Зелбораф

Состав

действующее вещество: vemurafenib;

1 таблетка содержит вемурафенибу 240 мг в виде копреципитату вемурафенибу и гипромеллозы ацетата сукцината (в соотношении 3: 7);

Вспомогательные вещества:

кремния диоксид коллоидный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат оболочка таблетки: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красный (E 172).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой ( по 8 таблеток в блистере, 7 блистеров в картонной упаковке).

Основные физико-химические свойства

Овальные, двояковыпуклые, от розовато-белого до оранжево-белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "VEM" на одной стороне.

Фармакодинамика

Механизм действия

Вемурафениб является низкомолекулярным пероральным ингибитором фермента серин-треонин киназы, кодируется геномом BRAF. Мутации в гене BRAF, которые характеризуются заменой валина в позициях аминокислоты 600, приводит к конститутивной активации белка BRAF, что может способствовать пролиферации клеток в отсутствии факторов роста, которые в норме необходимые для пролиферации.

Фармакокинетика

Всасывания

Биодоступность таблеток вемурафенибу 240 мг неизвестна.

Распределение

Объем распределения вемурафенибу, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 91 л (с индивидуальной вариабельностью 64,8%). Препарат характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм

Относительные количественные соотношения вемурафенибу и его метаболитов были изучены в ходе клинического исследования баланса масс человека с однократной дозой меченого изотопом ¹⁴ С вемурафенибу, предназначенного перорально. CYP3A4 является основным ферментом, который отвечает за метаболизм вемурафенибу in vitro . Также у человека были идентифицированы метаболиты конъюгации (глюкуронидация и гликозилирования). Однако в плазме крови препарат находится преимущественно в неизмененном виде (95%). Хотя метаболизм и не приводит к появлению релевантных количеств метаболитов в плазме крови, важность метаболизма для экскреции не может быть исключена.

Вывод

Клиренс вемурафенибу, который наблюдается у пациентов с метастатической меланомой, составляет 29,3 л / день (индивидуальная вариабельность составляет 31,9%). Период полувыведения вемурафенибу, по данным популяционного фармакокинетического анализа, составляет 51,6 часа (диапазон между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 часа).

Монотерапия неоперабельной или метастатической меланомы, в клетках которой обнаружено мутации BRAF V600.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата.

Лечение вемурафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема препарата Зелбораф необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Рекомендуемая доза вемурафенибу составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) дважды в сутки суточная доза - 1920 мг. Вемурафениб можно принимать вместе с пищей или без пищи, но следует избегать принимать последовательно обе дневные дозы натощак (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Таблетки вемурафенибу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки вемурафенибу не следует разжевывать или разламывать.

Продолжительность лечения

Терапию вемурафенибом рекомендуется продолжать до начала прогрессирования болезни или появления недопустимых признаков токсичности (см. Таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позже для поддержания режима дозирования дважды в сутки, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4:00. Не следует принимать обе дозы одновременно.

Рвота

При возникновении рвоты после приема вемурафенибу не следует принимать дополнительную дозу препарата Зелбораф, однако лечение следует продолжать по обычной схеме.

Коррекция дозы

Если появились побочные реакции или удлинился интервал QTс, может потребоваться снижение дозы препарата, временное прекращение лечения и / или окончательное прекращение применения вемурафенибу (см. Таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг дважды в сутки.

Специфического антидота, который можно было бы применять в случаях передозировки препаратом Зелбораф, нет. В случае появления побочных реакций необходимо назначить симптоматическое лечение. Дозолимитувальнимы токсическими эффектами для вемурафенибу является кожная сыпь с зудом и утомляемость. В клинических исследованиях вемурафенибу случаи передозировки не были зарегистрированы. В случае подозрения на передозировку следует прекратить применение вемурафенибу и назначить поддерживающую терапию.

Наиболее частыми побочными реакциями (> 30%), о которых сообщалось при применении вемурафенибу, является артралгия, слабость, сыпь, реакция фоточувствительности, тошнота, алопеция и зуд. Очень часто сообщалось о плоскоклеточное карциному кожи, лечение которой обычно было хирургическим.

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в 468 пациентов в двух клинических исследованиях: рандомизированное, открытое исследование фазы III по участием взрослых пациентов с неоперабельной меланомой или меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600 и исследования с одной группой фазы ИИ у пациентов с меланомой IV стадии и наличием мутации BRAF V600, в которых по меньшей мере один курс предварительной системной терапии был неэффективным. Кроме того, сообщают о побочных реакциях, которые были получены из отчетов по безопасности всех клинических исследований и постмаркетинговых источников. Следующие побочные реакции чаще всего наблюдали в клинических исследованиях фазы II и III. Для оценки токсичности вемурафенибу использовались критерии СТСАЕ Национального института рака, версия 4.0 (общие критерии токсичности). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии: часто - фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) : очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; распространенные - базально-клеточная карцинома, новая первичная меланома ; иногда - плоскоклеточная карцинома нешкирнои локализации *⁺ ; редко - прогрессирование существующей хронической миеломоноцитарная лейкемии (с мутацией NRAS .

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - нейтропения.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы : очень часто - головная боль, нарушение вкуса; часто - паралич 7-й пары черепно-мозговых нервов, головокружение иногда - периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - увеит; иногда - окклюзия вены сетчатки.

Со стороны сосудов : иногда - васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор иногда - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей : иногда - повреждение печени .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - реакция фоточувствительности, актинический кератоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог; часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, панникулит (в т. ч. узловая эритема), фолликулярный кератоз; иногда - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона редко - медикаментозный сыпь с эозинофилией и системным поражением (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в спине распространенные - артрит.

Общие нарушения : очень часто - слабость, гипертермия, периферический отек, астения.

Исследование : очень часто - повышение уровня ГГТ; часто - повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, снижение массы тела, удлинение интервала QT; иногда - повышение уровня АСТ.

Повышение уровня печеночных ферментов. Приведенные изменения активности печеночных ферментов наблюдали в клиническом исследовании фазы ИИИ касаются части пациентов, у которых произошли изменения от начального уровня до степени 3 или 4: очень часто - повышение уровня ГГТ; часто - повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина иногда - повышение уровня АСТ.

В III фазе клинических исследований наблюдали изменения активности печеночных ферментов от начального до 3 или 4 степени тяжести, где уровень ГГТ повышался в 11,5% больных, уровень щелочной фосфатазы - в 2,9% больных и уровень билирубина - в 1,9% больных .

Не наблюдалось повышение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина до 4 степени тяжести.

Новая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о новой первичную меланому. В описанных случаях лечение было хирургическим. После хирургического удаления опухоли пациенты могли продолжать прием препарата без необходимости в коррекции дозы. Следует проводить мониторинг на предмет поражений кожи (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи

О тяжелых реакциях со стороны кожи сообщалось у пациентов, получавших вемурафениб, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз в пилотном клиническом исследовании. При возникновении тяжелых реакций со стороны кожи лечение вемурафенибом следует отменить навсегда.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение не менее 6 месяцев после лечения.

Вемурафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов.

Нет данных относительно применения вемурафенибу беременным женщинам.

В ходе доклинических исследований признаков тератогенности препарата Зелбораф для эмбрионов / плодов крыс не обнаружено. В исследованиях на животных было выявлено, что вемурафениб проникает через плаценту. Препарат Зелбораф следует назначать беременным женщинам, только если польза для матери превышает риск для плода.

Неизвестно, проникает вемурафениб в грудное молоко. При применении препарата во время кормления грудью нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на новорожденного / младенец. Решение о прекращении кормления грудью или отмены препарата Зелбораф имеет основываться на результатах оценки пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Специальные исследования вемурафенибу о влиянии на фертильность не проводились на животных. Однако в исследованиях токсичности многократных доз у крыс и собак не были обнаружены гистопатологические изменения в репродуктивных органах.

Дети

Безопасность и эффективность вемурафенибу для детей и подростков (<18 лет) не исследовались.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения слабости или проблем со зрением, которые могут обусловить необходимость отказа от управления автотранспортом.

Влияние вемурафениба на субстраты CYP

Угнетение CYP1A2 наблюдалось при одновременном применении кофеина в разовой дозе после многократного применения вемурафенибу течение 15 дней. Одновременное применение вемурафенибу повышает экспозицию кофеина в плазме крови в среднем в 2,5 раза (максимально - до 10 раз). Вемурафениб может увеличивать экспозицию в плазме крови веществ, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP1A2, при этом следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Индукция CYP3A4 наблюдали при одновременном применении мидазолама в разовой дозе после многократного применения вемурафенибу течение 15 дней. Одновременное применение вемурафенибу снижает экспозицию мидазолама в плазме крови в среднем на 32% (максимально - до 80%). Вемурафениб может снижать экспозицию в плазме крови веществ, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP3A4. Исходя из этого взаимодействия, эффективность противозачаточных таблеток, которые метаболизируются CYP3A4 и применяются одновременно с вемурафенибом, может уменьшаться. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Срок годности - 3 года.