Эпирубицин "Эбеве"

Действующее вещество: эпирубицин;

1 мл концентрата содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная раствор красного цвета, не содержащий частиц.

Антинеопластичес средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТХ L01D B03.

Фармакологические.

Эпирубицин является активной субстанцией группы антрациклинов. Фармакологические аналогична другим АНТРАЦИКЛИНАМИ-цитостатикам; антимикробные свойства не используются. Эпирубицин негативно влияет на все фазы клеточного цикла и наиболее активен в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами оснований ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс «топоизомеразы II - ДНК» и приводит к необратимому разрыву нитей ДНК.

Фармакокинетика

После внутривенного введения (40-100 мг / ^м2) кривая вывода Фарморубицина из плазмы крови является трехфазной: t½μ: 3-4,8 минуты; t½ß: 1,1-2,6 часа; t½g (терминальный период полувыведения): 18-45 часов.

Эпирубицин имеет большой объем распределения (32-46 л/кг). Клиренс составляет 40-75 л / час. В случае нарушения функции печени клиренс снижается.

Эпирубицин интенсивно биотрансформируется в печени в эпирубицинола (13-OH-эпирубицин), глюкуронидов Фарморубицина и эпирубицинола и агликоны. 4'-O-глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять быструю элиминацию Фарморубицина и его уменьшенную токсичность. Уровне основного метаболита, эпирубицинола, в плазме крови (13-OH-Фарморубицина) соответственно ниже и фактически параллельные уровней неизмененной активной субстанции.

Билиарная экскреция Фарморубицина и его метаболитов составляет примерно 35% введенной дозы. Вывод 11-15% Фарморубицина и его метаболитов преимущественно почками; примерно 5-7% выводится почками в неизмененном виде.

При внутрипузырном введении эпирубицина для лечения поверхностного рака мочевого пузыря ткани опухоли абсорбируют в 2-10 раз больше Фарморубицина, чем здоровые ткани.

Эпирубицин предназначен для лечения широкого спектра новообразований, включая:

• рак молочной железы;

• злокачественные лимфомы;

• саркомы мягких тканей

• рак желудка;

• рак печени

• рак поджелудочной железы;

• рак прямой кишки;

• рак шейно-лицевой области;

• рак легких;

• рак яичников;

• лейкемией.

Внутрипузырное введение эпирубицина показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карцинома in situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

- повышенная чувствительность к Фарморубицина гидрохлорида или к любому другому компоненту лекарственного средства, в других антрациклинов и антраценедионами.

- период кормления грудью.

Введение противопоказано: при персистирующей миелосупрессии, миокардиопатии, в случае предшествующего лечения максимальными суммарными дозами эпирубицина гидрохлорида и / или антрацендионами, при недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелой аритмии, при наличии генерализованной инфекции, пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, нестабильной стенокардией, выраженным воспалением слизистой оболочки ротовой полости и / или желудочно-кишечного тракта.

Терапия эпирубицином противопоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии и пациентам, которые уже получали лечение с применением максимальных кумулятивных доз эпирубицина гидрохлорида и / или других антрациклинов (например, доксорубицина и даунорубицина).

Нарушение функции сердца, в том числе в анамнезе, а именно: прогрессирующая сердечная недостаточность, миокардиальная недостаточность IV степени (недостаточность в состоянии покоя), тяжелая аритмия и нарушение проводимости с серьезными гемодинамическими нарушениями, острые воспалительные заболевания сердца, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, причиной сердечной недостаточности III и IV степени, миокардиопатия.

Противопоказано применять в комбинации с вакциной против желтой лихорадки.

Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, прорастает в мышечный слой мочевого пузыря, с воспалением мочевого пузыря, при большом объеме остаточной мочи, сморщенному мочевом пузыре и пациентам с гематурией. Особое внимание требуется в случае трудностей в проведении катетеризации (в частности уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырном новообразованием).

Раствор для инфузий должен готовить специально обученный персонал только в асептических условиях. Беременным медицинским работникам запрещено работать с препаратом.

Во время приготовления раствора следует надеть соответствующую защитную одежду (одноразовые перчатки, очки, рабочий халат и маску) в предназначенном для этой цели помещении, преимущественно с надлежащей вентиляцией.

Рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата (желательно с системой с ламинарным потоком воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовым абсорбирующим бумагой на пластиковой основе.

Обязательным является соблюдение правил по использованию и утилизации цитостатиков.

Все средства, используемые при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре.

При попадании на кожу промыть пораженный участок водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Не тереть кожу с помощью щетки. Всегда мыть руки после снятия перчаток.

Следует принять все меры предосторожности, чтобы не допустить попадания лекарственного средства в глаза. В случае попадания лекарственного средства в глаза промыть большим количеством воды и / или 0,9% раствором хлорида натрия и обратиться за медицинской помощью. Пораженные участки должен внимательно осмотреть специалист.

В случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1% раствором гипохлорита натрия, а затем большим количеством воды.

Лечение эпирубицином должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов.

Только для одноразового использования. Остатки утилизировать. Использовать только свежеприготовленные и прозрачные растворы.

Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, но очень важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце. Состояние пациентов следует контролировать в связи с вероятностью развития аддитивной токсического действия. Аддитивная токсическое действие особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксическими препаратами, а также совместное применение кардиоактивних препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов), требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.

Эпирубицин экстенсивно метаболизируется печенью. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и / или токсичность эпирубицина.

Антрациклины, включая эпирубицин, следует применять в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при условии тщательного мониторинга сердечной функции пациента. Пациенты, применяющие антрациклины после прекращения терапии другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут также находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности.

Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, препарат может находиться в кровообращения до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Таким образом, врачам по возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины применяли до этого, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Возможно выраженное нарушение кроветворения в случае (предварительной) терапии с применением препаратов, влияющих на костный мозг (а именно: цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Наблюдалась взаимодействие Фарморубицина гидрохлорида с циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном α2b, паклитакселом и хинином:

• введения дозы циметидина приводило к 50% увеличению площади под кривой (АUС) Фарморубицина, таким образом, следует прекратить прием циметидина на период лечения эпирубицином;

• дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и усиливать угнетение функции костного мозга

• введение паклитаксела перед применением лекарственного средства Фарморубицин «Эбеве» может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении таксанов (паклитаксела или доцетаксела) после препарата Эпирубицин «Эбеве» изменений в его фармакокинетики не наблюдалось. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Следует проводить инфузию Фарморубицина гидрохлорида и паклитаксела с интервалом как минимум в 24 часа между применением этих двух средств;

• после введения дексразоксану в высоких дозах (900 мг / ^м2 и 1200 мг / ^м2) было отмечено повышение системного клиренса Фарморубицина гидрохлорида и снижение значения AUC. Пациенты, получающие комбинированную терапию антрациклинами и дексразоксаном, могут чаще отмечать у себя миелосупрессии;

• в одном из исследований было обнаружено, что доцетаксел может повышать концентрации метаболитов Фарморубицина в плазме крови в случае непосредственного приема после Фарморубицина гидрохлорида

• совместное назначение α2b-интерферона может вызвать снижение и предельного периода полураспада, и полного клиренса Фарморубицина;

• хинин может ускорять начальное распределение Фарморубицина из крови в ткани и влиять на распределение Фарморубицина в эритроцитах.

Эпирубицин метаболизируется в печени. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и / или токсичность эпирубицина.

Следует избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, живой вакциной. Убиты или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

При одновременном применении с эпирубицином лекарственные средства, вызывающие задержку экскреции мочевой кислоты (например, сульфаниламиды, некоторые диуретики), могут повысить риск развития гиперурикемии.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предыдущему) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (то есть цитостатические средства, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупрессии возможно у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Лечение должно проводиться исключительно под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Применение лекарственного средства следует проводить строго в соответствии с инструкцией.

Пациенты должны восстановиться от острой токсичности (например, от стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшая в результате предыдущей цитотоксической терапии, до начала лечения эпирубицином.

Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида (например, ≥ 90 мг / м ² каждые 3-4 недели) вызывает побочные эффекты, в общем подобные тем, что возникают при применении стандартных доз (2 каждые 3-4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита / мукозита.

Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида требует особого внимания в связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии.

Поверхности, загрязненные эпирубицином, следует убирать с использованием раствора гипохлорита натрия 10%. Полученная изменение цвета свидетельствует о окислительной инактивации Фарморубицина гидрохлорида. При попадании на кожу или слизистые оболочки промыть пораженный участок водой с мылом.

Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений.

Ранние (то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии и / или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения ST сегмента T-волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковой тахикардии и брадикардии, а также предсердно-желудочковой и межжелудочковой блокаду. Такие эффекты обычно не является предпосылкой для дальнейшего развития замедленного кардиотоксичности, они редко являются клинически значимыми и обычно их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (то есть замедленные) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2-3 месяца после завершения терапии, но также зарегистрированы сообщение о ее поздние проявления (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа.

Застойная сердечная недостаточность с угрозой для жизни является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность лекарственного средства, ограничивает кумулятивную дозу.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро растет в пациентов, принимающих высокие кумулятивные дозы эпирубицина гидрохлорида более 900 мг / м ^2; превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особой осторожностью.

Следует оценивать сердечную функцию пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения серьезной сердечной недостаточности.

Риск можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения эпирубицина гидрохлорида при первых признаках нарушения функции. Надлежащим способом повторной оценки функции сердца является оценка фракции выброса левого желудочка с помощью многоступенчатой радиоизотопной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуют базовую оценку функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение фракции выброса левого желудочка с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких, кумулятивных доз антрациклина. Техника, используемая для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.

Учитывая риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу эпирубицина гидрохлорида 900 мг / ^м2 следует с особой осторожностью.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеваниям, у пациентов, получавших предварительно или одновременно с эпирубицином лучевую терапию участка средостения / участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца, или кардиотоксического лекарственных средств (например, трастузумаба) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

Сердечная недостаточность [класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)] наблюдается у пациентов, которые проходят монотерапии трастузумабом или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и вызывать летальный исход.

Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, которые ранее получали антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может находиться в кровообращения до 27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом, могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, по возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклина в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином, необходимо применять стандартные препараты.

Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, входящих в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, присутствуют ли отсутствуют факторы риска.

Вероятно, что токсичность эпирубицина гидрохлорида и других антрациклинов или антрацендионами является аддитивной.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессии. Гематологический профиль следует оценивать до начала и в ходе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая оборотная лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина гидрохлорида и распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивает дозу.

Обычно лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев низкого уровня между 10-м и 14-м днями после введения этого лекарственного препарата они обычно носят временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.

Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис / септицемия, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальный исход.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с передлейкемичною фазой или без нее, наблюдается у пациентов, получавших антрациклины, в частности эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные препараты применяют в сочетании с антинеопластическими средствами, разрушающих ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинов. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период длительностью от 1 до 3 лет.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин оказывает эметогенное действие. Уже в начале применения действующего вещества может развиться мукозит / стоматит и, в тяжелых случаях, за несколько дней может прогрессировать до образования язв на слизистой оболочке. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.

Функция печени. Основным путем выведения эпирубицина гидрохлорида является гепатобилиарной системы.

До начала и в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина) с целью исключения печеночной недостаточности.

У пациентов с повышенным печеночными уровнями (билирубина и АСТ) наблюдается уменьшение клиренса препарата с дальнейшим ростом общей токсичности эпирубицина гидрохлорида. Для таких пациентов рекомендуют уменьшение дозы. Пациентам с нарушением функции печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек. Следует регулярно контролировать уровень креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Пациентам с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (> 5 мг/дл) необходима коррекция дозы.

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита / тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация. Экстравазация Фарморубицина гидрохлорида в процессе введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков экстравазации в ходе введения эпирубицина гидрохлорида следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном (см. Соответствующие инструкции к применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного состояния в течение 24 часов с применением гиалуроновой кислоты и диметилсульфоксида (ДМСО). По состоянию пациента следует вести особо тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом о возможной резекции пораженного участка.

Др. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, при применении эпирубицина гидрохлорида были зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную).

Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может повлечь гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения следует контролировать уровень в крови мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина. Восполнения потери жидкости, подщелачивание мочи и назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета / повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, принимающим эпирубицин. Убиты или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Влияние на репродуктивную систему. Эпирубицин может оказать генотоксическое действие. Мужчинам и женщинам, которые принимают эпирубицин, следует пользоваться соответствующими методами контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Пациентам, которые хотят иметь детей, после завершения терапии рекомендуется получить генетическую консультацию (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дополнительные предупреждения и предостережения относительно других путей введения.

Внутрипузырное введения. Введение Фарморубицина гидрохлорида может вызвать появление симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует обратить на проблемы катетеризации (например, обструкция уретры при массивных интравезикальних опухолях).

Интраартериальне введения. Интраартериальне введение эпирубицина гидрохлорида (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (кроме общетоксических проявлений, качественно подобных тем, что возникают после внутривенного применения эпирубицина гидрохлорида) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв (вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Этот путь введения может привести к большим некрозов перфузированных тканей.

Добавки. Это лекарственное средство содержит 0,154 ммоль (3,54 мг) натрия / мл. Этот факт следует учитывать при пребывания пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.

Эпирубицин может вызвать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 суток после введения.

Срок годности раствора для инфузий после разведения.

Химическая и физическая стабильность готового раствора Фарморубицин «Эбеве», разбавленного соответствующим средой для инфузий (5% раствором глюкозы, 0,9% раствором хлорида натрия) до получения концентраций 0,1 мг/мл и 1 мг/мл, была доказана в течение 28 дней при хранении в холодильнике.

В случае хранения при комнатной температуре эти растворы остаются устойчивыми в течение 4 дней в местах, защищенных и незащищенных от света.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу же, срок и условия его хранения следить ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Для внутрипузырного введения рекомендуется использовать растворы в дозе 30-80 мг эпирубицина гидрохлорида на 50 мл физиологического раствора.

Риск микробной контаминации существует на всех этапах изготовления.

Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует исключить возможность беременности, а в течение самого лечения женщины должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание предполагать, что при применении беременным эпирубицин может вызывать повреждения плода, поэтому его нельзя применять в период беременности.

Если эпирубицин применять в период беременности или пациентка беременеет при применении этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований при участии беременных женщин. Эпирубицин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормления грудью. Или экстрагируется эпирубицин в грудное молоко, остается неизвестным. В связи с тем, что многие препараты, в том числе и антрациклины, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных эффектов, вызванных эпирубицином, у младенцев, которых кормят грудью, женщинам следует прекратить кормление грудью до начала применения препарата.

Фертильность. Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, которые получают лечение эпирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом по сохранению спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией.

Эпирубицин может повлечь аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили.

Эпирубицин может вызывать острые приступы тошноты и рвоты, головокружения, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Эпирубицин предназначен только для или внутрипузырного введения.

Введение.

Рекомендуется вводить Фарморубицин «Эбеве» через катетер инфузионной системой свободным вливанием солевого раствора внутривенно, убедившись, что игла правильно введена в вену. При вливании следует соблюдать осторожность во избежание появления синяков (см. Раздел «Особенности применения»). В случае появления синяков следует немедленно прекратить инфузию.

Схема применения при стандартном дозировке.

При монотерапии Фарморубицина гидрохлорид рекомендуемая доза для взрослых составляет 60-90 мг / м ² поверхности тела. Фарморубицина гидрохлорид следует вводить в течение 3-5 минут. Введение препарата следует повторить с интервалом 21 день в соответствии с состоянием крови / костного мозга.

При развитии токсических эффектов, в частности тяжелой нейтропении / нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут храниться до 21-го дня), введение препарата откладывать или снижать дальнейшие дозы.

Схема применения при назначении высоких доз.

При лечении в высоких дозах Фарморубицина гидрохлорид можно вводить путем внутривенных болезненных инъекций продолжительностью 3-5 минут путем внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Рак легких.

При монотерапии в высоких дозах Фарморубицина гидрохлорид для лечения карциномы легких следует вводить в соответствии с нижеприведенных схем:

· Мелкоклеточный рак легких (у пациентов, ранее не получавших лечения) 120 мг / ^м2 в 1-й день каждые 3 недели.

· Немелкоклеточным раком легких (эпидермоидная, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечения 135 мг / м в 1-й день или 45 мг / м в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг / м (при монотерапии эпирубицином «Эбеве») и до 120 мг / м (при комбинированной терапии), что вводили каждые 3-4 недели, были эффективными и хорошо переносились пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях с поражением региональных лимфатических узлов рекомендуемые дозы эпирубицина гидрохлорида варьируют от 100 мг / м ² (однократно в 1-й день курса) до 120 мг / м ² (в разделенных дозах в 1-й и 8-й дни курса) в сочетании с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторять с периодичностью в 3-4 недели.

Препарат следует вводить путем болюсной инъекции в течение 5-10 минут или инфузии в течение не более 30 минут.

Рекомендуемое применение низких доз (60-75 мг / м или 105-120 мг / м в схемах дозирования для высоких доз) пациентам с пониженным резервом костного мозга вследствие предыдущего лечения с применением химиотерапии и / или лучевой терапии, пациентам пожилого возраста или с опухолевой инфильтрацией костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить для приема в течение 2-3 дней подряд.

В таблице ниже приведены общие рекомендации по доз при монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей:

Комбинированная терапия.

Если Фарморубицин «Эбеве» применять в комбинации с другими цитостатиками, дозу следует соответственно снижать. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше.

Нарушение функции печени.

Фарморубицина гидрохлорид выводится преимущественно гепатобилиарной системы. Дозы для пациентов с нарушениями функции печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови следующим образом:

Нарушение функции почек.

Поскольку почечная экскреция Фарморубицина гидрохлорида незначительная, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функции почек не требуется. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл.

Внутрипузырное введения.

Фарморубицина гидрохлорид может быть введен внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ. Эпирубицин не следует применять внутрипузырно для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря в таких случаях эффективнее системная химиотерапия или хирургическое вмешательство (см. раздел «Противопоказания»). Фарморубицина гидрохлорид также успешно применяют для внутрипузырного профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуют следующую схему, используя таблицу разведения 8 введений в неделю в дозе 50 мг / 50 мл (разведение физиологическим раствором или дистиллированной стерильной водой).

Если наблюдается местная токсичность: рекомендуют уменьшение дозы до 30 мг / 50 мл.

Карцинома in situ: до 80 мг / 50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости пациента).

Для профилактики: 4 введения в неделю в дозе 50 мг / 50 мл с последующими 11 инстилляциями такой же дозы в месяц.

Эпирубицин «Эбеве» неэффективен при пероральном приеме и его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение.

Введение должно продолжаться в течение 5-10 минут через систему для внутривенных инфузий. При этом следует убедиться, что игла правильно введена в вену, причем флакон с 0,9% раствором натрия хлорида должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9% раствором натрия хлорида в конце введения препарата. Утечка эпирубицином «Эбеве» из вены во время введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутрипузырное применения.

Раствор эпирубицином «Эбеве», вводимого через катетер, следует оставлять в мочевом пузыре в течение 1:00, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы избежать несвоевременного разведения мочой, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость с 12:00 до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать с боку на бок для обеспечения более равномерного воздействия раствора препарата на стенки мочевого пузыря.

Приготовление раствора.

Эпирубицин «Эбеве» следует разводить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Препарат следует использовать в течение 24 часов после первого прокалывания пробки флакона. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

При хранении раствора для инъекций в холодильнике препарат может желатинизироваться. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа в условиях комнатной температуры (15-25 °C) и покачивания флакона с раствором.

Разведение растворов, используемых для инстилляции в мочевой пузырь.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата у детей не исследовали.

Острая передозировка эпирубицина может вызвать тяжелую миелосупрессии (в основном лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны пищеварительного тракта (в основном мукозит) и сердечные осложнения (острый дегенерацию миокарда в течение 24 часов). Латентная сердечная недостаточность наблюдалась при применении антрациклинов от нескольких месяцев (до 6 месяцев) до нескольких лет после завершения лечения (см. Раздел «Особенности применения»). Пациентов следует тщательно обследовать. Если появляются симптомы сердечной недостаточности, пациентов следует лечить традиционными способами.

Лечение. Лечение симптоматическое; в случае развития тяжелой миелосупрессии следует провести общие поддерживающие меры, а именно: переливание крови, применение антибиотиков и изолирования больного в стерильной комнате.

Эпирубицин нельзя удалить с помощью диализа.

Частота следующих побочных реакций Фарморубицина классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до ≥ 1/1000 до ≥ 1/10000 до

Ожидается, что в более чем 10% пациентов, проходящих лечение, возникнут побочные реакции. Наиболее частыми побочными эффектами являются миелосупрессия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, алопеция, инфекция.

Инфекции и инвазии. Часто: инфекция. Неизвестно: септический шок (может быть следствием миелосупрессии), сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы). Редкие: острый лимфолейкоз, острая миелопоетична лейкемия, вторичный острый миелоидный лейкоз с или без прелейкемической фазы у пациентов, принимавших эпирубицин в сочетании с антинеопластическими действующими веществами, которые вызывают повреждения ДНК. Такой лейкоз имеет короткий латентный период (1-3 года).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения). При терапии высокими дозами развивается оборотная тяжелая нейтропения (3 в течение

Со стороны иммунной системы. Редкие: анафилаксия (анафилактические / анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая сыпь, зуд, лихорадку, озноб).

Со стороны обмена веществ и питания. Часто: анорексия, обезвоживание. Редкие: гиперурикемия.

Со стороны нервной системы. Редкие головокружение.

Со стороны органов зрения. Неизвестно: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редкие: застойная сердечная недостаточность (одышка, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), кардиотоксичность (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), желудочковая тахикардия, брадикардия, блокада, блокада ножек пучка Гиса, артериальная гипотензия.

Со стороны сосудистой системы. Часто: внезапные приливы. Нечасто: флебит, тромбофлебит. Неизвестно: шок, тромбоэмболические события, в частности эмболия легочной артерии (в отдельных случаях - с летальным исходом).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: мукозит (обычно развивается через 5-10 дней после начала лечения), эзофагит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, стоматит, тошнота, рвота, диарея (которая может вызвать дегидратацию), боль в области живота, язвенный стоматит, боль во рту, жжение слизистой оболочки и пигментация щек. Неизвестно: эрозии, образования язв, боль или чувство жара, кровотечение изо рта, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень часто: алопеция (встречается у 60-90% пациентов, у мужчин сопровождается прекращением роста волос на лице). Алопеция дозозависимая и в большинстве случаев обратима. Редкие: крапивница, локальные эритематозные реакции вдоль вены, которая использовалась для инъекции. Неизвестно: локальная токсичность, сыпь, зуд, эритема, приливы, изменения в коже и ногтях (гиперпигментация), чувствительность к свету, повышенная чувствительность облученной кожи (ретроспективная реакция на облучение).

Со стороны почек и мочевых путей. Очень часто: окрашивание мочи в красный цвет на 1-2 суток после введения препарата.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редкие: аменорея, азооспермия.

Общие нарушения и состояние места введения. Часто: эритема в месте инфузии. Редкие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, гиперпирексия. Неизвестно: флебосклероз, местный боль, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозные введения.

Лабораторные показатели. Редкие: изменения уровня трансаминаз. Неизвестно: бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и процедурные осложнения. Часто: цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного применения.

После внутрипузырного введения.

Поскольку небольшое количество активного вещества абсорбируется после внутрипузырного инстилляции, тяжелые системные реакции на лекарственные средства, а также аллергические реакции наблюдаются очень редко.

Часто сообщалось местные реакции - ощущение жжения и учащение мочеиспускания (поллакиурия). Сообщалось об отдельных случаях бактериального или химического цистита (см. Раздел «Особенности применения»). Обычно эти побочные реакции являются обратимыми.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от +2 до + 8 °C.

Эпирубицин «Эбеве» не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости. При применении эпирубицина гидрохлорида в комбинации с другими цитостатиками не следует смешивать их в одном шприце. Кроме этого, эпирубицин не следует разводить щелочными растворами (вызывает гидролиз).

По 5 мл (10 мг) или 25 мл (50 мг) или 50 мл (100 мг), или 100 мл (200 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. НФГ. КГ.

Адрес

Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия.