Гемцимеда

Склад

діюча речовина: гемцитабін;

1 мл концентрату для приготування розчину для інфузій містить 40 мг гемцитабіну (у формі гемцитабина гідрохлориду);

Допоміжні речовини: соляна кислота, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій (по 5 мл (200 мг) або по 25 мл (1000 мг) у флаконі, по 1 флакону в коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Прозорий розчин від безбарвного до злегка жовтуватого кольору.

Фармакодинаміка

Гемцитабін забезпечує достовірний цитотоксический вплив на різні клітинні культури пухлин миші та людини. Дія гемцитабина залежить від фази клітинного циклу. Препарат в першу чергу, знищує клітини, в яких відбувається синтез ДНК (S-фаза), і в певних умовах блокує перехід з G1-фази в S-фазу клітинного циклу. Цитотоксичний ефект гемцитабіну in vitro залежить від його концентрації і тривалості впливу.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні характеристики гемцитабина визначалися за даними 353 пацієнтів, включених в 7 досліджень, а саме 121 жінки та 232 чоловіків у віці від 29 до 79 років. Приблизно 45% з цих пацієнтів отримували терапію в зв'язку з недрібноклітинний рак легенів і 35% - у зв'язку з раком підшлункової залози. При введенні гемцитабіну дозами від 500 до 2592 мг / м ² поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 години були визначені наступні фармакокінетичні характеристики.

Максимальна концентрація гемцитабіну в плазмі крові (досягалася протягом 5 хвилин після закінчення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введенні в дозі 1000 мг / м ² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних інфузій концентрація вихідної сполуки в плазмі крові перевищувала 5 мкг/мл протягом приблизно 30 хвилин після закінчення інфузії і більше 0,4 мкг/мл ще протягом години.

Розподіл.

Зв'язування гемцитабина з білками плазми крові незначне.

Тривалість періоду напіввиведення коливається від 42 до 94 хвилин в залежності від віку та статі пацієнта. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне напіввиведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин після початку інфузії. При введенні 1 раз в тиждень гемцитабін не накопичується в організмі.

Метаболічний перетворення.

Гемцитабін піддається швидкому метаболічному перетворенню за участю цитидиндезамінази в печінці, нирках, крові та інших тканинах. Внаслідок внутрішньоклітинного метаболічного перетворення гемцитабина утворюється гемцитабина моно-, ди-і трифосфат (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти гемцитабіну не були виявлені в плазмі крові або сечі. Головний метаболіт гемцитабіну, 2 "-дезоксі-2", 2 "-діфторурідін (dFdU), не є активним і виявляється в плазмі крові та сечі.

Висновок.

Показники системного виведення гемцитабіну коливаються від 29,2 до 92,2 л / год / м ² в залежності від статі та віку пацієнта (індивідуальне коливання показників становить 52,2%). Показники виведення препарату з організму жінок приблизно на 25% нижче, ніж з організму чоловіків. Показник виведення гемцитабіну знижується з віком як у жінок, так і у чоловіків, хоча виведення залишається швидким. При введенні гемцитабіну рекомендована доза 1000 мг / м ² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних інфузій знижені показники виведення препарату як у жінок, так і чоловіків не є підставою для зниження дози гемцитабіну.

Висновок з сечею менше 10% введеного препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Показники ниркового кліренсу коливаються від 2 до 7 л / год / м ^2.

Протягом тижня після введення гемцитабіну з організму виводиться від 92 до 98% введеної дози, 99% - з сечею, переважно в формі dFdU, і 1% введеної дози виводиться з калом.

Рак жовчних проток. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних проток.

Рак сечового міхура. Гемцитабін в поєднанні з цисплатином показаний для лікування хворих локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцитабін в поєднанні з паклітакселом показаний для лікування хворих неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад'ювантної / неоад'ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін в поєднанні з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинний рак легенів. Гемцитабін в якості монотерапії показаний для лікування пацієнтів похилого віку і пацієнтів з другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін в поєднанні з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичної епітеліальної карциноми яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії першої лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичним аденокарциномами підшлункової залози.

• Гіперчутливість до гемцитабіну або інших компонентів препарату.
• Період вагітності та годування груддю.
• Дитячий вік.

Терапію із застосуванням гемцитабіну призначає виключно лікар-онколог, який має достатню кваліфікацію для проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рекомендований режим дозування

Рак жовчних проток.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемцімеди - 1000 мг / м ^2, вводити протягом 30 хв. Інфузію проводити 1 раз в тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерву. Цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може залежати від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцімеда в комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг / м ² в 1-й день циклу шляхом інфузії, далі вводити гемцитабін у дозі 1250 мг / м ^2. Гемцімеду вводити в 1-й і на 8-й день кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може залежати від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза Гемцімеди 1000 мг / м ^2, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії в перший, на восьмий і п'ятнадцятий дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендована доза 70 мг / м ² в перший день після застосування гемцитабіну або на другий день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може залежати від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцімеду в комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити в такому режимі: паклітаксел (175 мг / м ) Вводити в перший день протягом 3-годинної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг / м ²⁾ протягом 30-хвилинної інфузії в перший і на восьмий дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну і паклітакселу у пацієнтів повинно бути абсолютна кількість гранулоцитів менше 1,500 (х10 / Л).

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Пацієнти похилого віку. Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг / м ^2, яку вводять шляхом 30-хвилинної інфузії 1 раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого необхідний тижневу перерву. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може залежати від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг / м ² поверхні тіла, яку вводять шляхом інфузії протягом 30 хв в перший і на восьмий дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводять рекомендована доза 75-100 мг / м ² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцімеду в комбінації з карбоплатином рекомендується вводити в дозах: гемцитабін 1000 мг / м шляхом 30-хвилинного вливання в перший і на восьмий дні 21-денного циклу карбоплатин в дозі забезпечує AUC 4 мг/мл * хв, в перший день циклу після застосування гемцитабіну. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Гемцімеди становить 1000 мг / м ^2, яку вводять шляхом інфузії протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого потрібно тижневу перерву. Наступні цикли складаються з щотижневих ін'єкцій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може залежати від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дозu, методи припинення лікування.

Модифікація дози, пов'язана з негематологічних токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити періодичне об'єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може залежати від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значній мірі (ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювоти, дозу Гемцімеди слід зменшити або відкласти введення дози в залежності від стану пацієнта. Поки токсичності не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Спосіб застосування

Гемцитабін добре переноситься пацієнтами під час інфузії, отже, для його введення не потрібно госпіталізація. У разі екстравазації інфузію слід негайно перервати та завершити введення препарату в іншу посудину. Після введення препарату пацієнти потребують ретельного моніторингу.

Препарат слід розводити перед застосуванням. Для введення препарату рекомендується вибирати великі судини для запобігання пошкодження судин і екстравазації.

Необхідна кількість розчину слід помістити в інфузійний мішок або пляшку, дотримуючись вимог стерильності. Препарат застосовувати в отриманої концентрації або після подальшого розведення 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози. Розчин ретельно перемішувати, акуратно похитуючи мішок або пляшку.

Специфічний антидот гемцитабіну невідомий. При введенні гемцитабіну кожні 2 тижні в дозах до 5700 мг / м ² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних інфузій рівень токсичності лікування залишався клінічно допустимим. При підозрі на передозування гемцитабіну необхідно контролювати кількість формених елементів крові та при необхідності призначати підтримуючу терапію.

Найбільш поширеними побічними ефектами, пов'язаними з лікуванням гемцитабином, є нудота і блювота, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ / АЛТ) і лужної фосфатази (приблизно у 60% пацієнтів) протеїнурія і гематурія (приблизно у 50% пацієнтів) задуха (в 10-40 % пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів) алергічні шкірні реакції (приблизно у 25% пацієнтів, зі сверблячкою - у 10% пацієнтів).

Частота і тяжкість побічних ефектів залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії і інтервалів між прийомами. Дозолімітуючим небажаними реакціями є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), рідко (≥ 1/10000 - <1/1000), поодинокі (<1/10000).

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже поширені: лейкопенія (нейтропенія III ступеня в 19,3% хворих, IV ступеня - у 6% хворих). Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку має ступінь легкого та середнього і переважно впливає на кількість гранулоцитів. Тромбоцитопенія, анемія.

Поширені: фебрильна нейтропенія.

Поодинокі: тромбоцитоз.

З боку імунної системи

Поодинокі: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму

Поширені анорексія.

З боку нервової системи

Поширені: головний біль, безсоння, сонливість.

Рідко: порушення мозкового кровообігу.

Рідко: синдром зворотної задньої енцефалопатії.

З боку серцево-судинної системи

Рідко: аритмії (переважно суправентрикулярні аритмії), серцева недостатність.

Рідко: інфаркт міокарда.

З боку судинної системи

Рідко: артеріальна гіпотензія, набряки, клінічні ознаки периферичних васкулітів та гангрени.

Рідкісні: синдром підвищеної проникності капілярів.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже поширені: задуха (в більшості випадків легка, швидко проходить без лікування).

Поширені: кашель, риніт.

Рідко: інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай тимчасовий і легкого ступеня, проте в окремих випадках може бути необхідна парентеральная терапія).

Рідкісні: набряк легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром у дорослих

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже поширені: нудота, блювота.

Поширені діарея, стоматит і виразки ротової порожнини, запор.

Рідкісні: ішемічний коліт.

З боку травної системи

Дуже поширені: підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) і лужної фосфатази.

Поширені: підвищення рівня білірубіну.

Рідко: серйозні явища гепатотоксичності, включаючи печінкову недостатність і летальні випадки.

Рідко: підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже поширені алергічні шкірні висипання, часто зі свербежем, алопеція.

Поширені: свербіж шкіри, посилене потовиділення.

Рідко: шкірні реакції, включаючи десквамацію і бульозні висипання, виразки на шкірі, утворення везикул і уражень шкіри, лущення шкіри.

Поодинокі токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи та м'яких тканин

Поширені: біль у спині, біль у м'язах.

З боку нирок та сечовидільної системи

Дуже поширені: гематурія, протеїнурія легкого ступеня.

Рідко: ниркова недостатність, гемолітико-уремічний синдром.

Введення препарату слід припинити при появі перших ознак будь-які докази мікроангіопатичною гемолітичної анемії, наприклад при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну із супутньою тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну, креатиніну сироватки крові, сечовини або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бути оборотною навіть у разі припинення терапії, і може виникнути потреба в діалізі.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Дуже поширені: грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, біль у м'язах, астенія та анорексія; також повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення, порушення сну) набряк / периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (в більшості випадків набряки регресують після припинення лікування).

Поширені: підвищення температури тіла, астенія, озноб.

Рідко: реакції в місці введення (переважно легкого ступеня).

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Рідко: повернення токсичних ефектів, викликаних променевою терапією.

Використання в комбінованої терапії при лікуванні раку сечового міхура

Побічні реакції III-IV ступеня тяжкості, в тому числі анемія, тромбоцитопенія, нудота і блювота, виникають частіше при застосуванні комбінації гемцитабіну і цисплатину, ніж при лікуванні з МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин і цисплатин).

Застосування у комбінованій терапії при лікуванні раку яєчників

При комбінуванні гемцитабина з карбоплатином частіше відзначають побічні реакції III-IV ступеня тяжкості, такі як анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, а також поодинокі випадки кровотеч і фебрильної нейтропенії, ніж при застосуванні тільки карбоплатина. Сенсорна нейропатія також спостерігалася частіше у пацієнтів з групи комбінованої терапії в порівнянні з пацієнтами з групи монотерапії (карбоплатин).

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітним слід уникати застосування препарату через потенційну загрозу для плода, оскільки експериментальні дослідження на тваринах показали його ембріотоксичну дію, наприклад розвиток вроджених дефектів або інший вплив на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації або пери та постнатальний розвиток.

Адекватні дані про застосування гемцитабіну вагітним жінкам відсутні. Пацієнткам слід радити використовувати надійні засоби контрацепції під час застосування гемцитабіну і негайно інформувати лікаря у випадках вагітності.

Застосування в період годування грудьми

Невідомо, чи виводиться гемцитабін в грудне молоко, тому не можна виключити розвитку небажаних ефектів у дітей, яких годують грудьми. Під час лікування гемцитабином годування груддю повинно бути припинене.

Діти

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію про безпеку та ефективність лікування цієї групи пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак є повідомлення про те, що гемцитабін викликає сонливість, від легкого до середнього, особливо в поєднанні з алкоголем. Пацієнтів слід попереджати про необхідність утриматися від керування автотранспортом або роботи з механізмами, поки не буде визначено, викликає препарат в них сонливість.

Специфічні дослідження взаємодії гемцитабіну не проводилися.

Супутня променева терапія (інтервал між введенням гемцитабіну і променевою терапією менше 7 днів). Токсичність такого комбінованого лікування залежить від багатьох факторів, зокрема від дози гемцитабіну і частоти його введення, дози опромінення, режиму променевої терапії, виду опромінюваної тканини та її обсягу. У доклінічних і клінічних дослідженнях було показано, що гемцитабін виявляє радіосенсібілізуючу активність. В одному дослідженні, де хворі НДКРЛ отримували гемцитабін у дозі 1000 мг / м ² поверхні тіла протягом 6 тижнів поспіль в поєднанні з терапевтичним опроміненням ділянки грудної клітки, була відзначена істотна токсичність лікування, проявляється у вигляді важких мукозитів (особливо езофагіт) і пневмонітів, які потенційно загрожували життю, переважно у пацієнтів, які отримували велику дозу опромінення (медіана обсягу опроміненої тканини 4795 см ^3). У подальших дослідженнях було показано, що комбінування низьких доз гемцитабіну і променевої терапії краще переноситься пацієнтами та характеризується передбачуваним профілем токсичності. Оптимальний режим безпечного комбінування гемцитабіну і променевої терапії ще не визначений для всіх типів пухлин.

Послідовна променева терапія (інтервал між введенням гемцитабіну і променевою терапією більше 7 днів). Аналіз наявних даних свідчить про те, що введення гемцитабіну більше ніж за 7 днів до початку або після завершення променевої терапії не супроводжується підвищенням токсичності лікування, за винятком повернення симптомів радіаційного ураження шкіри. Лікування гемцитабином можна починати після зникнення гострих ефектів променевої терапії, але не раніше ніж через 7 днів після її закінчення.

Як при одночасному, так і при послідовному застосуванні гемцитабіну і променевої терапії можливо радіаційне пошкодження опромінених тканин (зокрема розвиток езофагіту, коліту і пневмоніту).

Інші види взаємодії. Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої лихоманки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабином через ризик розвитку системного, потенційно летального захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 ° до 8 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 18 місяців.