Аторвастерол таблетки покрытые пленочной оболочкой по 40 мг 3 блистера по 10 шт

Фармакодинамика. аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором гмг-коа-редуктазы, фермента, снижающего скорость и ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метилкоэнзима а в мевалонат (прекурсор стеролов, включая хс). в печени тг и хс встраиваются в состав лпонп и поступают в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. лпнп, образующиеся из лпонп, катаболизируются в основном при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами лпнп. аторвастерол снижает уровень хс и липопротеинов в плазме крови, ингибируя активность гмг-коа-редуктазы и синтез хс в печени. аторвастерол также увеличивает количество печеночных рецепторов лпнп на поверхности клеточной мембраны гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма лпнп.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП, вызывает выраженное и длительное повышение активности ЛПНП-рецепторов, что оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих фракций ЛПНП. Аторвастатин значительно снижает уровень ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, но у пациентов такой группы, как правило, неэффективны другие средства для снижения уровня липидов в крови.

В исследованиях дозозависимости аторвастатин снижал уровень общего ХС (на 30–46%), ХС ЛПНП (на 41–61%), аполипопротеина В (на 34–50%) и ТГ (на 14–33%), но вызывал непостоянное повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А1. Такие результаты получены у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Подтверждено, что снижение уровня общего ХС, ХС ЛПНП и липопротеина В снижает риск развития инфаркта миокарда и количество летальных исходов при таком состоянии. В настоящее время проводятся исследования влияния аторвастатина на течение заболеваний и показатель смертности.

В исследовании MIRACL относительно профилактики ранних рецидивов ишемических состояний проанализировано применение аторвастатина в дозе 80 мг 3086 пациентами (аторвастатин n=1538; плацебо=1548) с острыми заболеваниями коронарных сосудов, включая стенокардию. Лечение начинали через 24–96 ч после госпитализации пациента. Риск повторной госпитализации по причине стенокардии с четкими признаками ишемического заболевания сердца был снижен на 26% (p=0,018).

Фармакокинетика

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает С_max в плазме крови через 1–2 ч. Объем абсорбции увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина после приема в виде таблеток, покрытых оболочкой, составляет 95–99% по сравнению с биодоступностью аторвастатина в форме р-ра. Абсолютная биодоступность составляет около 12%, а системная доступность активного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при первом прохождении через печень.

Несмотря на то что количество и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме одновременно с пищей приблизительно на 25 и 9% соответственно, оценивая по C_max и AUC, уменьшение уровня ХС ЛПНП не зависело от того, принимали аторвастатин одновременно с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (около 30% для C_max и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Аторвастатин на 98% связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется при участии цитохрома Р450 ЗА4 до орто- и парагидроксилированных производных и разных продуктов бета-окисления. Такие вещества дальше метаболизируются путем глюкуронизации. In vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы вследствие действия орто- и парагидроксилированных метаболитов эквивалентно ингибированию аторвастатином. Около 70% ингибирующего влияния на ГМГ-КоА-редуктазу оказывают активные метаболиты.

Выведение. Аторвастатин выводится главным образом с желчью после печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается выраженной экстрапеченочной рециркуляции. Средний Т_½ аторвастатина из плазмы крови у людей составляет около 14 ч. Благодаря активным метаболитам полупериод ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 20–30 ч.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем таковые у молодых пациентов, но влияние на уровни липидов в крови подобны в обеих возрастных группах.

Дети. Нет данных относительно фармакокинетики у детей.

Пол. Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин (C_max в плазме крови приблизительно на 20% выше, а значение AUC приблизительно на 10% ниже) отличаются от показателей у мужчин. Такие отличия не имеют клинического значения, а различие влияния на уровень липидов в крови у мужчин и женщин не значимо.

Нарушение функции почек. При заболеваниях почек не отмечено влияния на концентрации аторвастатина и его метаболитов в плазме крови, а также на эффективность их влияния на уровни липидов в крови.

Нарушение функции печени. Концентрации аторвастатина и его метаболитов в плазме крови значительно повышаются (C_max — приблизительно в 16 раз, AUC — в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по Чайлд-Пью).

Данные доклинических исследований

Аторвастатин неканцерогенный у животных. Максимальные дозы, которые применялись, были в 63 раза выше максимальной дозы для человека (80 мг/сут) при пересчете на мг/кг массы тела и в 8–16 раз выше по значениям AUC_0-24, установленным по общей ингибирующей активности. В 2-летнем исследовании на животных частота развития гепатоцеллюлярной аденомы у самцов и гепатоцеллюлярной карциномы у самок была повышена при введении животным максимальных доз, которые превышали в 250 раз максимальную дозу для человека в пересчете на мг/кг массы тела. У животных влияние было в 6–11 раз выше, что установлено по показателю AUC_0-24. Аторвастатин не оказывал мутагенного действия, не приводил к мальформациям репродуктивных органов в 4 исследованиях in vitro и в одном тесте in vivo. В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов при введении в дозах до 175 мг/кг/сут и самок при введении в дозах до 225 мг/кг/сут, а также не приводил к мальформациям.

Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего хс, хс лпнп, аполипопротеина в, тг, с целью повышения хс лпнп у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная наследственная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип iia и iib по фредриксону), повышенным уровнем тг в плазме крови (тип iv по фредриксону) и у больных с дисбеталипопротеинемией (тип ііі по фредриксону ) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.

Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.

Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но у которых есть несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, например курение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте с целью:

• снижения риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
• снижения риска возникновения инсульта;
• снижения риска возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для:

• снижения риска развития нефатального инфаркта миокарда;
• снижения риска развития фатального и нефатального инсульта;
• снижения риска при проведении процедур реваскуляризации;
• снижения риска госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности;
• снижения риска возникновения стенокардии.

Дети в возрасте 10–17 лет

Аторвастерол назначается дополнительно к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и аполипротеина В у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:

а) уровень ХС ЛПНП остается ≥190 мг/дл;

б) уровень ХС ЛННП остается ≥160 мг/дл и:

в) в семейном анамнезе есть сердечно-сосудистые заболевания в молодом возрасте;

г) у больных детей определяются 2 и более факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

Перед началом терапии аторвастеролом необходимо попробовать контролировать уровень гиперхолестеринемии с помощью соответствующей диеты, назначить физические упражнения и меры, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, и провести лечение других сопутствующих заболеваний. во время лечения аторвастеролом пациентам следует соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету. препарат назначают в дозе 10–80 мг 1 раз в сутки ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. начальная и поддерживающая дозы должны подбираться индивидуально, согласно исходному значению уровня хс лпнп, цели лечения и чувствительности пациента к препарату. через 2–4 нед после начала лечения и/или после титрования дозы аторвастерола необходимо провести контроль уровня липопротеинов и в зависимости от результатов анализа соответственно откорригировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для большинства пациентов эффективна доза 10 мг/сут. Терапевтический эффект достигается на протяжении 2 нед, максимальный терапевтический эффект — на протяжении 4 нед. Эффект поддерживается на протяжении продолжительного лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для большинства пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается при применении 80 мг Аторвастерола 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 15% (18–45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике (пациенты в возрасте 10–17 лет). Рекомендуется назначать Аторвастерол в начальной дозе по 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки (дозы, превышающие 20 мг, не изучались у пациентов этой возрастной группы). Доза определяется индивидуально, в зависимости от цели лечения. Через каждые 4 нед или больше необходимо корригировать дозу препарата.

Применение для лечения пациентов с печеночной недостаточностью. См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Применение для лечения пациентов с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы.

Применение для лечения пациентов пожилого возраста. Различия в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пациентов пожилого возраста и пациентов других возрастных групп нет.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. При необходимости одновременного применения аторвастатина и циклоспорина доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ — действие на скелетные мышцы и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ — ингибиторы перенесения).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата в анамнезе; заболевания печени в активной фазе или продолжительное повышение уровня трансаминаз (в 3 раза выше средней верхней границы нормы) в плазме крови неизвестной этиологии; миопатия; период беременности и кормления грудью; женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции; дети в возрасте до 10 лет.

Ожидается, что побочными явлениями, которые отмечают чаще всего, являются симптомы со стороны жкт, в том числе запор, метеоризм, диспепсия, боль в животе. они, как правило, исчезают при продолжении лечения. из-за возникновения побочных явлений, при применении аторвастатина, участие в клинических испытаниях прекратили менее 2% пациентов.

Следующий перечень побочных реакций составлен на основе данных, полученных в клинических исследованиях и на протяжении постмаркетингового периода.

Классификация частоты возникновения побочных реакций: часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000, 1/1000); очень редко (1/10 000).

Со стороны ЖКТ: часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто: анорексия, рвота.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность; очень редко: анафилаксия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто: алопеция, гипергликемия или гипогликемия, панкреатит.

Со стороны психики: часто: бессонница; нечасто: амнезия.

Со стороны нервной системы: часто: головная боль, головокружение, парестезии, гипестезия; нечасто: периферическая нейропатия.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко: гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто: звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто: высыпания, зуд; нечасто: крапивница; очень редко: ангионевротический отек, буллезные высыпания (в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны костно-мышечной системы: часто: миалгия, артралгия; нечасто: миопатия; редко: миозит, рабдомиолиз, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто: импотенция.

Общие нарушения: часто: слабость, боль в грудной клетке, боль в спине, периферические отеки; нечасто: недомогание, нарушение метаболизма и питания, астения.

Дети в возрасте 10–17 лет

У пациентов отмечали побочные реакции, подобные реакциям у пациентов, получавших плацебо. Наиболее общими побочными эффектами, которые отмечали в обеих группах, не принимая во внимание причинную связь, были инфекции.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о таких побочных реакциях:

• со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения;
• со стороны иммунной системы: аллергические реакции (в том числе анафилаксия);
• со стороны метаболизма: увеличение массы тела;
• со стороны нервной системы: гипестезия, амнезия, головокружение;
• со стороны органа слуха: звон в ушах;
• со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенcа — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезные высыпания, крапивница;
• со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз, артралгия, боль в спине;
• общие нарушения: боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость.

Исследования.Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровней трансаминаз в плазме крови у пациентов, применявших аторвастатин. Такие изменения чаще были легкими и временными; не было необходимости в прекращении применения препарата. Клинически значимое повышение уровней трансаминаз в плазме крови (уровни в 3 раза выше средних значений верхней границы нормы) отмечали в 0,8% пациентов, которые получали аторвастатин. Такие повышения были дозозависимыми и обратимыми у всех пациентов. В ходе клинических исследований наблюдалось повышение уровней креатинфосфокиназы в плазме крови (уровни в 3 раза выше средних значений верхней границы нормы) у 2,5% пациентов, которые применяли аторвастатин, что характерно и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Уровни, которые были в 10 раз выше средних значений верхней границы нормы, выявляли у 0,4% пациентов, которые применяли аторвастатин.

Влияние на печень. как и при применении других ингибиторов гмг коа-редуктазы, сообщалось о повышении уровней трансаминаз в плазме крови у пациентов, применявших аторвастатин. такие изменения чаще были легкими и временными, не было необходимости прекращать применение препарата. клинически значимое повышение уровней трансаминаз в плазме крови (в 3 раза выше, чем верхний уровень нормы) отмечали у 0,8% пациентов, которые получали аторвастатин. такое повышение было дозозависимым и обратимым у всех пациентов..

В ходе клинических исследований зафиксировано повышение уровня КФК в плазме крови (в 3 раза выше, чем верхняя граница нормы) у 2,5 % пациентов, применявших аторвастатин, что характерно и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Уровень, в 10 раз превышающий среднее значение верхней границы нормы, выявляли у 0,4% пациентов, которые принимали аторвастатин.

Перед началом лечения и периодически в ходе лечения следует определять показатели функции печени. Мониторинг функции печени следует проводить при появлении признаков или симптомов возможного ее поражения. Аторвастерол способен вызвать повышение активности трансаминаз. Состояние пациентов, у которых повысился уровень трансаминаз, следует контролировать до исчезновения патологических изменений. В случае, когда уровень трансаминаз повышается в 3 раза по сравнению со средним значением верхней границы нормы, рекомендуется снизить дозу Аторвастерола или отменить препарат. Повышение активности трансаминаз не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. Если дозу препарата снижали, делали перерыв или прекращали лечение, уровень трансаминаз нормализовался. Большинство пациентов продолжали лечение низшими дозами Аторвастерола без негативных последствий.

Аторвастерол следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют заболевание печени в анамнезе. Заболевания печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по непонятной причине являются противопоказанием для применения препарата.

Влияние на скелетные мышцы . Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин очень редко способен оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до возникновения рабдомиолиза — состояния, которое потенциально угрожает жизни пациента и характеризуется значительным повышением уровня КФК (в 10 раз и выше по сравнению с верхней границей нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые приводят к нарушению функции почек.

Вероятность возникновения этого состояния необходимо рассматривать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным повышением уровня КФК.

Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и слабости мышц, иногда с недомоганием или повышением температуры тела. В случаях повышения уровня КФК или уточненного или вероятного диагноза миопатии лечение Аторвастеролом следует прекратить. Риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этой группы повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или азоловых противогрибковых средств. Большинство этих средств подавляют метаболизм цитохрома Р450 ЗА4 и/или распределение препарата в организме. Аторвастерол биотрансформируется в первую очередь с помощью фермента печени СУР ЗА4. При назначении Аторвастерола в комбинации с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами или азоловыми противогрибковыми средствами, или гиполипопротеинемическими дозами ниацина следует взвешивать возможные положительные результаты и негативные последствия и наблюдать пациентов с целью определения таких проявлений, как боль в мышцах и слабость мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. Для этого рекомендуется периодическое определение КФК, но следует помнить, что этого теста недостаточно для своевременного диагностирования тяжелой миопатии. Аторвастерол может вызвать повышение уровня КФК.

При лечении Аторвастеролом, как и при применении подобных препаратов этой группы, иногда отмечали случаи рабдомиолиза в сочетании со вторичной почечной недостаточностью, которая проявляется миоглобинурией. Терапию препаратом следует прервать или прекратить в случае тяжелого состояния пациента при подозрении, что эти изменения вызваны миопатией, или при наличии факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезные хирургические вмешательства, травма, тяжелые эндокринные, метаболические или электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Перед началом лечения. Аторвастатин необходимо с осторожностью применять у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза. Определять уровень КФК перед началом лечения статинами необходимо в таких случаях:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• генетическая миопатия в анамнезе;
• миопатия (в анамнезе), связанная с предыдущим применением статинов или фибратов;
• нарушения функции печени и/или злоупотребление алкоголем;
• у пациентов пожилого возраста (70 лет и старше).

Необходимость определения показателей следует оценивать с учетом вышеупомянутого.

В таких случаях необходимо тщательно проанализировать риск, связанный с лечением, и возможные преимущества. Рекомендуется проводить полный клинический мониторинг. Если уровень КФК очень высокий (в 5 раз выше верхней границы нормы), начинать лечение не следует.

Определение уровня КФК. Не следует определять уровни КФК после физической нагрузки или при наличии любых очевидных причин для повышения КФК, поскольку это влияет на интерпретацию результатов анализов. Если уровень КФК значительно выше (в 5 раз выше верхней границы нормы), анализ следует повторить через 5–7 дней для подтверждения результата.

Во время лечения:

• необходимо объяснить пациентам важность немедленного сообщения врачу о возникновении миалгии, судорог или слабости, особенно после недомогания и лихорадки;
• если симптомы возникают в период лечения аторвастатином, следует определить уровень КФК, а в случае выраженного повышения уровня (в 5 раз выше верхней границы нормы) прекратить лечение;
• если симптомы со стороны мышечной системы тяжелые или являются причиной ежедневного дискомфорта, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата, даже если уровни КФК не превышают в 5 раз верхнюю границу нормы;
• если симптомы исчезают, а значение уровней КФК нормализуется, можно рассмотреть вопрос о лечении аторвастатином или другими статинами в минимальной дозе и под тщательным мониторингом;
• в случае выраженного повышения уровней КФК (в 10 раз выше верхней границы нормы) или при проявлениях рабдомиолиза, или при подозрении такого состояния лечение аторвастатином следует прекратить.

Применение в период беременности и кормления грудью. Аторвастерол противопоказан в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции на протяжении лечения. Безопасность применения аторвастатина в период беременности и кормления грудью не установлена.

В исследованиях на животных установлено, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут оказывать влияние на развитие эмбриона и плода. После введения аторвастатина самкам животных в дозах выше 20 мг/кг/сут развитие потомства было замедлено, а показатель постнатального выживания — снижен. У животных концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме и молоке подобна. Неизвестно, экскретируется ли аторвастатин в грудное молоко человека.

Дети. У детей препарат следует применять под наблюдением специалиста.

Контролируемые клинические исследования применения аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте младше 10 лет не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Нет данных о каком-либо влиянии аторвастатина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами гмг-коа-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, макролидных антибиотиков, в том числе эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов, или ниацина и очень редко приводит к развитию рабдомиолиза и нарушению функции почек вследствие миоглобинурии. следует тщательно рассмотреть соотношение возможных преимуществ и риска, который отмечают при сопутствующем лечении.

Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4. Взаимодействия могут выявлять при одновременном применении аторвастатина и ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4 (например циклоспорина, макролидных антибиотиков, в том числе эритромицина и кларитромицина, нефазодона, азольных противогрибковых средств, включая итраконазол, ингибиторов ВИЧ-протеазы). С особой осторожностью одновременно применяют аторвастатин и указанные препараты, поскольку это может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Эритромицин/кларитромицин. Одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг/сут и таких ингибиторов цитохрома Р450 3А4, как эритромицин (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Кларитромицин повышает C_max аторвастатина на 56%, а показатель AUC — на 80%.

Ингибиторы Р-гликопротеина. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами для Р-гликопротеина. Ингибиторы Р-гликопротеина (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина.

Итраконазол. При одновременном применении аторвастатина 40 мг и итраконазола 200 мг/сут показатель AUC аторвастатина повышался в 3 раза.

Ингибиторы протеаз. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, которые являются ингибиторами CYP 3А4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или больше ингибиторов CYP 3A4 и может вызывать повышение концентраций в плазме крови тех препаратов, которые метаболизируются CYP 3A4. Значение AUC аторвастатина увеличивается на 37%, a AUC активного ортогидроксиметаболита снижается на 20,4% после приема 240 мл грейпфрутового сока. Употребление грейпфрутового сока в больших объемах (больше 1,2 л/сут на протяжении 5 дней), приводит к увеличению AUC аторвастатина в 2,5 раза и увеличения в 1,3 раза показателя AUC активных ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы (аторвастатина и активных метаболитов). Поэтому не рекомендуется употребление большого количества грейпфрутового сока в период лечения аторвастатином.

Индукторы цитохрома P450 3A4. Влияние индукторов цитохрома Р450 ЗА4 (например рифампицина или фенитоина) на аторвастатин неизвестно. Возможные взаимодействия с другими субстратами этого изофермента неизвестны, но их следует рассматривать в случае применения препаратов с узким терапевтическим окном, например, антиаритмических средств ІІІ класса, в том числе амиодарона.

Антипирин. Поскольку Аторвастерол не изменяет фармакокинетики антипирина, взаимодействие между другими препаратами, метаболизирующимися с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.

Одновременное применение других препаратов

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг/сут) и азитромицина (500 мг/сут) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Гемфиброзил/фибраты. Риск возникновения миопатии, вызванной применением аторвастатина, может повышаться при одновременном применении фибратов. Согласно результатам исследований in vitro гемфиброзил подавляет глюкуронизацию аторвастатина. Это может вызывать повышение концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дигоксин. При длительном применении дигоксина и одновременном применении 10 мг аторвастатина уровень дигоксина в плазме крови не изменялся. Тем не менее концентрация дигоксина повышалась приблизительно на 20% при одновременном применении 80 мг аторвастатина в сутки. Такое взаимодействие возникает вследствие ингибирования мембранного белка, который транспортирует Р-гликопротеин. Состояние пациентов, которые применяют дигоксин, следует тщательно контролировать.

Пероральные контрацептивы. При одновременном применении аторвастатина с пероральными контрацептивами повышаются концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола. Этот эффект следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов.

Колестипол. Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови снижается (приблизительно на 25%) при одновременном применении аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффективность, отмечаемую при применении каждого из этих препаратов отдельно.

Антациды. При одновременном применении аторвастатина и антацидов в виде жидких форм для перорального применения, которые содержат гидроксид натрия и гидроксид алюминия, концентрации аторвастатина в плазме крови снижаются приблизительно на 35%, однако влияния на снижение уровня ХС ЛПНП нет.

Варфарин. Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни такого лечения, однако через 15 сут применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Тем не менее необходим постоянный контроль за состоянием пациентов, принимающих варфарин, если к схеме лечения добавляют аторвастатин.

Феназон. Одновременное применение аторвастатина и феназона на протяжении определенного времени приводит к незначительному влиянию на клиренс феназона или же такого влияния не выявляет.

Циметидин. В одном исследовании по изучению взаимодействия между циметидином и аторвастатином взаимодействия не выявлено.

Амлодипин. При одновременном применении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина фармакокинетические показатели аторвастатина в равновесном состоянии не изменялись.

Терфенадин. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина не вызывало существенных изменений фармакокинетики терфенадина.

Другие препараты. В клинических исследованиях не отмечено клинически значимых взаимодействий при одновременном назначении аторвастатина и антигипертензивных или эстрогензамещающих средств.

Специфического лечения при передозировке аторвастатина нет. в случаях передозировки лечение пациента должно быть симптоматическим и поддерживающим (при необходимости). следует контролировать показатели функции печени и уровень кфк. поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, не ожидается, что проведение гемодиализа значительно увеличит клиренс аторвастатина.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °с. хранить в недоступном для детей месте.

Действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10,36, 20,72 или 41,44 мг аторвастатина кальция, что соответствует 10, 20 или 40 мг аторвастатина соответственно;

Вспомогательные вещества: маннит (E 421), микрокристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, повидон, кроскармеллоза натрия, лаурилсульфат натрия, коллоидный безводный диоксид кремния, стеарат магния, гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол 6000, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белые, круглые, двояковыпуклые, размером 7 мм.

20 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белые, круглые, двояковыпуклые, размером 9 мм.

40 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белые, овальные, двояковыпуклые, размер 8,2×17 мм.

Фармакодинамика

Аторвастатин являет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Он является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение HMG-CoA в мевалонат - раннюю стадию биосинтеза холестерина, что ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, фермента, который определяет скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А в мевалонат, предшественник стеролов, включая холестерин. Холестерин и триглицериды которые циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяют ультрацентрифугированием на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛПВП (липопротеины средней плотности), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в ЛОНП и высвобождаются в плазму крови для транспорта в периферические ткани. ЛПНП образуется из ЛПНП и катаболизируется при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологические исследования показывают, что повышенные уровни общего холестерина (LC), холестерина ЛПНП (LDL-C) и аполипопротеина B (апо B) в плазме крови вызывают развитие атеросклероза у людей и являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. как повышенный уровень холестерина ЛПВП связан со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо B (мембранный комплекс холестерина ЛПНП) провоцирует развитие атеросклероза. Точно так же снижение уровня холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса - апо B) связано с развитием атеросклероза.

Эпидемиологические исследования показали, что заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвастатин снижает общий холестерин, холестерин ЛПНП и апо B у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПНП и ТГ и вызывает устойчивое повышение холестерина ЛПВП и аполипопротеина А-1. Аторвастатин снижает общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПНП, апо B, триглицериды и холестерин, не связанный с ЛПВП, и повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Как и ЛПНП, липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, включая ЛПНП, ЛПНП и их остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме часто обнаруживаются в триаде с низким уровнем ХС-ЛПВП и низким уровнем ЛПНП, а также в сочетании с факторами риска нелипидного метаболизма ишемической болезни сердца. Не было доказано, что общие триглицериды плазмы как таковые являются независимым фактором риска ишемической болезни сердца. Кроме того, не было обнаружено независимого влияния повышенных уровней ЛПВП или пониженных уровней триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, фармакологически активен для человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет важную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы должен основываться на терапевтическом ответе (см. Раздел «Способ и дозировка»).

Фармакокинетика

Всасывания. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата. Биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформации в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25% и 9% соответственно, учитывая показатели C_max и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП подобен при приеме аторвастатина как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% по показателям C_max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения препарата составляет около 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется в орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохрома P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого фермента (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период полууменьшение ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме выше (примерно 40% для C_max и 30% для AUC) у здоровых субъектов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о большей степенью снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети. Фармакокинетические данные у педиатрических пациентов отсутствуют.

Пол. Концентрация в плазме крови женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20% выше по показателю C_max и на 10% ниже по показателю AUC). Однако нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводили, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышенные у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C_max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд - Пью. У пациентов с заболеванием печени класса по шкале Чайлд - Пью значения показателей C_max и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. «Противопоказания»).

Предотвращения сердечно-сосудистым заболеваниям у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, препарат показан для:

• Уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшения риска возникновения инсульта;
• уменьшения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:

• Уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшения риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

• Уменьшения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• уменьшения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• уменьшения риска проведения процедур реваскуляризации;
• уменьшения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• уменьшения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

• Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
• Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.
• Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.
• Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:
  • a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или;
  • б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,41 ммоль/л) и:
    • В семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или;
    • два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов этого препарата.

Скелетные мышцы

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатии, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Сообщалось о редких случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующее миопатии без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать в любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатии.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии аторвастатином и производными фиброевой кислоты, эритромицин, кларитромицин, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азолов или липидомодифицирующими дозами ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по любым проявлениям боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию следует временно или полностью прекратить любому пациенту с острым серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени

Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин. Частота случаев эти отклонения от нормы составило 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Существуют данные, что при приеме препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) в других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в приеме препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или примерно до этих уровней без негативных последствий. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационных сообщения о случаях летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой при применении аторвастатина следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. Раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы крови и не затрагивает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалась в достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

В клиническом исследовании, в котором аторвастатин 80 мг вводили пациентам без ишемической болезни сердца, у которых в анамнезе был инсульт или транзиторная ишемическая атака в предыдущие 6 месяцев, более высокая частота геморрагического инсульта наблюдалась в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг. мг по сравнению с плацебо. Частота летального геморрагического инсульта была одинаковой во всех группах лечения. Частота нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо. Некоторые начальные характеристики, включая наличие геморрагического и лакунарного инсульта при входе в исследование, были связаны с более высокой частотой геморрагического инсульта в группе аторвастатина (см. Побочные реакции).

Не было различий в безопасности и эффективности препарата между пациентами в возрасте от 65 до 75 лет и пациентами в возрасте 75 лет, а также не было никаких различий в ответе на лечение между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большей чувствительности. некоторые пожилые пациенты. Поскольку пожилой возраст (65 лет) является предрасполагающим фактором к миопатии, аторвастатин следует применять с осторожностью у пожилых людей.

Печеночная недостаточность

Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

• Нарушении функции почек;
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК

Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативными статинами при условии применения минимальной возможной дозы и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревир, эритромицин, ниацина и эзетимиба, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина в минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Одновременное назначение аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется, поэтому следует рассмотреть возможность временного прекращения приема аторвастатина во время лечения фузидиевой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов на фоне гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда результаты диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также применения других немедикаментозных мер оказались недостаточными. У пациентов с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска ишемической болезни сердца аторвастатин можно назначать одновременно с диетой.

Ограничение применения

Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующей доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. Также клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции дозы.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения аторвастатина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг применять их следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. Раздел «Особенности применения»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих подведены в таблице 3 (см. Также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 1.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, препарат следует применять с осторожностью при одновременном назначении с другими фибратами (см. Раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. Раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.

Колестипол

Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб

Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидиевая кислота

Исследования взаимодействия с аторвастатином и фузидовой кислотой не проводились. Как и с другими статинами, опорно-двигательного аппарата события (включая рабдомиолиз) наблюдались в условиях пост-маркетинга с аторвастатином и фузидиевой кислоты. Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациентам требуется тщательное наблюдение и может потребоваться временная приостановка приема аторвастатина.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышение следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, проходящих длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применения в ходе эстрогензависимых терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Используйте во время беременности или кормления грудью.

Беременность.

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут нанести вред плоду при использовании беременными женщинами. Аторвастатин следует применять женщинам детородного возраста, только если вероятность беременности низкая и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела во время лечения аторвастатином, прием препарата следует немедленно прекратить, а пациентку повторно проинформировать о потенциальных факторах риска для плода и об отсутствии известной клинической пользы от продолжения приема препарата во время беременности.

Во время нормальной беременности уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке повышается. Прием гиполипидемических препаратов во время беременности не окажет положительного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - хронический процесс, поэтому перерыв в применении гиполипидемических средств во время беременности не должен существенно влиять на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и контролируемых исследований применения аторвастатина во время беременности нет. Были редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. При проспективном наблюдении около 100 беременностей у женщин, получавших другие статины, частота врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала ожидаемых для населения в целом. Однако это исследование могло исключить только 3-4-кратное увеличение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В большинстве этих случаев лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в течение первого триместра после беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, но известно, что небольшое количество другого препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины, нуждающиеся в лечении аторвастатином, не должны кормить грудью своих младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при вождении или работе с механизмами.

Влияние на скорость реакции при вождении или работе с другими механизмами незначительно.

Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)

Рекомендованная начальная доза препарата составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые требуют значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозирования диапазон аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема пищи. Начальное и поддерживающие дозы препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10 - 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут, обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в целях лечения. Корректировка дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Препарат следует использовать как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Препарат можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует вообще назначать с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата (см. Раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией изучались в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у мальчиков и девочек подросткового возраста после начала менструации. Пациенты, получавшие аторвастатин, в целом имели профиль побочных реакций, сходный с профилем плацебо. Инфекционные заболевания были наиболее частыми нежелательными явлениями в обеих группах, независимо от причинно-следственной связи. Дозы более 20 мг в этой группе пациентов не изучались. Это узкоконтролируемое исследование не показало значительного влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек (см. Разделы «Побочные реакции», «Методика и дозы»). Девочки-подростки должны быть проинформированы о приемлемых методах контрацепции во время лечения аторвастатином (см. Разделы «Применение во время беременности или кормления грудью» и «Использование в отдельных группах пациентов»).

Аторвастатин не изучался в контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года оценивалась в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. Выше раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).

Специфического лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к отмене препарата и случались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и печеночных ферментов.

У пациентов, получавших лечение аторвастатином, чаще всего наблюдались такие побочные реакции (независимо от причинной связи): назофарингит, артралгия, диарея, боль в конечностях и инфекция мочевыводящих путей.

К другим нежелательным реакциям, относятся:

Общие нарушения: недомогание, пирексия;

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз, диспепсия

Со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетные боли, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия), мышечные спазмы;

Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия;

Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения, бессонница

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

Со стороны кожи и ее придатков: крапивница

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, <1/10); редкие (> 1/1000, <1/100) редкие (> 1/10000, <1/1000); очень редкие (<1/10000).

Нарушение функции нервной системы: частые: головная боль редкие: головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия, редки: периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта: часто: запор нечасто панкреатит, рвота.

Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине редки: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость.

Нарушение метаболизма и питания: нечасто гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печени и желчного пузыря: чрезвычайно редки: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани: кожные высыпания, зуд, алопеция редкие ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы: редкие: тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы: частые аллергические реакции; чрезвычайно редки: анафилаксия.

Расстройства органов зрения: нечасто затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов: частые: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови нечасто положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали в 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У некоторых пациентов, принимающих аторвастатин, активность креатинкиназы в сыворотке крови превышала верхний предел нормы более чем в 3 раза. Это явление также наблюдалось с другими ингибиторами HMG-CoA редуктазы. У других пациентов, получавших аторвастатин, уровни превышали верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевых путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT пациенты получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно или плацебо, профиль безопасности и переносимости препарата группы пациентов, получавших аторвастатин, был сопоставим с таковым в группе плацебо.

В исследовании CARDS пациенты получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки или плацебо - не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами. О случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT у пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в сутки или аторвастатин в дозе 80 мг в сутки, наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи отмены препарата из-за побочных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата. Устойчивые повышение уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы диапазона, дважды в течение 4-10 дней) наблюдались у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг и 10 мг. Повышение КФК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина.

В исследовании IDEAL не наблюдалось никакого отличия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами.

В исследовании SPARCL с участием пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (TIA) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг или плацебо, наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы диапазона дважды за 4-10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин, по сравнению с группой плацебо. Случаи повышения уровня КФК (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин, чем в группе плацебо. Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у пациентов в группе, получавшей аторвастатин, и у пациентов в группе плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

Ретроспективный анализ показал, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта и повышал частоту случаев геморрагического инсульта по сравнению с плацебо.

Значимых различий между группами лечения по показателям летальности по всем причинам не наблюдалось. Часть пациентов, которые умерли не из-за сердечно-сосудистой патологии, была численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, чем в группе плацебо.

Опыт пострегистрационных применения препарата.

В течение пострегистрационных применений аторвастатина были обнаружены нижеприведенные побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе, а размер популяции пациентов неизвестный, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанных с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз ), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. Раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщение о когнитивных расстройствах (например потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Нежелательные реакции целом не были серьезными и были обратимыми после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о таких побочныхреакциях:

Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилактический шок (в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Желудочно-кишечного тракта: боли в животе.

Нарушение функции органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань: крапивница.

Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности печеночных, повышение активности КФК крови.

Дети (в возрасте 10-17 лет)

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят и у девушек после начала менструаций профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе 10 мг до 20 мг в сутки был в целом подобным профиля плацебо (см. Разделы «Способ применение »,« Дети »).

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Ответственный за выпуск серии:

Фармацевтический завод "Польфарма" С. А., Польша

Pharmaceutical Works "Polpharma" SA, Poland

БАЛКАНФАРМА-Дупница АО, Болгария

Balkanpharma-Dupnitsa AD, Bulgaria

Адрес

Ответственный за выпуск серии:

Ул. Пельплиньска 19 83-200, Старогард Гданьски, Польша /

19 Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland

Ул. Самоковське шоссе 3, Дупница, 2600, Болгария

3 Samokovsko Shosse Street, Dupnitsa, 2600, Bulgaria