировки при применении в комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лечение. При острой передозировке, если незадолго до этого больной принимал пищу, следует сразу промыть желудок, принять активированный уголь. При необходимости проводить симптоматическую терапию. Эффективен для выведения топирамата из организма гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное увеличение объема употребляемой жидкости.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °с.

ACIN-PIM-122016-005

Действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 100 мг;

Вспомогательные еещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); кополивидон; тальк кремния диоксид коллоидный безвводный; магния стеарат;

Покрытие для нанесения оболочки Opadry II White («Топиромакс 25»): полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (Е 171)

Покрытие для нанесения оболочки Opadry II Yellow («Топиромакс 100»): поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, хинолиновый желтый (Е 104), тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• Таблетки по 25 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета
• Таблетки по 100 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A X11.

Фармакодинамика

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм противосудорожного и профилактического действия против мигрени топирамата неизвестен. Выявлено три фармакологические свойства топирамата, которые могут быть связаны с его противоэпилептической эффективностью. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБАА-рецепторов g-аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же, топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы открыты, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБАА-рецепторы.

Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАБАА-рецепторов вследствие существенных различий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не имеет явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата дозозависимы при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому эту активность топирамата нельзя считать основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими средствами характеризуется длительным периодом полувыведения, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов. Топирамат не является мощным индуктором ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, нет необходимости в мониторинге концентрации топирамата в плазме крови. Известно, что клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывания. Топирамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя максимальная концентрация в плазме крови (C_max)1,5 мкг/мл достигалась в течение 2-3 часов (Т_max). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг ¹⁴С-топирамата составляет не менее 81%. Еда не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения меняется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего воображаемого объема распределения составляет 0,80-0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Вывод. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% от дозы) и его метаболитов у человека есть почки. Около 66% дозы ¹⁴С-топирамата выводится в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства являются предсказуемыми. Фармакокинетика топирамата является линейной, клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение С_max после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет приблизительно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональный рост концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СL_CR ≤ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесной концентрации после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей доз. Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Увеличенное время гемодиализа может вызвать снижение концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость клиренса диализной системы, что используется; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика у детей до 12 лет.

Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, имеют линейный характер с дозонезависимым клиренсом и устойчивыми уровнями концентрации в плазме крови, что повышаются пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Итак, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на 1 кг массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуцируют печеночные ферменты, уменьшают стабильные уровни концентрации топирамата в плазме крови.

Монотерапия для лечения взрослых и детей старше 6 лет с парциальными эпилептическими припадками с или без вторично генерализованных припадков и с первично генерализованными тонико-клоническими припадками.

Дополнительная терапия для лечения взрослых и детей старше 2 лет с парциальными эпилептическими припадками с или без вторично генерализованных припадков, или первично генерализованными тонико-клоническими припадками и лечения при приступах, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.

Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения.

Топирамат не рекомендуется для лечения острых состояний.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Влияние препарата «Топиромакс» на другие противоэпилептические препараты.

Одновременный прием препарата «Топиромакс» и других противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона) не влияет на значение их постоянных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных больных, у которых одновременный прием препарата «Топиромакс» и фенитоина может привести к повышению концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). У каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что добавление топирамата к ламотриджину не влияет на показатель устойчивой концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг в сутки. Кроме того, не было выявлено изменений в показателях постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза - 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на «Топиромакс».

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению препаратом «Топиромакс» может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, соответственно, не требует изменения доз препарата «Топиромакс».

Влияние фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовалась.

Таблица 1.

↔ - отсутствие воздействия (изменение ≤ 15%);

** - повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ - снижение концентрации в плазме крови;

↓ НИ - не исследовали;

↓ ПЭП - противоэпилептический препарат.

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. При назначении (или отмене) препарата «Топиромакс» пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). Последствия одновременного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать «Топиромакс» одновременно с употреблением алкоголя и препаратами, которые вызывают угнетение ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска уменьшения плазменных концентраций топирамата и соответственно - снижение эффективности. Но клинических исследований этого потенциального взаимодействия не проводили.

Пероральные контрацептивы. При применении комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), топирамат в дозе 50-800 мг в сутки существенно не влиял на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг в сутки - на эффективность этинилэстрадиола. Дозы топирамата 200-800 мг в сутки (у больных эпилепсией) приводили к дозозависимому уменьшению концентрации этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозировке топирамата 200, 400 и 800 мг (18%, 21% и 30% соответственно) при одновременном применении вальпроевой кислоты. Клиническая значимость приведенных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы вместе с препаратом «Топиромакс». Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в продолжительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Известно, что у здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития во время одновременного применения топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной во время одновременного лечения топираматом в дозах 200 мг в сутки, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) рисперидона, назначенного в дозах 1-6 мг в сутки, до 16% и 33% для дозировок 250 и 400 мг топирамата в сутки соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов при применении только рисперидона или в комбинации с топираматом не являются статистически значимыми. Наблюдались минимальные изменения фармакокинетики активных метаболитов (рисперидон + 9-гидроксирисперидон), и никаких изменений не наблюдалось относительно 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдались клинически значимые изменения фармакокинетики активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После дополнения топирамата (250-400 мг в сутки) в терапии рисперидоном (1-6 мг в сутки) наблюдалось повышение частоты проявлений побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость, парестезии и тошнота.

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации (С_max) топирамата на 27% и площади под кривой концентрации (AUC) топирамата на 29%. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не поддавались значительным изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам препарата «Топиромакс» и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию их диабетического статуса.

Метформин.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения C_max и AUC_0-12h метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на t_max метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены препарата «Топиромакс» пациентам, которые лечатся метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон.

В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUC_{τ, ss} пиоглитазона на 15% без изменений C_max,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение C_{max, ss} и AUC_{τ, ss} активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение C_{max, ss} и AUC_{τ, ss} активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам препарата «Топиромакс» и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибурид. У больных сахарным диабетом II типа при одновременном применении глибенкламида (5 мг в сутки) и топирамата (150 мг в сутки) наблюдается снижение AUC24 глибенкламида на 25%. Системное воздействие активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибурида и 3-цис-гидроксиглибурида также снижается на 13% и 15% соответственно. При сопутствующей терапии глибуридом не наблюдалось влияние на старые показатели фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении пациентам топирамата и глибенкламида необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза.

Одновременное применение препарата «Топиромакс» и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения препаратом «Топиромакс» следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, которые приводят к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемию с или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили монотерапии указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указаннное побочное действие не связано с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена. Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как самопроизвольное снижение температуры тела до < 35 °C, ассоциированной с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата как с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, которые применяют топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормированного отношения (ПТВ/МНО) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому МНО следует тщательно контролировать у пациентов, которые одновременно получали топирамат и варфарин.

Другие исследования лекарственного взаимодействия.

При одновременном назначении амитриптилина концентрация не меняется, однако на 20% увеличивается максимальная концентрация и AUC для метаболита нортриптилина. Концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Дигидроэрготамин (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения С_max и AUC дигидроэрготамина и топирамата.

При применении галоперидола С_max и AUC не менялись, при этом на 31% увеличивалась AUC для метаболита и не исследовалась концентрация топирамата.

При назначении топирамата в дозе 50 мг и пропранолола 40 мг и 80 мг С_max и AUC пропранолола не изменялись; на 17% увеличивалась С_max для 4-ОН-пропранолола; на 9% и 16% увеличивалась С_max и на 9% и 17% увеличивалась AUC топирамата.

Суматриптан (перорально и подкожно). Отсутствуют изменения С_max и AUC суматриптана, концентрация топирамата при этом не исследовалась.

Пизотифен. Отсутствуют изменения С_max и AUC пизотифена и топирамата.

При назначении дилтиазема - на 25% уменьшалась AUC для дилтиазема и на 18% уменьшалась концентрация дезацетилтиазема. Отсутствуют изменения С_max и AUC N-диметилдилтиазема; при этом на 20% увеличивается AUC топирамата.

Применение венлафаксина - отсутствуют изменения С_max и AUC венлафаксина и топирамата.

Флунаризин. При назначении дозы топирамата 50 мг на 16% увеличивается AUC флунаризином, при этом отсутствуют изменения С_max и AUC топирамата. AUC флунаризина увеличивается на 14% у пациентов, получающих только флунаризин. Рост влияния, возможно, связан с его накоплением в период достижения стабильного состояния.

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы» для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентрации в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, прогрессированиезаболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может уменьшить риск температурозаисимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Олигогидроз.

Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшение потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые подвергаются воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия.

Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальные мысли.

Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с применением топирамата.

Поэтому рекомендуется отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, что за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предвидеть возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренс топирамата снижены у таких пациентов. Пациентам с известным нарушением функции почек может потребоваться больше времени для достижения состояния равновесной концентрации после приема каждой дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функций печени.

Пациентам с нарушениями функции печени «Топиромакс» следует назначать с осторожностью из-за возможности снижения клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная глаукома.

При применении топирамата сообщали о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, что редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает скорейшую отмену топирамата и принятие соответствующих мер по снижению внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, что не зависили от повышенного внутриглазного давления. Сообщалось, что во время клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер и исчезала после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется осуществлять соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. При наличии симптомов или признаков (например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), что указывают на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска развития метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловленные многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В литературных источниках есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, что требовали снижения дозы или отмену лечения. Однако существующие данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Особенности диеты. Если у пациента при применении препарата «Топиромакс» уменьшается масса тела, может быть рекомендована поддерживающая диета или усиленное питание.

Препарат содержит лактозу, поэтому не рекомендован пациентам с недостаточностью лактазы, галактоземией или синдромом нарушения всасывания глюкозы или галактозы.

Беременность. Риск связан с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, которые получают противоэпилептические средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению нападений и вызвать серьезные последствия как для женщины, так и для ребенка в утробе матери. При возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков выше.

Топирамат имел тератогенную активность у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникает через плацентарный барьер.

Данные реестра беременностей Великобритании и Североамериканского реестра беременностей и противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на повышенный риск врожденных пороков развития (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) у младенцев при монотерапии топираматом в I триместре беременности.

Данные реестра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, чьи матери применяли топирамат в качестве монотерапии, имеют:

• Повышенный риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) вследствие применения топирамата при I триместра беременности. Данные относительно беременностей Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития по сравнению с контрольной группой, что не принимала противоэпилептических препаратов. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в качестве монотерапии;
• увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой (< 2500 г) по сравнению с контрольной группой;
• увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10-го процентиля с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). Отдаленные последствия SGA младенцев не установлены.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Назначение при эпилепсии. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется рассмотреть альтернативные методы лечения. При лечении топираматом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В период беременности «Топиромакс» следует назначать только после тщательного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможное влияние лекарственного средства на плод. При планировании беременности следует проконсультироваться с врачом с целью повторной оценки лечения, а также рассмотреть другие методы лечения. Необходимо тщательное дородовое наблюдение при приеме препарата «Топиромакс» в течение I триместра беременности.

Назначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Противопоказания»).

Кормление грудью. Известно, что во время исследований на животных было обнаружено выделение топирамата в грудное молоко. Выведение топирамата в грудное молоко человека не изучали при контролируемых исследованиях. Ограниченные наблюдения предполагают, что топирамат проникает в грудное молоко в больших количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или отмены препарата, учитывая степень его важности для матери.

Фертильность. Исследования на животных не выявили вредного воздействия топирамата на фертильность. Влияние топирамата на фертильность человека не установлена.

«Топиромакс» имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

«Топиромакс» действует на центральную нервную систему и может привести к возникновению сонливости, головокружения и других подобных симптомов. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или помутнение зрения. Указанные побочные эффекты достаточно слабо или умеренно выражены, но могут быть потенциально опасными для пациентов, которые управляют автомобилем, или для тех, кто работает с техникой, особенно в случае, когда больной еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Как у взрослых, так и у детей лечение следует начинать с минимальной дозы, в дальнейшем постепенно подбирая эффективную дозу. Дозу препарата и уровень ее повышения следует подбирать в соответствии с эффектом лечения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать корректировки дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время сопроводительной терапии топираматом может потребовать корректировки дозы препарата.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность возникновения приступов и повышение частоты приступов независимо от наличия случаев нападений или эпилепсии в анамнезе. Суточные дозы снижать на 50-100 мг с недельным интервалом у взрослых больных эпилепсией и на 25-50 мг у взрослых, получавших топирамат в дозе до 100 мг в сутки для профилактики мигрени. Детям отличие топирамата проводить постепенно в течение 2-8 недель.

Эпилепсия.

Монотерапия.

Применение монотерапии топираматом необходимо базировать на наблюдениях за проявлениями судорожных припадков при отмене сопутствующей терапии противоэпилептическими средствами. Если из соображений безопасности нет необходимости в срочной отмене сопутствующих противоэпилептических средств, рекомендуется последовательное уменьшение их дозы примерно на одну треть от предыдущей дозы в течение 2 недель. После прекращения приема лекарственных средств со свойствами индукторов ферментов, что отвечают за метаболизм лекарственных средств, уровни топирамата увеличиваются. Состояние здоровья больного может потребовать уменьшения доз топирамата.

Взрослые. Подбор дозы следует начинать с приема 25 мг топирамата на ночь в течение недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг с недельным или двухнедельным интервалом и принимать ее в два приема. Если пациент не успевает приспособиться к увеличению дозы, можно использовать менее значительные увеличения дозы или большие интервалы между увеличениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы препарата «Топиромакс» при монотерапии у взрослых - от 100 мг до 200 мг в сутки, разделенной на 2 приема, а максимальная рекомендуемая доза составляет 500 мг в сутки. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию препаратом «Топиромакс» в дозе 1000 мг в сутки. Указанные рекомендации относительно дозирования могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая пациентов пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети в возрасте от 6 лет.

Лечение детей от 6 лет следует начинать с приема 0,5-1 мг/кг массы тела топирамата на ночь в течение первой недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 0,5-1 мг/кг массы тела в сутки с недельным или двухнедельным интервалом; суточную дозу можно разделять на 2 приема. Если ребенок не может приспособиться к режиму подбора дозы, можно использовать менее значительное увеличение дозы или длительные интервалы между увеличениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы препарата «Топиромакс» при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинического ответа (около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей 6-16 лет). В случае необходимости применения меньших доз следует принимать другие препараты топирамата с возможностью такого дозирования.

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические припадки или припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые. Лечение начинается с подбора дозы путем приема 25-50 мг на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 25-50 мг и разделять ее на 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться терапевтическим эффектом. У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Минимальная эффективная доза - 200 мг. Поддерживающая доза составляет от 200 до 400 мг в сутки, принимать в два приема.

Приведенные рекомендации по дозировке могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая пожилых людей, при отсутствии у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети в возрасте от 2 лет.

Рекомендуемая суточная доза препарата «Топиромакс» для дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. Лечение начинать с подбора дозы путем приема 25 мг (или меньше, основываясь на дозировании 1-3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг массы тела в сутки и принимать ее в два приема до достижения терапевтического эффекта. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтическим эффектом. Известно, что в клинических исследованиях хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг массы тела в сутки.

Мигрень.

Взрослые.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых рекомендуемая суточная доза топирамата составляет 100 мг, разделенная на 2 приема. Следует начинать с приема 25 мг вечером в течение недели. В дальнейшем дозу увеличивать на 25 мг в сутки с интервалом в неделю после каждого повышения дозы. Можно использовать менее значительное увеличение дозы или длительные интервалы между увеличениями, если пациент плохо переносит указанный режим подбора дозы.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. Известно, что в клинических исследованиях пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг в сутки.

Такая дозировка может быть эффективной для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать с осторожностью вследствие предотвращения повышения частоты возникновения побочных эффектов. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Общие рекомендации дозирования препарата «Топиромакс» для особых групп пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку плазменный и почечный клиренс топирамата у таких пациентов снижен. Таким пациентам необходимо больше времени для достижения стабилизации состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат выводится из плазмы крови при гемодиализе. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется применять дополнительную дозу топирамата, которая составляет примерно половину суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приема и применить перед началом процедуры гемодиализа и после завершения процедуры. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования для проведения гемодиализа, которое используется.

Нарушение функции печени. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая сниженный клиренс топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы при отсутствии у них нарушений функции почек.

Дети.

Монотерапия эпилепсии. Применять детям от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические припадки или припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности.

Симптом:Судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, ажитация, головокружение и депрессия. В большинстве случаев клинические проявления не были тяжелыми, но были зарегистрированы летальные случаи в результате передозировки при применении в комбинации нескольких лекарственных средств, включая топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. «Особенности применения»).

Лечение. При острой передозировке, если недавно до этого больной принимал пищу, следует сразу промыть желудок или вызвать рвоту, принять активированный уголь. При необходимости проводить симптоматическую терапию. Эффективным путем выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное увеличение объема употребляемой жидкости.

Наиболее частыми побочными реакциями являются анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушения экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, извращение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и снижение массы тела.

По частоте нежелательные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и неизвестно (не может быть установлено из доступных данных).

Инфекции и инвазии: часто - назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - эозинофилия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения; редко - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; неизвестно - аллергический отек, отек конъюнктивы.

Нарушение метаболизма и питания: часто - анорексия, снижение аппетита; нечасто - гипокалиемия, увеличение массы тела, метаболический ацидоз, повышение аппетита, полидипсия (патологическая жажда); редко - гиперхлоремический ацидоз.

Психические нарушения: очень часто - депрессия; часто - брадифрения, бессонница, нарушения экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, взволнованность, перепады настроения, депрессивное настроение, злость, необычное поведение; нечасто - суицидальные мысли, попытка самоубийства, галлюцинации, психотические нарушения, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфория, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение способности читать, первичная бессонница, уплощение эмоционального аффекта, необычное мышление, потеря либидо, равнодушие, интрасомничное расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение; редко - мания, расстройства панического типа, ощущение отчаяния, гипомания; неизвестно - аноргазмия, нарушение сексуального возбуждения, снижение чувства оргазма.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, парестезии, сонливость; часто - нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, судороги, нарушение координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто - угнетение сознания, большой эпилептический припадок, дефект поля зрения, комплексные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обмороки, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, нарушение чувствительности, паросмия, мозжечковый синдрома, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агезия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания мурашек»; редко - апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органа зрения: часто - диплопия, нечеткость зрения, расстройства зрения; нечасто - снижение остроты зрения, скотома, острая миопия, необычные ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко - односторонняя слепота, кратковременная слепота, глаукома, нарушение аккомодации, измененное визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия; неизвестно - глаукома, макулопатия, расстройства движения глаз, отек конъюнктивы, увеит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго, тинит, боль в ушах; нечасто - глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, чувство дискомфорта в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия; редко - феномен Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - одышка, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель; нечасто - одышка при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в полости рта, запах изо рта, глосодиния.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - алопеция, зуд, сыпь, нечасто - ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярные высыпания, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица; редко - синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, необычный запах кожи, периорбитальный отек, локализованная крапивница; неизвестно - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетные боли в грудной клетке; нечасто - отек суставов, мышечно-скелетная скованность, боль в боку, мышечная утомляемость; редко - ощущение дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, нефролитиаз, частое мочеиспускание (поллакиурия); нечасто - конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль; редко - камни в мочевыводящих путях, почечновоканальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - пирексия, астения, раздражительность, расстройства походки, необычные ощущения, недомогание; нечасто - гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство тревоги; редко - отек лица, кальциноз; очень редко - генерализованный отек.

Исследование:Очень часто - уменьшение массы тела; часто - увеличение массы тела; нечасто - наличие кристаллов в моче, аномальный результат теста «тандем-ход», сниженное количество лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов; редко - снижение уровня бикарбоната в крови.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

«Топиромакс 25»: по 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в картонной пачке.

«Топиромакс 100»: по 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

ООО «Фарма Старт», Украина.

Адрес

Украина, 03124, г. Киев, бул. Вацлава Гавела, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «Асино Украина» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124 , телефон/факс: +38 044 281 2333.