Доцетаксел Амакса

Действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол, кислота лимонная (Е 330).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета.

Антинеопластичес средства. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические.

Доцетаксел Амакс является антинеопластическую препаратом, механизм действия которого основан на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

Исследования in vitro показали, что доцетаксел нарушает микротубулярной сеть в клетках, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе. Клоногенных анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела по различным мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только удаленных опухолей человека. Доцетаксел Амакс достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не до всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется широким спектром противоопухолевой активности по распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетика доцетаксела изучалась в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг / ^м2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя для последней фазы частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение. После приема 100 мг / м ^2, что вводилась инфузии в течение 1:00, средняя пиковая концентрация в плазме крови - 3,7 мкг/мл - была получена из соответствующей AUC 4,6 мкг/мл / час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составили соответственно 21 л / ^м2 / час и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Вывод. С участием трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа ^{14С-доцетаксела.} После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Примерно 80% радиоизотопа, содержавшегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на тех, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушение функции печени. У небольшого числа пациентов (n = 23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН) вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы в ≥2,5 раза выше верхней границы нормы), общий клиренс снижался в среднем на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме данных о клиренс доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия

Доксорубицин. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Одновременное применение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику данных лекарственных средств.

Капецитабин. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина - 5'-DFUR (5'-дезокси-5 -фторуридину).

Цисплатин. Клиренс доцетаксела, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику по данным лекарственных средств.

Преднизолон и дексаметазон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучался в 42 пациентов. Не наблюдалось какого-либо влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Рак молочной железы

Доцетаксел Амакс в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов

• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантной терапии нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Амакс в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитостатическое терапию данного заболевания.

Доцетаксел Амакс качестве монотерапии предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальни средства.

Доцетаксел Амакс в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел Амакс в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточным раком легких

Доцетаксел Амакс предназначен для лечения пациентов с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел Амакс в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы

Доцетаксел Амакс в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормоно-рефрактерным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел Амакс в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи

Доцетаксел Амакс в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Выходной уровень нейтрофилов 3. Тяжелые нарушения функции печени.

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Доцетаксел Амакс является антинеопластическую веществом; как и с другими потенциально токсичными соединениями, следует проявлять осторожность при обращении с препаратом и приготовлении раствора доцетаксела. Рекомендуется использовать перчатки.

При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании концентрата доцетаксела, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

Подготовка к введения

Приготовление раствора для инфузий

НЕ ПРИМЕНЯТЬ другие лекарственные средства, содержащие доцетаксел и состоят из 2 флаконов (концентрат и растворитель), с данным лекарственным средством. Доцетаксел Амакс, концентрат для приготовления раствора для инфузий, НЕ НУЖДАЕТСЯ разведения растворителем и сразу готов для добавления к инфузионных растворов. Каждый флакон предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно. Если флаконы хранятся в холодильнике, перед использованием коробки с доцетакселом Амакс, концентратом для приготовления раствора для инфузий, должны постоять в течение 5 минут при температуре 20-25 °C.

Для получения дозы, необходимой для одного пациента, может быть использовано более одного флакона препарата Доцетаксел Амакс. Необходимое количество доцетаксела асептически извлекают с помощью калиброванного шприца с иглой 21 калибра. Необходимый объем доцетаксела должен быть введен с помощью одной инъекции (одно нажатие) в инфузионный мешок или бутылку 250 мл, содержащий 5% раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9%) раствор хлорида натрия для инъекций. Если нужна доза превышает 190 мг доцетаксела, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл. Колебательными движениями перемешивают содержимое инфузионного пакета или флакона. Инфузионный пакет с раствором должен быть использован в течение 8:00 при температуре ниже 25 °C, включая один час продолжительности инфузии. Хотя контакте очень коротким, как мера пресечения рекомендуются исключительно ПВХ-трубки и средства ввода.

Как и все парентеральные препараты, Доцетаксел Амакс нужно визуально осмотреть перед использованием. Растворы, содержащие загрязнение или осадок, следует утилизировать. Любой неиспользованный препарат или отходы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства.

Количество спирта, содержащегося в данном лекарственном средстве, может изменить действие других лекарственных средств.

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном введении препаратов, индуцируют, подавляют или метаболизируются под действием цитохрома Р450-3A (могут подавлять фермент конкурентным способом), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. Как результат, необходимо с осторожностью назначать одновременное лечение этими препаратами, поскольку существует потенциальная возможность значимого взаимодействия.

При применении в комбинации с ингибиторами CYP3A4 частота побочных реакций на доцетаксел может повыситься в результате замедления метаболизма. При невозможности избежать применения в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) нужно гарантировать тщательное клиническое наблюдение. При применении мощных ингибиторов CYP3A4 целесообразно корректировать дозу доцетаксела (см. Раздел «Особенности применения»). В Фармакокинетические исследования с участием 7 пациентов одновременное введение доцетаксела и мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола привело к значительному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетические свойства доцетаксела при наличии преднизона исследовались с участием пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось ни одного значимого влияния преднизона в фармакокинетические показатели доцетаксела.

Доцетаксел Амакс демонстрирует высокий уровень связывания с белками плазмы крови (> 95%). Хотя потенциальная взаимодействие доцетаксела in vivo с одновременно назначаемыми лекарственными средствами формально не исследовалось, взаимодействие in vitro с препаратами, которые демонстрируют высокую степень связывания с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияла отрицательно на связывание доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влиял на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белками дигитоксину.

Одновременное применение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не влияло на фармакокинетику этих лекарственных средств. Ограниченные данные, полученные в неконтролируемом исследовании, позволяли предположить взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% больше по величине, о которых ранее сообщали при применении карбоплатина в качестве монотерапии.

Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний можно проводить премедикацию, которая заключается в пероральном приеме ГКС, такого как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, что может уменьшить частоту развития и выраженность аллергических реакций. У пациентов с раком простаты премедикацию проводят пероральным препаратом дексаметазон в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 к инфузии доцетаксела (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Гематологические изменения при применении препарата

Нейтропения - наиболее распространенная побочная реакция при лечении доцетакселом. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается в среднем на 7-й день лечения, у пациентов с интенсивным предыдущим лечением такой уровень может достигаться ранее. Всем больным, получающим доцетаксел, необходимо часто проводить общий анализ крови. Пациентам можно возобновлять лечение доцетакселом в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток / мм ³ (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (3 в течение 7 дней), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантной терапии ТАС по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). По состоянию пациентов, получающих ТАС, необходимо тщательно наблюдать (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Рекомендуется применять с осторожностью пациентам с нейтропенией и потенциальным риском развития осложнений со стороны ЖКТ. Хотя большое количество случаев наблюдалась в течение первого или второго цикла режима лечения доцетакселом, энтероколиты могут развиться в любое время и могут привести к летальному исходу уже в первый день применения. Пациенты следует внимательно наблюдать по ранних признаков серьезных случаев гастротоксичности (см. Разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности

Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов по развитию реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому должны быть доступны средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Если развились такие легкие проявления реакции гиперчувствительности, как покраснение или местные кожные реакции, нет необходимости в отмене лечения. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и назначения соответствующей терапии. Запрещается повторно применять доцетаксел пациентам, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности на этот препарат. Пациенты, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности к паклитаксела, имеют риск развития реакций гиперчувствительности к доцетаксела, включая более тяжелые проявления. Следует мониторить состояние таких пациентов в начале терапии доцетакселом.

Со стороны кожи

Были случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшаяся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелой задержкой жидкости в организме, например в виде плеврального выпота, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства

Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и необходимое лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг / ^м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсического действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов составляет 75 мг / м ^2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, ассоциированными с повышенными уровнями щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН и билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет данных по лечению доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нервная система

Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие

Сердечная недостаточность наблюдалась у пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно после химиотерапии, содержащей препараты группы антрациклинов (доксорубицин или эпирубицин). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой и ассоциироваться с высоким риском смерти (см. Раздел «Побочные реакции»).

Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, пациентам необходимо пройти обследование сердечной деятельности до начала терапии. В дальнейшем необходимо проводить мониторинг функции сердца (например, каждые 3 месяца) для выявления пациентов, у которых может развиться сердечная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

Сообщалось о желудочковые аритмии, включая желудочковой тахикардии (иногда с летальным исходом) у пациентов, которые лечились комбинированной терапией доцетаксела с доксорубицином, 5-фторурацилом и / или циклофосфамидом (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проводить базовую кардиологическую оценку.

Со стороны органов зрения

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Другие одновременно злокачественные новообразования

Сообщалось о других одновременно злокачественные новообразования при комбинированном применении доцетаксела с противоопухолевой терапией с известным потенциалом относительно других одновременных злокачественных новообразований. Другие одновременно злокачественные новообразования (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинской лимфомой) могут возникнуть через несколько месяцев или лет после терапии, которая включала доцетаксел. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на наличие другие одновременно злокачественных новообразований (см. Раздел «Побочные реакции»).

Оговорки

Контрацептивные средства необходимо применять как мужчинам, так и женщинам в течение всего периода лечения и после прекращения терапии еще в течение не менее 6 месяцев (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предосторожности при применении в адъювантной терапии рака молочной железы

Осложнена нейтропения

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) во время лечения и в процессе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Лейкоз

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы

Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в конечном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза / риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явления по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. Данные по применению доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

С 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10% чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствии аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ИИИ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте 65 лет, а 4 пациента - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у более молодых пациентов. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥10% чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция. При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ

Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на 1 мл лекарственного средства по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или кормящим грудью, а также детям и взрослым пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество алкоголя, содержащегося в данном лекарственном средстве, может влиять на эффективность других лекарственных средств и на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксический и фетотоксического влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Доцетаксел может причинить вред плоду при применении беременным женщинам, поэтому не следует назначать женщинам в период беременности, за исключением случаев, когда существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, получают доцетаксел, рекомендуется избегать беременности, а в случае его возникновения следует немедленно сообщить врачу.

Эффективные методы контрацепции необходимо использовать в течение всего периода лечения.

Фертильность. В процессе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, получают доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения и рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Кормления грудью. Доцетаксел является липофильным субстанцией, однако неизвестно, проникает он в грудное молоко. -За возможного развития побочных реакций у младенцев необходимо прекратить кормление грудью во время терапии доцетакселом.

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и использовать другие механизмы не проводились. Количество спирта, содержащегося в доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Таким образом, пациентов следует предупредить о потенциальном воздействии содержания спирта в лекарственном средстве и побочных эффектов этого лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, а также не рекомендовать им управлять автотранспортом или другими механизмами, если у них возникают эти побочные реакции во время лечения.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии, и проводиться исключительно под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Рекомендуемые дозы

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка, рака головы и шеи можно применять премедикацию ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней первая доза вводится за 1 день до первого введения доцетаксела при отсутствии противопоказаний (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически принимать Г-КСФ.

Для лечения рака простаты, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, рекомендованный режим премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 до начала первой инфузии доцетаксела. Доцетаксел Амакс вводится инфузионно в течение 1:00 каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения»).

Рак молочной железы

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ^2, вводимого через 1:00 после применения доксорубицина (50 мг / ^м2) и циклофосфамида (500 мг / ^м2) каждые 3 недели в течение 6 циклов (схема ТАС) (см. раздел «Коррекция дозы при лечении»).

Для лечения пациентов с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг / ^м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м ² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг / ^м2).

Доцетаксел применяют каждые 3 недели в рекомендованной дозе 100 мг / м ² в комбинации с трастузумабом, который назначают еженедельно. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первая инфузия начиналась на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В случае если пациент хорошо перенес предыдущую дозу трастузумаба, последующие дозы доцетаксела вводились немедленно после завершения инфузий трастузумаба. Для получения информации о дозировке и введение трастузумаба смотрите «Общую характеристику лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг / м ² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг / м2 ² раза в сутки (не позднее чем через 30 мин. после еды) в течение 2 недель с последующей недельного перерыва. Для определения дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела нужно обратиться к «Общей характеристики лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточным раком легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ^2, сразу после чего вводится цисплатин (75 мг / ^м2) в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендованная монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг / ^м2.

Рак простаты

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ^2. При этом непрерывным курсом назначают также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки перорально (см. Раздел «Фармакологические»).

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ^2, что вводится инфузионно в течение 1:00, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг / ^м2 инфузии в течение 1-3 часов (оба препарата назначают только в первый день), немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / ^м2 в сутки), которую продолжают непрерывно 5 суток. Лечение повторяют каждые 3 недели. Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметическими (противорвотное) средствами и соответствующую гидратацию (употребление достаточного количества жидкости) на фоне введения цисплатина. Профилактически необходимо назначать Г-КСФ для снижения риска развития гематологических проявлений токсичности (см. Раздел «Коррекция дозы при лечении»).

Рак головы и шеи

Пациентам необходимо проводить премедикацию антиэметическими (противорвотное) препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически принимать Г-КСФ. Всем пациентам, которые получали лечение доцетакселом, в процессе исследований в составе групп TAX 323 и TAX 324 профилактически вводили антибиотики.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323).

Для индукционного лечения неоперабельной местно сквамозноклитиннои карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ^2, что вводится инфузионно в течение 1:00 с последующим введением в первый день цисплатина в дозе 75 мг / м ² в течение 1:00, сразу после чего вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг / ^м2 в сутки путем непрерывной инфузии в течение 5 дней. Эту схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324).

Для индукционной химиотерапии местно СККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ^2, что вводится инфузионно в течение 1:00; сразу после инфузии доцетаксела в 1-й день вводят цисплатин в дозе 100 мг / ^м2 инфузии в течение от 30 минут до 3:00 с последующей непрерывной инфузии, с 1-го по 4-й день 5-фторурацила в дозе 1000 мг / ^м2 в сутки. Данную схему лечения повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациентам необходимо назначить химиорадиотерапии. Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо смотреть соответствующие инструкции.

Коррекция дозы при лечении

Общие принципы

Доцетаксел Амакс необходимо назначать только при уровне нейтрофилов ≥1500 клеток / мм ^3. Пациентам, у которых более 1 недели продолжается или фебрильная нейтропения, количество нейтрофилов составляет 3, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг / м ² и / или с 75 до 60 мг / м ^2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг / м ^2, лечение необходимо прекратить.

Адъювантной терапии рака молочной железы

Для пациентов, которые получают адъювантной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, имеющим фебрильной нейтропенией и / или нейтропении инфекцию, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг / ^м2 во всех последующих циклах (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов, которые имеют стоматит 3 или 4 степени тяжести, дозу нужно снизить до 60 мг / ^м2.

В комбинации с цисплатином

Пациентам, получали начальную дозу доцетаксела 75 мг / м ² в комбинации с цисплатином и в которых низкий уровень количества тромбоцитов в течение предыдущих курсов терапии составил 3, а также пациентам, которые имеют фебрильной нейтропенией, пациентам с тяжелыми проявлениями негематологической токсичности дозу доцетаксела при дальнейших курсов химиотерапии нужно уменьшить до 65 мг / ^м2. Для коррекции доз цисплатина необходимо смотреть «Общую характеристику лекарственного средства» цисплатина.

В комбинации с капецитабином

Для коррекции доз капецитабина необходимо смотреть «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые развилась токсичность II степени, что сохраняется до следующего цикла лечения доцетакселом / капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.

• Пациентам с проявлениями токсичности II степени повторно или с первым обнаружением токсичности III степени в любое время в течение цикла лечения необходимо отложить лечение до уменьшения токсичности до 0-I степени, затем возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг / ^м2.

• При любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности IV степени необходимо прекратить введение доцетаксела.

Для коррекции дозы трастузумаба необходимо смотреть «Общую характеристику лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на применение Г-КСФ, наблюдается фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или связана с нейтропенией инфекция, дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 до 60 мг / м ^2. При дальнейшее появление случаев осложненной нейтропении дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 60 до 45 мг / м ^2. В случае тромбоцитопении IV степени тяжести дозу доцетаксела необходимо уменьшить с 75 до 60 мг / м ^2. Пациентам не следует назначать дальнейшие циклы терапии доцетакселом до тех пор, пока уровень нейтрофилов не восстановится до> 1500 клеток / мм ^3, а количество тромбоцитов достигнет уровня> 100000 клеток / мм ^3. Если симптомы токсичности сохраняются, лечение необходимо прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Коррекция рекомендованных доз в случае проявлений токсичности у пациентов, получающих доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ)

Для коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила необходимо смотреть соответствующие «Общие характеристики лекарственных средств».

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложнена нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по пятнадцатому сутки цикла ) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг / м ^2, для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, а также щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м ² (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одним из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышенными уровнями щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН и билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные фармакокинетических исследований можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста нет специальных указаний для применения препарата. В комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Доцетаксел Амакс не рекомендуется для применения у детей-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и / или эффективности применения препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей не получены.

Безопасность и эффективность применения доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет до сих пор не установлено.

Соответствующее применение доцетаксела для терапии рака молочных желез, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака желудка, рака головы и шеи, не включая менее дифференцированную карциному носоглотки II и III типов, у пациентов детского возраста отсутствует.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Антидот, который можно было бы применить при передозировке доцетаксела, неизвестно. В paзи передозировки пациента необходимо перевести в специализированное отделение i тщательно контролировать показатели жизнедеятельности. В случае передозировки можно ожидать усиления побочных реакций. Прежде всего предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматических мероприятий.

Краткая информация о профиле безопасности для всех показаний

Побочные реакции, связь которых с доцетакселом возможно или вероятным, наблюдались в:

· 1312 и 121 пациента, которые получали 100 мг / ^м2 и 75 мг / м ² доцетаксела как отдельного препарата соответственно;

· 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;

· 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;

· 92 пациента, которые получали доцетаксел в сочетании с трастузумабом;

· 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

· 332 пациента, которые получали доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)

· 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)

· 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент с части исследования в рамках ИИИ фазы исследования и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)

· 174 и 251 пациента с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Данные реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности NCI (National Cancer Institute) (степень выраженности 3 = G3, степень выраженности 3-4 = G3 / 4, степень выраженности 4 = G4), символов кодировки для словаря терминов побочных реакций COSTART и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA. Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,

Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом нейтропения (имеет обратимый и некумулятивные характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на седьмом сутки, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (3) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные реакции (любой степени) наблюдались в ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40% против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34% против 23%).

Часто (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациентов с раком молочной железы, в которых предшествующая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела чаще наблюдались нижеприведенные побочные явления.

Поражение иммунной системы

Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом или без него), чувство сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма или генерализованного высыпания / эритемы (см. Раздел «Особенности применения»).

Поражение нервной системы

Развитие тяжелых периферийных нейротоксических реакций требует отмены препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторного реакции проявлялись общей слабостью.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись кожной, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпания появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизис.

Нарушение общего и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, по которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 100 мг / м ²

Поражение крови и лимфатической системы

Редко кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ИИИ / IV степени.

Поражение нервной системы

Известны данные по оборачиваемости поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / ^м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: один случай развития необратимого облысения в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза до прекращения терапии составляла более 1000 мг / м ^2, а среднее время до обратного развития задержки жидкости составил 16,4 недели (в диапазоне от 0 до 42 недель). Осложнение, связанное с задержкой жидкости, наступает позже (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг / ^м2) у пациентов, проходивших премедикацию, по сравнению с пациентами, которые не проходили премедикацию (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг / ²⁾ однако сообщалось о случаях задержки жидкости в некоторых пациентов на ранних этапах терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при монотерапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м ²

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м ² в комбинации с доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии немелкоклеточного рака легких лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м ² в комбинации с цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции зарегистрированы у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 100 мг / м ² в комбинации с трастузумабом

Поражение крови и лимфатической системы

Очень часты. Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении ИИИ / IV степени на 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]) . Частота развития этого побочного явления в данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м ² нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает в 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пикового снижение уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинации Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

Поражение сердца

Симптоматическая сердечная недостаточность была обнаружена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой предназначалась комбинация доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантной терапии, тогда как в группе, в которой предназначалась монотерапии доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака молочной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м ² в комбинации с капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при терапии рака предстательной железы лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м ² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные при адъювантной терапии рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (ТАХ 316) и без них (GEICAM 9805) лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м ² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом - объединенные данные

Поражение нервной системы

В исследовании ТАХ 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациентов в группе применения схемы ТАС (11,3%) и у 15 пациентов в группе применения схемы FAC (комбинация 5-фторурацила, доксорубицина и циклофосфамида) (2%). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3%) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,3%).

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,9%) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8%). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6%) и в 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).

Поражение сердца

В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения в 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и в 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев) ЗСН не отмечено у пациентов в группе применения схемы ТАС и наблюдалась в 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%). Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла через дилатационная кардиомиопатия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

В исследовании ТАХ 316 алопеция, которая длилась после завершения химиотерапии, была зарегистрирована в 687 с 744 пациентов (92,3%) в группе применения схемы ТАС и в 645 из 736 пациентов (87,6%) в группе применения схемы FAC.

В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) алопеция наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9%) и в 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время химиотерапии и продолжалась после завершения химиотерапии, была зарегистрирована в 49 пациентов (9,2%) в группе применения схемы TAC и у 35 пациентов (6,7%) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациентов (7,9%) в группе применения схемы TAC и у 30 пациентов (5,8%) в группе применения схемы FAC. В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев) алопеция наблюдалась у 3 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,6%) и в 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

В исследовании ТАХ 316 аменорея, которая началась во время периода лечения и продолжалась после завершения химиотерапии, наблюдалась в 202 пациентов с 744 в группе применения схемы ТАС (27,2%) и в 125 пациентов из 736 в группе применения схемы FAC (17,0 %). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) аменорея наблюдалась в 121 пациента с 744 в группе применения схемы ТАС (16,3%) и в 86 пациентов в группе применения схемы FAC (11,7%).

В исследовании GEICAM 9805 аменорея наблюдалась в течение и после лечения у 18 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,4%) и у 5 пациентов в группе применения схемы FAC (1,0%). В конце исследования после терапии (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев) аменорея наблюдалась у 7 пациентов в группе применения схемы ТАС (1,3%) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,8%).

Нарушение общего и реакции в месте введения препарата

В исследовании ТАХ 316 сообщалось о периферический отек, который длился после завершения химиотерапии, в 119 пациентов с 744 в группе применения ТАС (16,0%) и в 23 пациентов из 736 в группе применения FAC (3,1%). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) периферический отек наблюдался у 19 пациентов в группе применения схемы ТАС (2,6%) и у 4 пациентов в группе применения схемы FAC (0,5%).

В исследовании TAX 316 было сообщено о лимфатический отек, который начался во время лечения и сохранялся в течение периода последующего наблюдения, у 11 пациентов с 744 в группе применения ТАС (1,5%) и у 1 пациента из 736 в группе применения FAC (0, 1%). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) лимфатический отек наблюдался у 6 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8%) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,1%).

В исследовании ТАХ 316 о астении, которая началась во время лечения и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, сообщалось в 236 из 744 пациентов в группе применения ТАС (31,7%) и в 180 пациентов из 736 в группе применения FAC (24,5% ). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев) астения наблюдалась у 29 пациентов в группе применения схемы ТАС (3,9%) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 сообщалось о периферический отек, который начался во время лечения и сохранялся в течение периода последующего наблюдения у 4 пациентов в группе применения ТАС (0,8%) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4%). В конце дальнейшего наблюдения (фактическая средняя продолжительность исследования после терапии составляет 125 месяцев) периферический отек наблюдался у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%) и не был выявлен у пациентов в группе применения схемы ТАС (0%).

Лимфатический отек, который начался во время лечения и сохранялся в течение периода последующего наблюдения, было обнаружено у 5 пациентов в группе применения ТАС (0,9%) и у 2 пациентов в группе применения FAC (0,4%). В конце последующего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,8%) и у 1 пациента в группе применения схемы FAC (0,2%).

Астения, которая началась во время лечения и сохранялась в течение периода последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациентов в группе применения ТАС (2,3%) и у 4 пациентов в группе применения FAC (0,8%). В конце последующего наблюдения лимфатический отек наблюдался у 2 пациентов в группе применения схемы ТАС (0,4%) и у 2 пациентов в группе применения схемы FAC (0,4%).

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром

В течение 120 месяцев последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 (0,4%) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1%) пациентов в группе применения схемы FAC. 1 пациент в группе применения схемы TAC (0,1%) и 1 пациент в группе применения схемы FAC (0,1%) умерли от острый миелобластный лейкоз (фактическая медианная продолжительность исследования после терапии составляет 96 месяцев). Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 (0,3%) пациентов в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 (0,1%) пациентов в группе применения схемы FAC.

По медианы продолжительности последующего наблюдения 120 месяцев у одного из 532 (0,2%) пациентов в группе ТАС в процессе исследования GEICAM 9805 возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов группы FAC. Ни у одного пациента из всех групп лечение не диагностировано МДС.

Нейтропенической осложнения

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC (исследования GEICAM).

Таблица 10

Нейтропенической осложнения у пациентов, получавших ТАС с или без обязательной профилактики Г-КСФ (GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении аденокарциномы желудка лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м ² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Поражение крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались в 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применялся Г-КСФ. Г-КСФ назначался с целью вторичной профилактики в 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развились соответственно в 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов при лечении рака головы и шеи лекарственным средством Доцетаксел Амакс в дозе 75 мг / м ² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

· Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323)

· Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (TAX 324)

Постмаркетинговый опыт

Опухоли: доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами с известным потенциалом относительно других одновременных злокачественных новообразований был связан со случаями таких одновременных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинской лимфомой.

Сообщалось о случаях развития острого миелолейкоза и МДС (нечасто) в опорном клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение по схеме ТАСС.

Поражение крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении функции костного мозга и другие гематологические побочные эффекты. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто связанные с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы

Зарегистрированные сообщения о нескольких случаях анафилактического шока, иногда летального. Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности с неизвестной частотой у пациентов при лечении доцетакселом, которые в анамнезе имеют проявления гиперчувствительности к паклитаксела.

Поражение нервной системы

Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда появляются во время инфузии препарата.

Поражение органов зрения

Сообщалось об очень редких случаях временных нарушений зрения (вспышки, мелькания света перед глазами, скотомы), обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях лакримации с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивающихся как следствие обструкции слезного протока и оговаривали усиленную слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ).

Поражение органов слуха и равновесия

Зарегистрировано редкие случаи ототоксичности, ухудшение и / или потере слуха.

Поражение сердца

Наблюдались единичные случаи инфаркта миокарда.

Сообщалось о случаях желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда с летальным исходом, у пациентов, лечившихся комбинированной терапией доцетаксела с доксорубицином, 5-фторурацилом и / или циклофосфамидом.

Поражение сосудов

Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Поражение пищеварительной системы

Сообщалось о редких случаях энтероколитов, включая колиты, ишемические колиты и нейтропенической ентерколиты с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Зарегистрированы единичные случаи обезвоживания в результате гастроинтестинальных побочных эффектов, включая энтероколиты и перфорация. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные поражения

Очень редко наблюдались случаи гепатита, иногда летального, прежде всего у пациентов с нарушениями функции печени.

Поражение кожи и подкожной ткани

Очень редко при лечении доцетакселом были зарегистрированы кожная красная волчанка и буллезные высыпания, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Иногда развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Сообщалось также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Зафиксированы случаи устойчивой алопеции (частота неизвестна).

Поражение почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о развитии почечной недостаточности и поражения почек. Примерно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как одновременное применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции.

Наблюдались повторные реакции (рецидив кожных реакций на месте предыдущей гематомы после введения доцетаксела в другом месте) на месте предыдущего введения (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и нутритивные расстройства

Поступали сообщения о нарушениях электролитного равновесия. Случаи гипонатриемии были зарегистрированы, в основном, в связи с обезвоживанием, рвотой и пневмонией. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с обезвоживанием, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Отчет о подозреваемых побочные реакции

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинские работники должны отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции.

Запечатанный флакон хранится 2 года.

После вскрытия флакона

Флакон предназначен для одноразового использования. С микробиологической точки зрения продукт должен быть использован немедленно. Если продукт не использован немедленно, за время и условия его хранения соответствует пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 4 недель при температуре от 2 до 8 °C.

После добавления препарата в раствор для инфузий

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не был использован немедленно, за время и условия его хранения соответствует пользователь. Срок хранения обычно составляет не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если разведения осуществлялось в контролируемых проверенных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность сохранялась при использовании полиолефиновых пакетов в течение 72 часов при температуре от 2 до 8 °C и в течение 8:00 при температуре 25 °C. Раствор для инфузий высоконасыщенных, поэтому со временем может кристаллизоваться. В случае кристаллизации раствор нельзя использовать, его нужно утилизировать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 1 мл, 4 мл или 8 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

АкВида ГмбХ / AqVida GmbH.

Адрес

Кайзер-Вильгельм-штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Амакс ЛТД / Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания / 31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.