РОЗУВАСТАТИН

Состав

Действующее вещество : розувастатин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг розувастатина в виде 10,40 мг или 20,80 мг розувастатина кальция;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кальция карбонат; кросповидон А; стеарат магния; плівкова оболонка: Опадрай ІІ^® Рожевий 85F240097 ( спирт полівініловий, частково гідролізований (Е 1203); титану діоксид (Е 171); макрогол/ПЕГ 4000 (Е 1521); тальк (Е 553b); жовтий захід FCF (E 110); червоний волшебный АС (Е 129); индигокармин (Е 132)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 10 мг – розовая, покрытая пленочной оболочкой, круглая, двояковыпуклая таблетка, диаметром 7,0 ± 0,5 мм, с надписью «10» с одной стороны и гладкая с другой;

Таблетки по 20 мг – розовая, покрытая пленочной оболочкой, круглая, двояковыпуклая таблетка, диаметром 9,0 ± 0,5 мм, с надписью «20» с одной стороны и гладкая с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин – это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющий скорость реакции и превращающий 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и ингибирует печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Таблица 1

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения препарата, 90% максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект достигается через 4 недели и продолжается в дальнейшем.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По объединенным данным исследований фазы III Розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS); 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (

В обширном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали Розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечалось при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП уменьшился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение препарата Розувастатин в дозах 20-40 мг изучали у 42 пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП уменьшился в среднем на 22%.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект препарата Розувастатин на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45-70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,5 мм. 5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интиммедия сонной артерии – ТКИМСА) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогресс максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p -0,0014 мм/год (-0,12%/год (статистически незначимая)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12%/год (p

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов в качестве средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45% (p

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с начальным значением >20 % по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывающей летальные исходы от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда2 (р=0, , в группе розувастатина по сравнению с плацебо Уменьшение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей летальности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с начальным значением ≥5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей летальные случаи от сердечно- сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003) в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей летальности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение изучаемого препарата из-за нежелательных явлений. Участившимися нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% – плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатина, 0,02% – плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% – плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% – плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% – плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% – плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% – плацебо).

Дети

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 − женского пола пациенты в возрасте 10-17 лет (на II-IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались по меньшей мере 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30% пациентов были в возрасте 10-13 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было обнаружено никакого влияния на рост, массу, ИТМ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и длительные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) не приемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого всасываемое и невсасываемое действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7%). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинического значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на фармакокинетику у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Роса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значения AUC и Cmax примерно вдвое выше чем у европейцев; у индийцев медиа значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

В исследовании пациентов с разными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу Розувастатина.

Дети

Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей похожа на экспозицию у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Показания

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IІb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физические массы тела) недостаточно.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, чревато высоким риском первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания

Розувастатин противопоказан:

– пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;

– пациентам с активным заболеванием печени, в том числе стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке крови, втрое превышающими верхнюю границу нормы (ВМН);

– пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренсом креатинина)

– пациентам с миопатией;

– пациентам, одновременно получающим циклоспорин;

– в период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие средства контрацепции.

Препарат в разовой дозе 40 мг противопоказан пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

– умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина)

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

– принадлежность к монголоидной расе;

– сопутствующее применение фибратов.

(см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»)

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая печеночный транспортер захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Розувастатин с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», см. таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения препарата Розувастатин и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдалось у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Розувастатин и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы препарата Розувастатин, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами », таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение препарата Розувастатин и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> или равные 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать их. отдельно. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение Розувастатина в дозе 10 мг и езетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между Розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Розувастатин с антацидными суспензиями, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после препарата Розувастатин. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Розувастатин и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения препарата Розувастатин с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Розувастатин следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение Розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу Розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавира/атазанавира – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Таблица 2

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой разницу % в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение отмечено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение – ↓ .

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах препарата Розувастатин, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Розувастатин или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение Международного нормализованного соотношения (МНС). Прекращение применения Розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение Розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно применяющих Розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинацию широко применяли женщинам в рамках клинических исследований, и она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследование взаимодействия с розувастатином и фузидовой кислотой не проводилось. Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолезе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если необходимо лечение системной фузидовой кислотой, лечение Розувастатином следует прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. См. также. раздел «Особенности применения»

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами Розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших Розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением Розувастатина, в постмаркетинговом периоде была выше при дозе 40 мг.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (5 раз выше ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНМ, применение препарата не следует начинать.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

– нарушение функции почек;

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– возраст > 70 лет;

– ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

– сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни КК значительно повышены (5 раз выше ВМН), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (>5 х ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 х ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно восстановить терапию Розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни УК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщали о случаях иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечали у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Розувастатин в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять одновременно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолезе (в том числе несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно восстановить через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима пролонгированная системная фузидовая кислота, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения Розувастатина и фузидовой кислоты необходимо рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным контролем. Розувастатин не следует применять пациентам с острыми серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые).

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение препарата Розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационном периоде была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Розувастатин.

Изредка сообщали о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатина. Если на фоне лечения Розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно следует прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение препаратом Розувастатин.

Роса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозирования препарата Розувастатин (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин сопутствуя различным ингибиторам протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Розувастатин у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и повышении дозы Розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Розувастатина не скорректирована (см. способ применения и дозы и Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Розувастатин содержит краситель желтый запах FCF (E110), что может вызвать аллергические реакции.

Интерстициальная болезнь легких

При использовании некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль по национальным руководствам.

В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% – в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подсчетам ограничен, и длительные эффекты применения розувастатина (1 год) на половое созревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные» реакции»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Розувастатин противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза играют важную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического воздействия на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у новорожденных, женщинам, требующим лечения препаратом Розувастатин, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных по поводу проникновения препарата в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата Розувастатин на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Однако, учитывая фармакодинамические свойства препарата, маловероятно, что Розувастатин оказывает влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.

Препарат Розувастатин можно принимать в любое время, независимо от приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведенных на препарат с приемом другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел Фармакодинамика). Учитывая, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском. сердечно-сосудистых нарушений (в том числе у больных с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и находящихся под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий препарат применяли в дозе 20 мг/сут (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы с учетом возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина)

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция росла (см. раздел Фармакокинетика). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. «Противопоказания»).

Роса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг; Доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу Розувастатина.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. «Противопоказания»).

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении Розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями риона /или типранавиром, см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию препаратом Розувастатин. Если сопутствующее применение этих лекарственных средств с Розувастатином избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу препарата Розувастатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение препарата детям должен производить только специалист.

Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития ІІ и выше Таннера и девушки, у которых менструации начались минимум год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Препарат обычно следует принимать перорально в дозах от 5 до 20 мг один раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в данной популяции не была исследована.

Препарат в разовой дозе 40 мг не следует применять детям.

Дети до 10 лет

Опыт лечения детей до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, препарат Розувастатин не рекомендуется применять детям до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и, в случае необходимости, принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Нежелательные явления, отмечаемые при применении Розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, применявших Розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

В таблице ниже представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта послерегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК).

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: частые (≥1/100 и

Нежелательные реакции по данным клинических исследований и опыта

Послерегистрационного применения

Таблица 3

¹ Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м ² , повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Воздействие на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, применявших Розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались в небольшом увеличении частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия снижалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата Розувастатин отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота ее мала.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз Розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни УК повышены (5 раз выше ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

Расстройство половой функции.

Частные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолезе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышения активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

Дети

Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению с взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был похож на взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжить контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с национальной системой сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °C.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 6 или по 9 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АНТИБИОТИКИ СА

ANTIBIOTICE SA

Адрес

Ул. Валея Лупулуй 1, г. Яссы 707410, Румыния

1, Valea Lupului Street, 707410, Iasi, Румыния

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины