АТОРВАСТАТИН-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг или 40 мг или 80 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция);

Другие составляющие:

Ядро: микрокристаллическая целлюлоза, карбонат натрия, мальтоза, кроскармелоза натрия, стеарат магния;

Оболочка: гипромелоза (E 464), гидроксипропилцеллюлоза, триэтилцитрат (E 1505), полисорбат 80, титана диоксид (E 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером примерно 9,7 мм × 5,2 мм.

20 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером примерно 12,5 мм × 6,6 мм.

40 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером примерно 15,6 мм × 8,3 мм.

80 мг: белые или почти белые, эллиптические, двояковыпуклые, гладкие таблетки, размером примерно 18,8 мм × 10,3 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX С10А А05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, регулирующего скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат – вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ЗХ), холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (aпo B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает производство ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин уменьшает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть группы людей, редко отвечающих на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и apo B (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом, сниженные уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса – апо A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПОНП и ТГ, а также приводит к неустойчивому повышению уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто проявляются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, играющая главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата в отличие от системной концентрации препарата лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует проводить в зависимости от терапевтического ответа (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема, максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата приблизительно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП сходно независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30% для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приема препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 литр. Более 98% связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).

Метаболизм

Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Во время исследований in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами было эквивалентно ингибированию аторвастатином. Приблизительно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. Взаимодействие с другими лекарственными).

Экскреция

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме крови выше (Cmax – примерно на 40%, AUC – на 30%) у здоровых пациентов пожилого возраста (возраст от 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетические данные по группе пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме мужчин (Cmax – примерно на 20% выше, AUC – на 10% ниже). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение ХС-ЛПНП, следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почки исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда – Пью. У пациентов с болезнью печени класса В по шкале Чайлда – Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Показания

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения инсульта;

- уменьшение риска возникновения необходимости проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Пациентам с сахарным диабетом II типа без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Аторвастатин-Тева показан для:

– уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;

– уменьшение риска возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Аторвастатин-Тева показан для:

– уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риска возникновения необходимости проведения процедур реваскуляризации;

- уменьшение риска необходимости проведения госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

– уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

- Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидиа ).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

- Для уменьшения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девушек (в постменархиальный период) в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:

a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл или

Б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл и:

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

Присутствуют у пациента младенческого возраста.

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Активное заболевание печени или стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии, втрое превышающее норму.

Применение противовирусного лекарственного средства глекапревир/пибрентасвир для лечения гепатита С.

Беременность и период кормления грудью.

Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолола).

Мощные ингибиторы CYP3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 и является субстратом для печеночных транспортеров, транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат протеина множественной медикаментозной резистентности 1 (MDR1) и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию кишечника и билиарный клиренс аторвастатина.

Одновременное применение препарата Аторвастатин-Тева с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков может привести к повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 2 и подробную информацию, приведенную ниже) и повышению риска развития миопатии. Этот риск может также повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, такие как производные фиброевой кислоты и езетимиб (см. раздел «Особенности применения»). Степень взаимодействия и усиление действия зависит от изменчивости воздействия на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными средствами для лечения гепато в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, даравиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 2).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 2). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения более низких максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4 и может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки).

Кларитромицина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Аторвастатин-Тева в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только препарата Аторвастатин-Тева. Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять Аторвастатин-Тева в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаза. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Аторвастатин-Тева с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С тела по сравнению с применением только препарата Аторвастатин-Тева. Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревира, следует избегать одновременного применения препарата Аторвастатин-Тева. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата Аторвастатин-Тева не должна превышать 20 мг, и эти препараты следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения Способ применения и дозы. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревира, доза препарата Аторвастатин-Тева не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов.

Итроконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Аторвастатин-Тева в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза препарата Аторвастатин-Тева превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении Аторвастатин-Тева в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только препарата Аторвастатин-Тева. Следует избегать одновременного применения препарата Аторвастатин-Тева и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов подведены в таблице 1 (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Таблица 1.

Взаимодействия лекарственных средств, связанных с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

*Применять с осторожностью и в самой низкой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать одновременного применения препарата Аторвастатин-Тева с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Монотерапия фибратами в некоторых случаях связана с нарушениями со стороны мышц, в том числе с рабдомиолизом. Риск развития этих событий способен повышаться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Аторвастатин-Тева следует применять с осторожностью одновременно с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать сопутствующего применения, следует применять низкую для достижения терапевтической цели дозу аторвастатина, а для пациентов следует установить надлежащий мониторинг.

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц увеличивается при применении препарата в комбинации с ниацином, следовательно, в таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Аторвастатин-Тева (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампин, препараты зверобоя) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина (индукция цитохрома Р450 3А и ингибирования транспортера захвата OATP1B1 гепатоцитов) рекомендуется одновременное применение препарата Аторвастатин-Тева с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина в крови связано. Однако влияние рифампина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае, если невозможно избежать сопутствующего применения этих лекарственных средств, следует тщательно контролировать их эффективность для пациентов.

Дилтиазема гидрохлорид . Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (приблизительно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, достигаемый при приеме каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков . Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 2). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 2).

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты отмечали явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестен. Получены сообщения о возникновении рабдомиолиза (включая несколько летальных исходов) у пациентов, применявших эту комбинацию. Если терапия фузидовой кислотой во лекарственной форме системного действия крайне необходима, лечение аторвастатином необходимо прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Пациенты нуждаются в пристальном надзоре.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз Аторвастатин-Тева и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение Аторвастатин-Тева с пероральными контрацептивами повышало значение AUC норетистерона и этинилэстрадиола. Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Аторвастатин-Тева.

Варфарин. Аторвастатин-Тева не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином. В клиническом исследовании у пациентов, получавших постоянную терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут с варфарином привело к небольшому уменьшению протромбинового времени примерно на 1,7 с в течение первых 4 дней приема лекарственного средства; это значение вернулось в норму через 15 дней лечения аторвастатином. Хотя сообщалось лишь об очень редких случаях возникновения клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, перед началом терапии аторвастатином у пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты, и довольно часто в начале терапии нужно определить протромбиновое время во избежание значительных изменений протромбинового времени. Документально подтверждено, что после стабилизации протромбиновое время можно контролировать с интервалами, как обычно рекомендуют для пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты. Если доза аторвастатина изменяется или прекращается, эту процедуру следует повторить. Терапия аторвастатином не связана с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Прочие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Таблица 2.

Воздействие одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^Данные , отмеченные как изменение в х раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (т. е. 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в % изменения, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении аторвастатина отдельно (т. е. 0% = без изменения).

^# О клинической значимости см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о повышении AUC (до 2,5 раза) и/или Cmax (до 71%) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).

** Одиночный образец, взятый через 8–16 часов после приема дозы препарата.

^† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

^‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в данном исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем наблюдалось в данном исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой дозе.

Таблица 3.

Воздействие аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

* При одновременном приеме многократных доз аторвастатина и феназона продемонстрировано незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

^# О клинической значимости см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Особенности применения

Скелетные мышцы

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может являться фактором риска развития рабдомиолиза. Состояние таких пациентов требует более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боли в мышцах, миозит или слабость мышц в сочетании с повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВМН). Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: • слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; при проведении биопсии мышц обнаруживают некротическую миопатию без значительного воспаления; При применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностики или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе комвирании вивир, дарунавир + ритонавир, фосампренавира и комбинации фосампренавира + ритонавира, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, рассматривающие возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавира + ритонавира, лопинавира + ритонавира, даранавира + ритонавира, фосампренавира и риски, а также тщательно мониторировать состояние пациентов относительно любых симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы в направлении повышения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию аторвастатином следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, , эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при:

– нарушении функции почек;

– гипофункции щитовидной железы;

– наследственных расстройствах со стороны мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

– перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

– перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении большого количества алкоголя.

Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии и применении у особых популяций пациентов, в том числе у пациентов с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение не следует начинать.

Измерение уровня КФК

Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КФК (превышение ВМН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабостях, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

При появлении этих симптомов при лечении аторвастатином необходимо определить уровень КФК у этого пациента. Если уровень КФК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при применении минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином следует прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК (превышение ВМН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопа. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусными средствами для лечения вирусного гепатита С (боцепревир, телапревер, элбасвир/гразопревир), эритромицином, ниацином и езетимибом также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов.

Не рекомендуется одновременно применять аторвастатин и фузидовую кислоту в лекарственной форме системного действия и в течение 7 дней после прекращения терапии фузидовой кислотой. Пациентам, у которых настоятельная потребность в применении фузидовой кислоты в лекарственной форме системного действия, рекомендуется прекращать терапию статинами на весь период лечения. Сообщалось о рабдомиолезе, в том числе с летальным исходом, у пациентов, одновременно получавших фузидовую кислоту и статины. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при появлении таких симптомов, как мышечная слабость, боль и чувствительность.

Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты.

В отдельных случаях, когда необходимо длительное применение фузидовой кислоты во лекарственной форме системного действия, например для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного приема аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать индивидуально для каждого пациента, и такое лечение требует тщательного медицинского наблюдения.

Нарушение функции печени

Было показано, что терапия статинами, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связана с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и проводить повторное исследование в случае клинической необходимости.

Если возникают какие-либо симптомы повреждения печени, следует определить состояние ее функции. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровней трансаминаз, должны находиться под наблюдением врача вплоть до нормализации показателей. В случае увеличения уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВМН рекомендуется снижение дозы или прекращение приема аторвастатина.

Поступали сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. При серьезном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатина следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение аторвастатином.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим значительные количества алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или устойчивом повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в плазме крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и вообще влияет на систему «половые железы – гипофиз – гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение у пациентов, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку

В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), наблюдалась повышенная частота возникновения геморрагического инсульта при начальном приеме аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо. В частности, был замечен особо повышенный риск у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт на момент их включения в исследование. Для таких пациентов баланс пользы/риска применения аторвастатина 80 мг неопределенный, и перед началом лечения следует тщательно оценить потенциальный риск геморрагического инсульта.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Сахарный диабет

Существуют доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к гипергликемии, требующей лечения.

Однако этот риск не должен быть причиной прекращения лечения статинами, поскольку уменьшение сосудистого риска при применении статинов преобладает такой риск. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела) >30 кг/м ² , повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия) нуждаются как в клиническом, так и в биохимическом мониторинге.

Ограничение применения

Аторвастатин не был исследован при условии, что основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции при лечении (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность

Аторвастатин противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Безопасность применения аторвастатина беременным не установлена. Статины могут причинять вред плоду при применении у беременных женщин. Исследование на животных продемонстрировало наличие эмбриотоксичности. Аторвастатин может применяться у женщин репродуктивного возраста, только если вероятность беременности очень низкая и они были проинформированы о факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения аторвастатином, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку по поводу факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном протекании беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. При лечении аторвастатином у беременной женщины могут уменьшиться фетальные уровни мевалоната, предшественника биосинтеза холестерина. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен оказывать значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии. Поэтому аторвастатин не следует применять беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность или подозревающим беременность. Лечение аторвастатином следует приостановить на период беременности или до тех пор, пока не будет исключена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применение аторвастатина в период беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях вследствие внутриутробного влияния статинов.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины способны вызвать серьезные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, требующим лечения аторвастатином, не следует кормить грудью своих младенцев (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

В исследованиях на животных не было обнаружено влияния аторвастатина на фертильность у самцов или самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Аторвастатин предназначен для перорального применения. Дозу принимают полностью 1 раз в сутки ежедневно, в любое время, независимо от еды.

Перед применением аторвастатина пациент должен начать стандартную диету для снижения холестерина и соблюдать ее в дальнейшем при лечении аторвастатином.

Дозу подбирают индивидуально в соответствии с исходным уровнем ХС-ЛПНП, цели терапии и ответа пациента. Максимальная доза составляет 80 мг 1 раз в день.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в виде однократной дозы в любое время и независимо от приема пищи. Первоначальную и поддерживающую дозу аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровни липидов в течение от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов младенческого возраста (возрастом 10 – 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сут (дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, и для пациентов с ВИЧ, принимающих комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или комбинацию фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой в 20 мг. для обеспечения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. У пациентов, принимающих противовирусное средство для лечения гепатита С элбасвир/гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревира, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения самой низкой необходимой дозы аторвастатина (см. раздел «Особо Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Пациенты с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Аторвастатин следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста

Различия в безопасности и эффективности у пациентов старше 70 лет при применении рекомендованных доз по сравнению с общей популяцией нет.

Дети.

Назначение лекарственного средства детям должен производить только специалист. Существуют данные по безопасности и эффективности препарата для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение препаратом, имели профиль нежелательных реакций в целом похож на пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. Рекомендуемая начальная дозировка в этой группе составляет 10 мг аторвастатина в сутки. В этой группе пациентов не исследовались дозы выше 20 мг. В данном исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание у парней или на длительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девушек-подростков следует проконсультировать о приемлемых методах контрацепции в течение периода лечения препаратом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Исследований применения препарата Аторвастатин-Тева у пациентов младше 10 лет не проводилось.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которую были включены 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Передозировка

Специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически, и при необходимости применять поддерживающие меры. Необходимо провести анализ функции печени и контролировать уровень КФК в плазме крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Наиболее распространенными нежелательными реакциями у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и печеночных ферментов.

К нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время клинических и постмаркетинговых исследований, относятся:

Общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость;

Со стороны пищеварительного тракта: желудочно-кишечный дискомфорт, боль в животе, отрыжка, метеоризм, запор, диарея, панкреатит, тошнота, рвота, диспепсия;

Со стороны печени и желчного пузыря: гепатит, холестаз, печеночная недостаточность;

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, боли в конечностях, спазмы мышц, повышенная утомляемость мышц, боли в шее и спине, миопатия, миозит, рабдомиолиз, боли в суставах, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия), разрыв мышц, волчанообразный синдром, иммуно-опосредованная некротическая миопатия;

Со стороны метаболизма и питания: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение активности КФК.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз плазмы крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или прерывании лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз плазмы крови (превышение верхнего предела нормы более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратимо у всех пациентов.

Повышение уровня КФК в плазме крови более чем в 3 раза от ВМН было выявлено у 2,5% пациентов группы аторвастатина, подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, превышающие ВМН в 10 раз, наблюдались у 0,4% пациентов группы аторвастатина.

Существуют сообщения о следующих нежелательных реакциях при применении некоторых статинов:

– депрессия;

– исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно в случае длительной терапии.

Сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м ² , повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Со стороны нервной системы : головная боль, головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; периферическая нейропатия, кошмарные сновидения, бессонница;

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, боли в горле и гортани, назофарингит;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения; затуманивание зрения;

Со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха;

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия;

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения;

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции; анафилаксия (в том числе анафилактический шок)

Опыт пострегистрационного использования препарата.

В течение послерегистрационного применения аторвастатина были обнаружены нижеупомянутые нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе, и они возникают в популяции неизвестного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. Эти расстройства в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимы после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При использовании некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Дети (возраст 10 – 17 лет)

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят после начала менструаций (n=140, 31 % женского пола; 92 % представителей европеоидной расы, 1,6 % представителей негроидной расы, 1,6 % представителей монголоидной расы и 4,8 % представителей других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 до 20 мг в сутки был в целом подобным профилю плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы», «Дети»).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг или по 20 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 или 6, или 9 блистеров в коробке или по 15 таблеток в блистере, по 2 или 4 или 6 блистеров в коробке.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 40 мг или по 80 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Teва Фарма С. Л. У.

Адрес

Полигоно Индастриал Мальпика c/C №4, 50016, Сарагоса, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины