Гемцимеда

Состав

действующее вещество: гемцитабин;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабина (в форме гемцитабина гидрохлорида);

Вспомогательные вещества: соляная кислота, вода для инъекций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (по 5 мл (200 мг) или по 25 мл (1000 мг) во флаконе, по 1 флакону в коробке).

Основные физико-химические свойства

Прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Фармакодинамика

Гемцитабин обеспечивает достоверный цитотоксический влияние на различные клеточные культуры опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла. Препарат в первую очередь, уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза), и в определенных условиях блокирует переход с G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабина in vitro зависит от его концентрации и продолжительности воздействия.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики гемцитабина определялись по данным 353 пациентов, включенных в 7 исследований, а именно 121 женщины и 232 мужчин в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% из этих пациентов получали терапию в связи с немелкоклеточным раком легких и 35% - в связи с раком поджелудочной железы. При введении гемцитабина дозами от 500 до 2592 мг/м² поверхности тела путем внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа были определены следующие фармакокинетические характеристики.

Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении в дозе 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение примерно 30 минут после окончания инфузии и более 0,4 мкг/мл еще в течение часа.

Распределение.

Связывание гемцитабина с белками плазмы крови незначительно.

Продолжительность периода полувыведения колеблется от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования полное полувыведения гемцитабина происходит в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболическое преобразование.

Гемцитабин подвергается быстрому метаболическом превращению с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболического преобразования гемцитабина образуется гемцитабина моно-, ди- и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были обнаружены в плазме крови или моче. Главный метаболит гемцитабина, 2"-дезокси-2 ", 2"-дифторуридин (dFdU), не является активным и обнаруживается в плазме крови и мочи.

Вывод.

Показатели системного вывода гемцитабина колеблются от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальное колебания показателей составляет 52,2%). Показатели выведения препарата из организма женщин приблизительно на 25% ниже, чем из организма мужчин. Показатель вывода гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя вывода остается быстрым. При введении гемцитабина рекомендованная доза 1000 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий снижены показатели выведения препарата как у женщин, так и мужчин не является основанием для снижения дозы гемцитабина.

Вывод с мочой менее 10% введенного препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Показатели почечного клиренса колеблются от 2 до 7 л/ч/м².

В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92 до 98% введенной дозы, 99% - с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% введенной дозы выводится с калом.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в сочетании с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин в сочетании с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельной, локально рецидивирующий или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в сочетании с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в сочетании с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномы яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлял не менее 6 месяцев, после предшествующей терапии первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическим аденокарциномами поджелудочной железы.

• Гиперчувствительность к гемцитабина или другим компонентам препарата.
• Период беременности и кормления грудью.
• Детский возраст.

Терапию с применением гемцитабина назначает исключительно врач-онколог, который имеет достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемый режим дозирования

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцимеды - 1000 мг/м², вводить в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимеда в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м² в 1-й день цикла путем инфузии, далее вводить гемцитабин в дозе 1250 мг/м². Гемцимеду вводить в 1-й и на 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцимеды 1000 мг/м², которую следует вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии в первый, на восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованная доза 70 мг/м² в первый день после применения гемцитабина или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимеду в комбинации с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м ) вводить в первый день в течение 3-часовой инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м² ) в течение 30-минутной инфузии в первый и на восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов менее 1,500 (х10 /л).

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м², которую вводят путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего необходим недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² поверхности тела, которую вводят путем инфузии в течение 30 мин в первый и на восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводят рекомендованная доза 75-100 мг/м² 1 раз в 3 недели цикла.

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимеду в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного вливания в первый и на восьмой дни 21-дневного цикла карбоплатин в дозе обеспечивает AUC 4 мг/мл * мин, в первый день цикла после применения гемцитабина. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза Гемцимеды составляет 1000 мг/м², которую вводят путем инфузии в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего требуется недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инъекций в течение 3 недель подряд с перерывом каждого четвертого недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозu, методы прекращения лечения.

Модификация дозы, связанная с негематологических токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

В общем при обнаружении негематологической токсичности значительной степени (степень ИИИ или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцимеды следует уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичности не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Способ применения

Гемцитабин хорошо переносится пациентами во время инфузии, следовательно, для его введения не требуется госпитализация. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прервать и завершить введение препарата в другой сосуд. После введения препарата пациенты нуждаются в тщательном мониторинге.

Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендуется выбирать крупные сосуды для предотвращения повреждения сосудов и экстравазации.

Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный мешок или бутылку, соблюдая требования стерильности. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Раствор тщательно перемешивать, аккуратно покачивая мешок или бутылку.

Специфический антидот гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабина каждые 2 недели в дозах до 5700 мг/м² поверхности тела путем 30-минутных инфузий уровень токсичности лечения оставался клинически допустимым. При подозрении на передозировку гемцитабина необходимо контролировать количество форменных элементов крови и при необходимости назначать поддерживающую терапию.

Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением гемцитабином, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (примерно у 60% пациентов) протеинурия и гематурия (примерно у 50% пациентов) удушье (в 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких) аллергические кожные реакции (примерно у 25% пациентов, с зудом - у 10% пациентов).

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10000 - <1/1000), единичные (<1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень распространены: лейкопения (нейтропения III степени в 19,3% больных, IV степени - у 6% больных). Обычно угнетения функции костного мозга имеет степень легкой и средней и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия.

Распространены: фебрильная нейтропения.

Одиночные: тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Единичные: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма

Распространены анорексия.

Со стороны нервной системы

Распространены: головная боль, бессонница, сонливость.

Редко: нарушение мозгового кровообращения.

Редко: синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: аритмии (преимущественно суправентрикулярные аритмии), сердечная недостаточность.

Редко: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы

Редко: артериальная гипотензия, отеки, клинические признаки периферических васкулитов и гангрены.

Редкие: синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень распространены: удушье (в большинстве случаев легкая, быстро проходит без лечения).

Распространены: кашель, ринит.

Редко: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно преходящий и легкой степени, однако в отдельных случаях может быть необходима парентеральная терапия).

Редкие: отек легких, острый респираторный дистресс-синдром у взрослых

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень распространены: тошнота, рвота.

Распространены диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор.

Редкие: ишемический колит.

Со стороны пищеварительной системы

Очень распространены: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы.

Распространены: повышение уровня билирубина.

Редко: серьезные явления гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность и летальные исходы.

Редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень распространены аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция.

Распространены: кожный зуд, усиленное потоотделение.

Редко: кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи.

Одиночные токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей

Распространены: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень распространены: гематурия, протеинурия легкой степени.

Редко: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков какого-либо доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина, креатинина сыворотки крови, мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии, и может появиться потребность в диализе.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень распространены: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение, нарушение сна) отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения).

Распространены: повышение температуры тела, астения, озноб.

Редко: реакции в месте введения (преимущественно легкой степени).

Травмы, отравления и осложнения процедур

Редко: возвращение токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря

Побочные реакции III-IV степени тяжести, в том числе анемия, тромбоцитопения, тошнота и рвота, возникают чаще при применении комбинации гемцитабина и цисплатина, чем при лечении с МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).

Применение в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабина с карбоплатином чаще отмечают побочные реакции III-IV степени тяжести, такие как анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также единичные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов из группы комбинированной терапии по сравнению с пациентами из группы монотерапии (карбоплатин).

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременным следует избегать применения препарата через потенциальную угрозу для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например развитие врожденных дефектов или иное воздействие на развитие эмбриона или плода, течение гестации или пери и постнатальное развитие.

Адекватные данные о применении гемцитабина беременным женщинам отсутствуют. Пациенткам следует советовать использовать надежные средства контрацепции в период применения гемцитабина и немедленно информировать врача в случаях беременности.

Применение в период кормления грудью

Неизвестно, выводится гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развития нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения гемцитабином кормления грудью необходимо прекратить.

Дети

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информацию о безопасности и эффективности лечения этой группы пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако есть сообщения о том, что гемцитабин вызывает сонливость, от легкой до средней, особенно в сочетании с алкоголем. Пациентов следует предупреждать о необходимости воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами, пока не будет определено, вызывает препарат в них сонливость.

Специфические исследования взаимодействия гемцитабина не проводились.

Сопутствующая лучевая терапия (интервал между введением гемцитабина и лучевой терапией менее 7 дней). Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в частности от дозы гемцитабина и частоты его введения, дозы облучения, режима лучевой терапии, вида облучаемой ткани и ее объема. В доклинических и клинических исследованиях было показано, что гемцитабин проявляет радиосенсибилизуючу активность. В одном исследовании, где больные НМКРЛ получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² поверхности тела в течение 6 недель подряд в сочетании с терапевтическим облучением участка грудной клетки, была отмечена существенная токсичность лечения, проявляется в виде тяжелых мукозитов (особенно эзофагит) и пневмонитов, которые потенциально угрожали жизни, преимущественно у пациентов, получавших большую дозу облучения (медиана объема облученной ткани 4795 см³ ). В дальнейших исследованиях было показано, что комбинирование низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Оптимальный режим безопасного комбинирования гемцитабина и лучевой терапии еще не определен для всех типов опухолей.

Последовательная лучевая терапия (интервал между введением гемцитабина и лучевой терапией более 7 дней). Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала или после завершения лучевой терапии не сопровождается повышением токсичности лечения, за исключением возврата симптомов радиационного поражения кожи. Лечение гемцитабином можно начинать после исчезновения острых эффектов лучевой терапии, но не ранее чем через 7 дней после ее окончания.

Как при одновременном, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно радиационное повреждение облученных тканей (в частности развитие эзофагита, колита и пневмонита).

Другие виды взаимодействия. Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином из-за риска развития системного, потенциально летального заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2° до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 18 месяцев.