Зелбораф таблетки покрытые пленочной оболочкой по 240мг 7 блистеров по 8шт

Монотерапия нерезектабельной или метастатической меланомы, в клетках которой обнаружена мутация BRAF V600.

• действующее вещество: vemurafenib;
• 1 таблетка, содержащая вемурафениба 240 мг в виде копреципитата вемурафениба и гипромелозы ацетата сукцината (в соотношении 3:7);
• другие составляющие: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат;
• оболочка таблетки: спирт поливиниловый, диоксид титана (E 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (E 172).

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени (> 30%), о которых сообщалось при применении вемурафениба, являются артралгия, слабость, сыпь, фоточувствительность, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гипер. Наиболее частыми побочными реакциями 3 степени (≥ 5%) были плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Плоскоклеточный рак кожи чаще всего лечили методом локального удаления.

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования.

Рекомендуемая доза вемурафениба составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) дважды в день; суточная доза – 1920 мг. Вемурафениб можно принимать вместе с пищей или без пищи, но следует избегать принимать последовательно обе дневные дозы натощак.

Вемурафениб предназначен для орального применения. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, не следует разжевывать или разламывать.

Продолжительность лечения

Терапию вемурафениба рекомендуется продолжать до начала прогрессирования болезни или появления непринятых признаков токсичности.

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддержания режима дозировки дважды в сутки, однако интервал между приемом дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Не следует принимать обе дозы одновременно.

Не следует снижать дозу препарата ниже 480 мг дважды в сутки.

При плоскоклеточной карциноме кожи изменять дозу или прерывать его прием не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат Зелбораф следует назначать беременным женщинам, только если возможная польза для матери превышает риск для плода.

Неизвестно, проникает ли вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата во время кормления грудью нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на новорожденного/младенца. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата Зелбораф должно основываться на результатах оценки пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Дети

Безопасность и эффективность вемурафениба у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Вемурафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем со зрением, которые могут обусловить необходимость отказа в управлении автотранспортом.

Специфического антидота, который можно применять в случаях передозировки препаратом Зелбораф, нет. При появлении побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. Дозолимитирующими токсическими эффектами для вемурафениба являются кожная сыпь со зудом и утомляемость. В клинических исследованиях вемурафениба случаи передозировки не были зарегистрированы. В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение вемурафениба и назначить поддерживающую терапию.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Действующее вещество: vemurafenib;

1 таблетка, содержащая вемурафениба 240 мг в виде копреципитата вемурафениба и гипромелозы ацетата сукцината (в соотношении 3:7);

Другие составляющие: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат;

Оболочка таблетки: спирт поливиниловый, диоксид титана (E 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, двояковыпуклые, от розово-белого до оранжево-белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «VEM» с одной стороны.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы В-Raf серин-треонинкиназы (BRAF). Код АТХ L01ЕС01.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Вемурафениб является ингибитором серин-треонинкиназы, кодируемым геном BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белков BRAF, что может повлечь за собой пролиферацию клеток в случае отсутствия ассоциированных факторов роста.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, свидетельствуют, что вемурафениб потенциально ингибирует BRAF киназы с активирующими мутациями в кодоне 600 (таблица 1).

Таблица 1. Киназная ингибирующая активность вемурафениба против разных BRAF киназ

* Рассчитано на основе 16 403 случаев меланом с аннотированными мутациями кодона BRAF 600 в общей базе данных COSMIC, выпуск 71 (ноябрь 2014).

Это ингибирующее действие было подтверждено методом ERK фосфорилирования и клеточным антипролиферационным методом с использованием имеющихся линий меланомных клеток, экспрессирующих V600-мутантный BRAF. Результаты клеточного антипролиферационного теста свидетельствуют, что ингибирующая концентрация 50 против V600 мутированных клеточных линий (V600Е, V600R, V600D и V600К мутированные клеточные линии) варьировала от 0,016 до 1,131 мкМ, в то время как 6 и 14,32 мкМ соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед началом приема препарата Зелбораф® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В клинических исследованиях ІІ и ІІІ фазы определения наличия мутации BRAF V600 проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (мутационный диагностический тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Зелбораф® изучалась в ходе клинического исследования III фазы (NO25026) у 336 пациентов и в ходе клинического исследования II фазы (NP 22657) у 132 пациентов. У всех пациентов была диагностирована распространенная меланома с мутацией генов BRAF V600 (диагностический мутационный тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Пациенты, ранее не получавшие лечение (N025026)

675 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение, были рандомизированы на лечение препаратом Зелбораф® (960 мг дважды в сутки ежедневно) (n=337) или дакарбазином (1000 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели) (n=338). Комбинированными первичными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость и выживание без прогрессирования заболевания. Отмечались статистически и клинически значимые улучшения комбинированной первичной конечной точки эффективности по общей выживаемости (p® по сравнению с 1,6 мес в группе лечения дакарбазином; соотношение рисков 0,26 (p® и дакарбазином соответственно.

Пациенты, не ответившие как минимум на одну схему предварительного системного лечения (NP 22657)

В неконтролируемом многоцентровом международном исследовании II фазы, проведенном с участием 132 пациентов с метастатической меланомой с мутацией генов BRAF V600, ранее получивших хотя бы один курс системного лечения, первичный конечный показатель ответа на терапию составлял 53% (подтвержденный процент ответа на терапию Комитет) при среднем периоде наблюдения 12,9 месяца. Средняя продолжительность общей выживаемости составляла 15,9 месяца. Частота достижения общей выживаемости через 6 месяцев составила 77%, через 12 месяцев – 58%.

Фармакокинетика

Вемурафениб относится к IV классу субстанций по критериям системы классификации лекарственных средств (характеризуется низкой растворимостью и проницаемостью). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивались методом некомпартментного анализа в ходе исследования I фазы и исследования III фазы (20 пациентов, получавших препарат в дозе 960 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней, и 204 пациента, у которых было достигнуто равновесное состояние после приема препарата в течение 2 дней), а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа совокупных данных относительно 458 пациентов, среди которых 457 были белой расы.

Всасывание

Биодоступность в равновесном состоянии варьируется от 32 до 115% (в среднем 64%) внутривенной микродозы. Эти данные получены в исследовании I фазы без контроля условий питания у 4 пациентов с BRAF V600-положительными злокачественными новообразованиями.

Вемурафениб всасывается со средним ТMAх примерно 4 ч после однократного приема в дозе 960 мг (4 таблетки по 240 мг).

Вемурафениб показывает высокую индивидуальную вариабельность. В исследовании фазы II AUC0-8 ч и Cmaх в день 1 составляли 22,1 ± 12,7 мкг/мл и 4,1 ± 2,3 мкг/мл. При многократном приеме вемурафениба 2 раза в день наблюдается накопление препарата. По результатам некомпартментного анализа после приема вемурафениба в дозе 960 мг дважды в сутки в день 15-й/в день 1-е соотношение варьировало от 15- до 17-кратного относительно AUC и от 13- до 14-кратного относительно Cmax, при этом в равновесном состоянии AUC0-8ч и Cmax составляли 380,2±143,6 мкг час/мл и 56,7±21,8 мкг/мл соответственно.

Пища (с высоким содержанием жиров) повышает относительную биодоступность однократной дозы вемурафениба 960 мг. Среднее геометрическое отношение между состоянием после еды и натощак составляло для Cmaх и AUC 2,5 и 4,6 – 5,1 раза соответственно. Среднее Тmaх росло от 4 до 7,5 часов при приеме вемурафениба однократно вместе с пищей.

В настоящее время неизвестно, влияет ли пища на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии. Прием вемурафениба натощак может приводить к значительно более низкой экспозиции в равновесном состоянии, чем одновременный прием вместе с пищей или через короткий промежуток времени после еды. Ожидается, что случайный прием вемурафениба натощак оказывает незначительное влияние на экспозицию в равновесном состоянии из-за высокого накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Данные по безопасности и эффективности, полученные в пилотных исследованиях с участием пациентов, принимавших вемурафениб вместе с пищей или без нее.

Разница в экспозиции может наблюдаться в связи с различиями в желудочно-кишечном содержимом и объеме, рН, моторике и времени прохождения, а также в составе желчи.

В равновесном состоянии средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови стабильна в течение 24-часового интервала, о чем свидетельствует среднее соотношение 1,13 между концентрацией в плазме крови до и через 2-4 часа после приема утренней дозы.

После перорального приема константа скорости всасывания в популяции пациентов с метастатической меланомой составляет по расчетам 0,19 часа-1 (с индивидуальной вариабельностью 101%).

Распределение

Объем распределения вемурафениба, наблюдаемый у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы человека in vitro (более 99%).

Метаболизм

Относительные количественные соотношения вемурафениба и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса массы человека с однократной дозой меченого изотопом.14С вемурафениба, назначенного перорально. CYP3A4 является основным ферментом, отвечающим за метаболизм вемурафениба in vitro. Также у человека были идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирование). Однако в плазме крови препарат находится преимущественно в неизмененном виде (95%). Хотя метаболизм не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена.

Вывод

Клиренс вемурафениба, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 29,3 л/сутки (индивидуальная вариабельность составляет 31,9%). Период полувыведения вемурафениба, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51,6 ч (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8 - 119,5 ч).

В исследовании баланса массы человека при пероральном приеме вемурафениба в среднем 95% дозы восстанавливалось в течение 18 дней. Большинство материала, связанного с вемурафенибом (94%), восстанавливалось с фекалиями и меньшее (1%) – с мочой. Выведение почками не важно для выведения вемурафениба, тогда как экскреция с желчью неизмененного соединения может быть важным путем выведения. Вемурафениб представляет собой субстрат и ингибитор P-gp in vitro.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты пожилого возраста: по результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Гендерные отличия: в ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс наблюдавшегося у мужчин был больше на 17%, а объем распределения – на 48%, чем у женщин. Непонятно, что причиной тому является пол или размер тела. Однако эта разница не столь велика, чтобы корректировать дозу в зависимости от размера тела или пола.

Пациенты с нарушением функции почек: в ходе популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в клинических исследованиях с участием пациентов с метастатической меланомой, было показано, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафениба (клиренс40). Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени: исходя из доклинических данных и исследований масс-баланса, у человека вемурафениб выводится преимущественно через печень. В популяционном фармакокинетическом анализе с использованием данных клинических исследований пациентов с метастатической меланомой увеличение уровня АСТ и АЛТ и общего билирубина почти до трехкратного превышения верхнего предела нормы не влияли на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения эффекта метаболической или экскреторной печеночной недостаточности на фармакокинетику вемурафениба (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети: исследования фармакокинетических параметров вемурафениба у детей и подростков не проводились.

Монотерапия нерезектабельной или метастатической меланомы, в клетках которой обнаружена мутация BRAF V600.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Воздействие вемурафениба на другие лекарственные средства

Результаты, полученные в in vivo исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием пациентов с метастатической меланомой, показали, что вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1A2 и индуктором CYP3A4.

Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся CYP1A2 (таких как агомелатин, aлосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, теофиллин). В случае невозможности избежать одновременного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2. При наличии клинических показаний следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2, в случае их одновременного применения с вемурафенибом. Одновременное применение вемурафениба приводило к увеличению в 2,6 раза экспозиции в плазме крови (AUC) кофеина (субстрат CYP1A2). В другом клиническом исследовании вемурафениб увеличивал Cmax и AUC тизанидина (однократная доза 2 мг), который является субстратом CYP1A2, примерно в 2,2 и 4,7 раза соответственно.

Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся CYP3A4. В случае невозможности избежать одновременного применения необходимо учитывать, что вемурафениб может снижать концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме крови, в результате чего их эффективность может уменьшаться. Учитывая это взаимодействие, эффективность противозачаточных препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 и применяемых одновременно с вемурафенибом, может уменьшаться. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, если это клинически показано (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В клиническом исследовании одновременное применение вемурафениба приводило к снижению АUC мидазолама (субстрат CYP3A4) в среднем на 39% (максимально до 80%).

В условиях in vitro наблюдалась слабая индукция CYP2В6 при концентрации вемурафениба 10 мкмоль/л. На сегодняшний день неизвестно, вемурафениб ли в концентрации в плазме крови

100 мкмоль/л у пациентов в равновесном состоянии (приблизительно 50 мкг/мл) снижает концентрацию в плазме крови одновременно применяемых субстратов CYP2В6, таких как бупропион.

Одновременное применение с вемурафенибом приводило к росту AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 18%. Следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о дополнительном мониторинге международного нормализованного отношения при сопутствующем применении вемурафениба и варфарина (см. «Особенности применения»).

В условиях in vitro вемурафениб умеренно подавлял CYP2C8. Значения этих данных in vivo неизвестны, но нельзя исключать риск клинически значимых эффектов при одновременном применении с субстратами CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2C8 с узким терапевтическим окном, поскольку вемурафениб может увеличивать концентрацию этих лекарственных средств.

В связи с большим периодом полувыведения вемурафениба максимальное ингибирующее действие вемурафениба на лекарственное средство при сопутствующем применении может не наблюдаться до 8 дня лечения вемурафенибом.

После отмены терапии вемурафенибом может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней во избежание взаимодействия с последующим лечением.

Лучевая терапия

Об усилении токсического действия в результате лучевой терапии сообщалось у пациентов, получающих вемурафениб (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию по схеме, которая равнялась или была больше 2 Гр/сут (гипофракционированные схемы лечения).

Воздействие вемурафениба на транспортные системы других веществ

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что вемурафениб является ингибитором эфлюксных переносчиков – Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Клиническое исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами продемонстрировало, что многократное пероральное применение вемурафениба (960 мг дважды в сутки) увеличивало экспозицию при пероральном применении разовой дозы субстрата P-gp дигоксина примерно в 1,8 и 1,5 раза для AUClast и Cmax соответственно. Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении вемурафениба и субстратов P-gp (например алискирен, амбрисентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, посаконазол, саконазол, кон). Также следует рассмотреть возможность снижения дозы одновременно применяемого лекарственного средства, если это клинически показано. Следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга уровня лекарственных средств, являющихся субстратами Р-gp и имеющих узкий терапевтический диапазон (например дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен) (см. раздел «Особенности применения»).

Неизвестно, как влияет вемурафениб на лекарственные средства, являющиеся субстратами BCRP.

Нельзя исключить, что вемурафениб может увеличивать экспозицию лекарственных средств, транспортируемых BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).

Многие противоопухолевые препараты являются субстратами BCRP, и поэтому существует теоретический риск взаимодействия с вемурафенибом.

В настоящее время неизвестно потенциальное влияние вемурафениба на другие транспортеры.

Воздействие лекарственных средств на вемурафениб при сопутствующем применении

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что метаболизм CYP3A4 и глюкуронизация отвечают за метаболизм вемурафениба. Экскреция с желчью является еще одним важным механизмом выведения вемурафениба. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что вемурафениб является субстратом эфлюксных переносчиков – Р-gp и BCRP. В настоящее время неизвестно, является ли вемурафениб субстратом других транспортных белков. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 или индукторов или ингибиторов/индукторов активности транспортных белков может влиять на концентрацию вемурафениба.

Сопутствующее применение iтраконазола, мощного ингибитора CYP3A4/Pgp, приводило к увеличению AUC вемурафениба в равновесном состоянии примерно на 40%. Вемурафениб следует принимать с осторожностью в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, глюкуронизации и/или транспортных белков (например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, нефазодоном). Безопасность применения пациентам, получающим сопутствующее лечение такими препаратами, следует тщательно контролировать и, если клинически показано, изменять дозу (см. таблицу 2 в разделе «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании одновременное применение 1 дозы 960 мг вемурафениба с рифампицином значительно снижало плазменную экспозицию вемурафениба примерно на 40%.

Одновременное применение с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и/или CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем) может привести к недостаточной экспозиции вемурафениба. Поэтому следует избегать одновременного применения вемурафениба с сильными индукторами Р-gp, глюкуронизации и/или CYP3A4.

Влияние ингибиторов Р-gp и BCRP, также не являющихся сильными ингибиторами CYP3A4, неизвестно. Нельзя исключить, что на фармакокинетику вемурафениба могут влиять такие лекарственные средства из-за воздействия на Р-gp (например, верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (например, циклоспорин, гефитиниб).

Перед началом приема препарата Зелбораф® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли с использованием валидированного исследования. Эффективность и безопасность вемурафениба для пациентов с опухолями, экспрессирующими BRAF V600 не-Е и не-К мутации, точно не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»). Вемурафениб не следует применять пациентам со злокачественной меланомой с диким типом BRAF.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф® зарегистрированы серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать синдром Стивенса-Джонсона, генерализованную сыпь, эритему и артериальную гипотензию. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф® следует прекратить навсегда.

Дерматологические реакции

В пилотных клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, включавших редко случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При применении препарата Зелбораф® сообщали о случаях медикаментозной сыпи с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром) (см. раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, перенесших тяжелую дерматологическую реакцию, лечение вемурафенибом следует прекратить навсегда.

Усиление токсического действия ионизирующего излучения

О случаях местной воспалительной реакции в ранее облученном участке и сенсибилизации к излучению сообщалось у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после лечения вемурафенибом. В большинстве случаев возникали поражения кожи, а в некоторых случаях наблюдали поражение внутренних органов с летальным исходом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Вемурафениб следует применять с осторожностью во время или после лучевой терапии.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорциональное продолжительности применения препарата, наблюдалось в ходе неконтролируемого открытого исследования интервала QT II фазы, в котором принимали участие ранее леченные пациенты с метастатической меланомой (см. раздел «Побочные реакции»). Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Лечение вемурафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями электролитного баланса (в том числе магния) и синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

Перед началом приема препарата через месяц лечения вемурафенибом и после каждого изменения его дозы необходимо проводить ЭКГ и исследование электролитного баланса (в т. ч. магния). В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять пациентам (в том числе с умеренным и тяжелым нарушением функции печени) ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Если корректируемый интервал QT составляет более 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф® не рекомендуется. Если во время лечения корректируемый интервал QT составляет более 500 мс, следует временно прервать лечение Зелборафом.®, устранить электролитные нарушения (в том числе баланс магния) и достичь коррекции кардиальных факторов риска удлинения интервала QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечение, пока интервал QT не будет менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы, как описано в таблице 3. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение корректируемого интервала QT составляет более 500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф® следует прекратить навсегда.

Офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, в том числе увеит, ирит и окклюзию вены сетчатки. Следует осуществлять рутинное наблюдение пациентов на предмет появления офтальмологических реакций.

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов, получавших препарат Зелбораф®, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома (см. «Побочные реакции»). Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема и повторять обследование во время лечения. При возникновении каких-либо подозрительных поражений кожи их необходимо удалить хирургическим путем, направить пациента к дерматологу и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Контроль состояния кожи пациента необходимо проводить ежемесячно в течение заболевания и до 6 месяцев после лечения плоскоклеточной карциномы кожи. При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжать лечение без коррекции дозы. Контроль состояния кожи пациента должен продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата Зелбораф.® или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже необходимо сообщить об этом врачу.

Плоскоклеточная карцинома другой локализации

В клинических исследованиях применения вемурафениба пациентам с меланомой не зарегистрированы случаи некожной плоскоклеточной карциномы. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи (как минимум визуальный осмотр слизистой полости рта и пальпация лимфатических узлов) и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Осмотр анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения вемурафенибом или при клинических показаниях к проведению обследования.

После прекращения приема препарата Зелбораф® обследование с целью выявления некожных плоскоклеточных карцином необходимо проводить в течение до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует корректировать в соответствии со стандартами клинической практики.

Новые очаги первичной меланомы

В клинических исследованиях сообщалось о случаях возникновения новых очагов первичной меланомы. Эти случаи лечили хирургическим удалением и пациенты продолжали лечение без коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводить, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Из-за своего механизма действия вемурафениб может вызвать прогрессирование рака, связанного с мутациями гена RAS (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно взвесить преимущества и риски, прежде чем назначать вемурафениб пациентам с раком, связанным с мутацией гена RAS, в том числе в анамнезе.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита у лиц, проходивших терапию вемурафенибом. Необъяснимую боль в животе необходимо немедленно исследовать (включая измерение уровней сывороточной амилазы и липазы). Необходимо тщательно контролировать пациентов после приступа панкреатита перед повторным началом терапии вемурафенибом.

Поражение печени

На фоне приема препарата Зелбораф® сообщали о поражении печени, включая случаи тяжелого поражения печени (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом приема препарата необходимо оценить уровень печеночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы) и билирубина, а при приеме препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, если есть клинические показания. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует снизить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная токсичность

При применении вемурафениба сообщалось о почечной токсичности, которая варьировала от повышения уровня креатинина в сыворотке крови до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза. Уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед началом лечения и контролировать во время лечения по клиническим показаниям (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафениба не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести в связи с метастазами в печень без гипербилирубинемии следует контролировать в соответствии с общими рекомендациями. Получены только очень ограниченные данные о пациентах с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени экспозиция препарата может возрастать (см. раздел Фармакокинетика). В этой связи рекомендуется тщательный контроль, особенно через несколько первых недель лечения, поскольку может наблюдаться кумуляция в течение нескольких недель. Кроме того, рекомендуется мониторинг ЭКГ ежемесячно в течение трех первых месяцев.

Почечная недостаточность

Коррекция начальной дозы вемурафениба не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Получены только очень ограниченные данные о пациентах с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Вемурафениб следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, тщательно следить за их состоянием.

Фоточувствительность

У пациентов, получавших препарат Зелбораф® в ходе клинических исследований были зарегистрированы реакции фоточувствительности разной степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф® следует избегать пребывания на солнце. При нахождении на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с УФА/УФВ фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥ 30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности II степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. способ применения и дозы).

Контрактура Дюпюитрена и подошвенный фасциальный фиброматоз

При применении вемурафениба сообщалось о развитии контрактуры Дюпюитрена и подошвенного фасциального фиброматоза. Большинство случаев были легкой и средней степени, но сообщали также и о случаях тяжелой, инвалидизирующей контрактуры Дюпюитрена (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение этих явлений заключается в снижении дозы препарата с прерыванием или прекращением лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Воздействие вемурафениба на другие лекарственные средства

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, предпочтительно метаболизирующихся CYP1A2, и уменьшать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, предпочтительно метаболизирующихся CYP3A4. Не рекомендуется одновременное применение вемурафениба и лекарственных средств с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся CYP1A2 и CYP3A4. До начала одновременного применения с вемурафенибом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся CYP1A2 и CYP3A4, в зависимости от их терапевтического окна (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения, если применять вемурафениб одновременно с варфарином.

Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами Р-gp. Следует проявлять осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-gp. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы и/или дополнительного мониторинга уровней лекарственных средств, являющихся субстратами Р-gp и имеющих узкий терапевтический диапазон (например дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен), при одновременном применении вемурафениба и этих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Воздействие других лекарственных средств на вемурафениб

Если возможно, следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4, Р-gp, глюкуронидаций (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой), поскольку одновременное применение указанных препаратов может привести к снижению экспозиции вемурафениба (см. средствами и другими видами взаимодействий»). Следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного лечения с менее выраженным индукционным потенциалом для сохранения эффективности вемурафениба. Следует проявлять осторожность при сопутствующем применении вемурафениба и мощных ингибиторов CYP3A4/PgP. Безопасность применения следует тщательно контролировать и, если клинически показано, изменять дозу (см. таблицу 2 в разделе «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с ипилимумабом

В исследовании фазы I сообщали о бессимптомном повышении уровня трансаминаз (АЛТ/АСТ > 5× верхнего предела нормы) и билирубина (общий билирубин > 3× верхнего предела нормы ) ІІІ степени при одновременном применении ипилимумаба (3 мг/кг) и вемурафениба (960 дважды в день или 720 мг дважды в день). На основе этих предварительных данных одновременное применение ипилимумаба и вемурфениба не рекомендуется.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и не менее 6 месяцев после лечения.

Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нет данных о применении вемурафениба беременным женщинам.

В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата Зелбораф® для эмбрионов/плодов крыс не обнаружено. В исследованиях на животных было обнаружено, что вемурафениб проникает через плаценту. Учитывая механизм действия вемурафениба может наносить вред для плода при применении беременным женщинам. Препарат Зелбораф® следует назначать беременным женщинам, только если возможная польза для матери превышает риск для плода.

Неизвестно, проникает ли вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата во время кормления грудью нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на новорожденного/младенца. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата Зелбораф® основываться на результатах оценки пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Специальные исследования вемурафениба по влиянию на фертильность не проводились на животных. Однако в исследованиях токсичности многократных доз у крыс и собак не были обнаружены гистопатологические изменения в репродуктивных органах самцов и самок.

Вемурафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем со зрением, которые могут вызвать необходимость отказа в управлении автотранспортом.

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема препарата Зелбораф® необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Рекомендуемая доза вемурафениба составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) дважды в день; суточная доза – 1920 мг. Вемурафениб можно принимать вместе с пищей или без пищи, но следует избегать принимать последовательно обе дневные дозы натощак (см. раздел «Фармакокинетика»).

Вемурафениб предназначен для орального применения. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, не следует разжевывать или разламывать.

Продолжительность лечения

Терапию вемурафениба рекомендуется продолжать до начала прогрессирования болезни или появления непринятых признаков токсичности (см. таблицы 2 и 3).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддержания режима дозировки дважды в сутки, однако интервал между приемом дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Не следует принимать обе дозы одновременно.

Рвота

При возникновении рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу Зелборафа.®, однако лечение следует продолжать по обычной схеме.

Коррекция дозы

Если возникли побочные реакции или удлинился интервал QTс, может потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения и/или окончательное прекращение применения вемурафениба (см. таблицы 2 и 3).

Не следует снижать дозу препарата ниже 480 мг дважды в сутки.

При плоскоклеточной карциноме кожи изменять дозу или прерывать его прием не рекомендуется.

Таблица 2. Коррекция дозы в соответствии со степенью тяжести побочных реакций

* Интенсивность клинических нежелательных явлений по общей терминологии критериев нежелательных явлений версии 4,0 (СТС-АЭ).

В зависимости от экспозиции удлинение интервала QT наблюдалось в неконтролируемом, открытом исследовании фазы ІІ у пациентов с метастатической меланомой, уже получавших лечение. Коррекция удлинения интервала QT может потребовать специальных мер контроля (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 3. Коррекция дозы в соответствии с удлинением интервала QT

Специальные рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста: пациентам старше 65 лет специальная коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: Существуют ограниченные данные по применению препарата пациентам с почечной недостаточностью. Риск увеличения экспозиции у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не может быть исключен. Следует тщательно наблюдать пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени: есть ограниченные данные по применению препарата пациентам с печеночной недостаточностью. Поскольку вемурафениб выводится через печень, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная экспозиция, поэтому следует тщательно наблюдать таких пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты неевропеоидной расы: безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

Дети.

Безопасность и эффективность вемурафениба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные указаны в разделах «Побочные реакции» и «Фармакокинетика», однако никаких рекомендаций по дозировке не может быть предоставлено.

Специфического антидота, который можно применять в случаях передозировки препаратом Зелбораф®, нет. При появлении побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. Дозолимитирующими токсическими эффектами для вемурафениба являются кожная сыпь со зудом и утомляемость. В клинических исследованиях вемурафениба случаи передозировки не были зарегистрированы. В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение вемурафениба и назначить поддерживающую терапию.

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени (> 30%), о которых сообщалось при применении вемурафениба, являются артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, алопеция,

Тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Наиболее частыми побочными реакциями 3 степени (≥ 5%) были плоскоклеточный рак кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Плоскоклеточный рак кожи чаще всего лечили методом локального удаления.

Побочные реакции у пациентов с меланомой поданы по классам систем органов согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA и классифицированы по частоте и степени тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы у 468 пациентов в двух клинических исследованиях: рандомизированное открытое исследование фазы ІІІ с участием взрослых пациентов с нерезектабельной меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследование с одной группой фазы ІІ у пациентов с меланом мутации BRAF V600, в которых по меньшей мере один курс предыдущей системной терапии был неэффективным. Кроме того, сообщалось о побочных реакциях, полученных из отчетов по безопасности всех клинических исследований и постмаркетинговых источников. Нижеследующие побочные реакции чаще всего наблюдали в клинических исследованиях фазы II и III. Для оценки токсичности вемурафениба использовались критерии NCI CTCAE, версия 4.0 (общие критерии токсичности). В каждой группе побочные реакции отмечены в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, возникшие у пациентов, получавших лечение вемурафенибомв исследованиях II или III фазы, а также события, информация о которых получена из отчетов по безопасности по данным всех исследований(1) и источников постмаркетингового применения препарата(2)

Инфекции и инвазии: часто – фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – плоскоклеточная карцинома кожи(г), кератоакантома, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто – базально-клеточная карцинома, новая первичная меланома(3); нечасто – плоскоклеточная карцинома некожной локализации.(1)(3); редко – прогрессирование существующей хронической миеломоноцитарной лейкемии.(2)(4), аденокарцинома поджелудочной железы(5).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко – саркоидоз(1)(2)(к).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, нарушение вкуса, головокружение; часто – паралич седьмого пара черепно-мозговых нервов, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения: часто – увеит; нечасто – окклюзия вены сетчатки, иридоциклит.

Со стороны сосудов: часто – васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота, тошнота, запор; нечасто – панкреатит(2).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – поражение печени(1)(2)(г).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии; часто – папулезная сыпь, паникулит (в т. ч. узловая эритема); нечасто – фолликулярный кератоз, токсический эпидермальный некролиз(Это), синдром Стивенса-Джонсона(е); редко – медикаментозная сыпь с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром)(1)(2).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине; часто – артрит; нечасто – подошвенный фасциальный фиброматоз(1)(2), контрактура Дюпюитрена(1)(2).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – острый интерстициальный нефрит(1)(2)(ч), острый тубулярный некроз(1)(2)(ч).

Общие нарушения: очень часто – слабость, гипертермия, периферический отек, астения.

Исследование: часто – повышение уровня АЛТ(с), повышение уровня АСТ(с), повышение уровня щелочной фосфатазы(с), повышение уровня ГГТ(с), повышение уровня билирубина(с), снижение массы тела, удлинение интервала QT, повышение уровня креатинина в крови(1)(2)(ч).

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто – усиление токсического действия ионизирующего излучения(1) (2) (и).

(1)явления из отчетов по безопасности всех исследований.

(2)явления из источников постмаркетингового внедрения.

(3)причинно-следственную связь между применением лекарственного средства и побочным явлением считают, по меньшей мере, возможным.

(4)прогрессирование уже существующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией NRAS.

(5)прогрессирование уже существующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией KRAS.

Отдельные побочные реакции

(с)Повышение уровня печеночных ферментов. Приведенные изменения уровней печеночных ферментов наблюдали в клиническом исследовании фазы III касающиеся части пациентов, у которых произошли изменения от начального уровня до степени III или IV: очень часто – повышение уровня ГГТ; часто – повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина; нечасто – повышение уровня АСТ.

В III фазе клинических исследований наблюдалось изменение уровней печеночных ферментов от начальной до III или IV степеней тяжести, где уровень ГГТ повышался у 11,5% больных, уровень щелочной фосфатазы – у 2,9% больных и уровень билирубина – у 1,9% больных.

Не наблюдалось повышение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина до IV степени тяжести.

(г)Поражение печени

На основе критериев медикаментозно-индуцированных поражений печени, разработанных международной экспертной рабочей группой врачей и ученых, поражение печени было определено одним из нижеуказанных параметров патологических изменений лабораторных показателей: ≥ 5 × верхнего предела нормы (ВМН) АЛТ· если нет другой причины повышения уровня щелочной фосфотазы) · ≥ 3 × ВМН АЛТ с одновременным повышением концентрации билирубина > 2 × ВМН

(г)Плоскоклеточная карцинома кожи

Частота случаев появления плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, получавших препарат Зелбораф® в различных исследованиях составила около 20 %. В большинстве случаев после анализа образцов тканей, выполненного в независимой центральной дерматологической лаборатории, образование были классифицированы как кератоакантома или смешанная кератоакантома (52%). Среди новообразований, классифицированных как другие (43%), преобладали доброкачественные поражения кожи (например, обычная бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста). Плоскоклетенная карцинома кожи, как правило, развивалась на начальном этапе терапии, медиана времени до первого появления составляла 7-8 недель. Приблизительно у 33% пациентов, у которых была диагностирована плоскоклеточная карцинома кожи, наблюдались рецидивы карциномы, медиана времени до повторного появления плоскоклеточной карциномы кожи составляла 6 недель. В описанных случаях лечение плоскоклеточной карциномы кожи, как правило, было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Плоскоклеточная карцинома некожной локализации

У пациентов, вовлеченных в клинические исследования применения вемурафениба, наблюдались случаи плоскоклеточной карциномы, не локализованные на коже. Действия по этой патологии описаны в разделе «Особенности применения».

Новая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о новой первичной меланоме. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости коррекции дозы. Следует проводить мониторинг по поводу поражений кожи (см. раздел «Особенности применения»).

(и)Усиление токсического действия ионизирующего излучения

Сообщалось о случаях местной воспалительной реакции в ранее облученном участке, лучевом поражении кожи, лучевом пневмоните, лучевом эзофагите, лучевом проктите, лучевом гепатите, лучевом цистите и лучевом некрозе.

В клиническом исследовании III фазы (MO25515, N = 3219) сообщали о более высокой частоте усиления токсического действия ионизирующего излучения при применении пациентам, получавшим вемурафениб, лучевой терапии до и во время терапии вемурафенибом (9,1%), по сравнению с пациентом лучевую терапию и вемурафениб одновременно (5,2%), или с пациентами, которым лучевая терапия проводилась до терапии вемурафенибом (1,5%).

(Это)Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, связанные с применением вемурафениба. Среди серьезных реакций гиперчувствительности наблюдались синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь, озноб, эритема, гипотензия. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности лечение вемурафенибом следует отменить навсегда (см. «Особенности применения»).

(е)Реакции со стороны кожи

О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, получавших вемурафениб, включая редко случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует отменить навсегда.

Удлинение интервала QT

Централизованный анализ параметров ЭКГ, зарегистрированных в ходе открытого неконтролируемого субисследования интервала QT фазы II с участием 132 пациентов, получавших препарат Зелбораф® в дозе 960 мг дважды в сутки (NP22657), выявил увеличение корректируемого интервала QT, что зависело от длительности приема препарата. Среднее увеличение корректированного интервала QT после первого месяца приема препарата стабильно составляло от 12 до 15 мс, наиболее выраженное среднее увеличение корректированного интервала QT (15,1 мс; верхний предел 95% доверительного интервала: 17,7 мс) наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии (n=90 пациентов). У двух пациентов (1,5%) на фоне применения препарата абсолютное значение корректируемого интервала QT составляло более 500 мс (степень III согласно Общим критериям токсичности нежелательных явлений), и только у одного пациента (0,8%) увеличение корректируемого интервала QT сравнительно с начальным значением составляло более 60 мс (см. раздел «Особенности применения»).

(час)Острое поражение почек

При применении вемурафениба сообщалось о случаях почечной токсичности, которая варьировала от повышения уровня креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза, некоторые из них наблюдались на фоне дегидратации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови было преимущественно от легкой степени (1–1,5×ВМН) до умеренной степени (1,5–3×ВМН) и, соответственно наблюдений, носили обратимый характер (см. таблицу 4).

Taблица 4. Изменение уровня креатинина от начального уровня в исследовании III фазы+

Таблица 5: Случаи острого поражения почек в исследовании III фазы

Данные в процентах отражают случаи из общего количества пациентов, подвергшихся влиянию каждого лекарственного средства.

* Включает острое поражение почек, нарушение функции почек и лабораторные изменения, указывающие на острое поражение почек.

(к)Саркоидоз

У пациентов, получавших лечение вемурафенибом, сообщали о случаях саркоидоза, в основном с поражением кожи, легких и глаз. В большинстве случаев терапию вемурафенибом продолжали, при этом саркоидоз либо исчезал, либо персистировал.

Пациенты особых групп

Пациенты пожилого возраста

В исследовании ІІІ фазы 94 (28%) из 336 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, получавших лечение вемурафенибом, были в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) имеют более высокую вероятность развития побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и кардиальных расстройств.

Разница гендерная

В ходе клинических исследований вемурафениба нижеупомянутые побочные реакции ІІІ степени тяжести регистрировались чаще у женщин: сыпь, артралгия и фоточувствительность.

Дети.

Безопасность вемурафениба у детей и подростков не установлена. В клинических исследованиях с шестью пациентами подросткового возраста новые сообщения по безопасности не были получены.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30йС в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

8 таблеток в блистере, 7 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария

Зелбораф препарат® продается по лицензии компании Плексикон Инк., США, компании группы Даичи Санкио, Япония